HIV/AIDS ve Tüberküloz Olgusuna Yaklaşım

Uz. Dr. Esra Zerdali

Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi

• 39 yaşında kadın hasta

• 4 aydır terleme, halsizlik, kilo kaybı şikayetleri

• Dış merkezde çekilen toraks BT tbc ile uyumlu

• Yedikule EAH’nde yapılan balgamda ARB (+++)

• 14.08.2014’te INH+RIF+EMB+PZA

• Yedikule EAH’nde yapılan tetkikte anti-hıv (+)

• 10.09.2014’te hastanemize müracat etti

• FM’de patolojik bulgu yok

• WBC: 3790 Lenfosit:370 Hgb: 9,4 g/dl PLT:288000

• Üre: 26 mg/dl kreatinin:0,46 mg/dl

• ALT:26 U/L AST:66 U/L (↑)

• GGT:88 U/L(↑) amilaz:198 U/L (↑)

• T. Kol:174 mg/dl LDL:88 mg/dl TG:191 mg/dl (↑)

• T. Pr: 8,1 g/dl (↑) Alb:3,4 g/dl (↓)

• ESR:60 mm/s (↑) CRP:8 mg/dl

• HBsAg (-) antiHBcAg (-) antiHCV (-)

• antiHAV IgG (+)

• VDRL-RPR (-)

• Toxoplasma IgG (-) CMV IgG (+)

• HIV-RNA: 101403 kopya/ml

• CD4 sayısı: 6,4 (%1,6)

• Hastaya 20.09.2014’te tenofovir/emtrisitabin 1*1 tb, lopinavir/ritonavir 2*2 tb, TMP-SXT 1*1 tb, azitromisin 1*1250 mg haftada bir olmak üzere başlandı.

• Rifampisin tedavisi rifabutinle değiştirildi.

• 02.10.2014’te HIV-RNA: 1168 kopya/ml CD4 sayısı:8,4 (%2,8)

• Takipli olduğu VSD tarafından hastanın 13.10.2014’te EMB ve PZA tedavisi kesildi.

• Yedikule EAH’nde yapılan mikobakteri kültür antibiyogram sonucu RİF duyarlı, INH-SM-ETB dirençli olarak geldi.

• Yedikule EAH’nde MDR konseyinde tedavisi Rifabutin+ ETB+ PZA+ amikasin+ moksifloksasin olarak düzenlenmiş.

• 28.11.2014’te HIV-RNA: 107 kopya/ml

CD4:95 (%4,1)

• Hasta rutin kontrollerine geliyor, herhangi bir şikayeti yok

• 13.01.2015’te kreatinin:1 (↑)

• 16.02.2015’te HIV-RNA (-) CD4: 23 (%4,6)

T. kol:246 mg/dl (↑) LDL:155 mg/dl (↑)

TG:158 mg/dl (↑)

T. Pr:9,1 g/dl (↑) albümin:4 g/dl

amilaz:213 U/L (↑)

CRP:9 mg/dl ESR:120 mm/s (↑)

üre:51 mg/dl (↑) Kreatinin:2,5 mg/dl (↑)

• Hasta nefroloji ile konsülte edildi.

• GFR:23 ml/dk kabul edildi.

• Tenofovir-emtrisitabin kesildi, lamivudin ve zidovudin başlandı.

• Lopinavir/ritonavir tedavisine devam edildi.

• Anti-tbc tedavinin düzenlenmesi için Yedikule EAH’ne

yönlendirildi.

• 26.02.2015’te üre:87 mg/dl (↑) kreatinin:5,09 mg/dl (↑)

• Hasta ABY kabul edildi, tüm tedavileri kesildi ve servise yatış için yönlendirildi ama hasta kaçtı.

• 06.03.2015’te üre:98 mg/dl (↑)

kreatinin:8,79 mg/dl (↑)

• 06.03.2015’te hasta ABY tanısıyla servisimize yatırıldı ve aldığı tüm tedaviler kesildi.

• Nefroloji ve üroloji konsültasyonu sonucu çekilen batın usg’de sağ böbrekte grade 3 hidronefroz saptandı.

• Batın BT: Distal üreter komşuluğunda 26x21 mm boyutlarında distal üreteri infiltre edip daraltan, serviks uteri ve sağ overle yakın komşuluk gösteren kitle lezyonu izlendi. Kitle orijini net olarak ayrılamadı.

• Üroloji konsültasyonu sonucu istenen batın mr+ ürografide özellik saptanmadı.

• Nefrolojinin önerileri doğrultusunda yapılan takiplerinde kreatininde gerileme olmadı, ART ve anti-tbc tedavinin yeniden başlanabilmesi için hastanın hemodialize alınmasına karar verildi.

• Hastaya anti-tbc tedavi moksifloksasin+ Rifabutin+ PZA olarak başlandı.

• ART lamivudin ilk doz 150 mg sonra 25 mg/gün, zidovudin 3*100mg ve lopinavir/ritonavir 2*2 tb olarak başlandı.

• Hasta haftada 2 gün hemodialize girmek üzere taburcu edildi.

• 18.05.2015’te HIV-RNA: 434179 kopya/ml CD4:11(%2,1)

ESR:115 mm/s CRP:8 mg/dl

üre:53 mg/dl kreatinin:2,28 mg/dl

T. kol: 133 mg/dl LDL:60 mg/dl TG:137mg/dl

T. Pr: 8,4 g/dl Albümin:3,4 g/dl

Amilaz:339 U/L (↑)

• Hastanın ART’yi düzenli kullanmadığı öğrenildi.

• 17.08.2015’te HIV-RNA: 371 kopya/ml CD4:10 (%3,2)

• Kreatinin: 2,56 mg/dl

• Hasta bu tarihten sonra kontrole gelmedi.

Two Diseases

One Patient

TB: HIV/AIDS ile yaşayan insanlar

için önemli bir ölüm nedenidir.

Dünyada 2 milyar kişi TB bakterisini taşımakta ancak bunların çoğunda hastalık gelişmemektedir

HIV (+) populasyonda HIV(-) lere göre bir yılda 50 kat daha fazla TB gelişmektedir

HIV

TB

HIV ve TB

2014 yılında 10 milyon kişi TB

1.5 milyonu ölmüş

ölenlerin 1/3’ü HIV(+)

Batı Avrupa’da HAART sonrası HIV(+) hastalarda TB insidansı

2

TB in

cid

ence

per

10

0 P

YFU

1,5

1

0,5

0

Kruk et al – EuroSIDA _ AIDS 2011

• HIV ile TB arasındaki en anlamlı ilişki immünitedeki ilerleyici bozulmanın sonucunda latent TB reaktivasyonudur.

• Tek başına ART latent TB’nin aktif TB’ye ilerlemesini %80-92 azaltmaktadır

HIV/TB neden önemli ? bağışıklığın baskılanması MTB direnç sorunu

ART-TB ilaç etkileşimi ilaç toksisitesi

artan ilaç sayısı tedaviye uyumda azalma

Mortalite HIV+TB %11

TB %3.4

HIV&TB – Bulaş ve patogenez

Post-primary TB

Primary

TB

M. tuberculosis

First

Infection

Latent

TB

Re-infection

(exogenous)

Reactivation

(endogenous)

Progressive

Primary TB

Relative risk for TB:

HIV neg. = < 10% per lifetime

HIV pos. ~ 9 % per year

HIV positive

Alberto Matteelli, ERS Course, martie 2011

HIV is the strongest known risk factor for development of TB

• TB enfeksiyonu genelde duyarlı bir bireyin M. tuberculosis içeren damlacığı inhale etmesiyle gelişen bir durumdur. İmmün cevap ile TB basilinin çoğalması 2-12 hafta içinde sınırlandırılabilir. kontrol altına alınan basillerin yıllarca canlı olarak kalabildiği durum latent TB enfeksiyonu olarak tanımlanır.

• Latent TB olan bireyler asemptomatiktir ve bulaştırıcı değildir.

• Klinik olarak aktif TB hastalığı primer hastalık olarak veya LTBI nın reaktivasyonu ile ortaya çıkar.

• HIV-enfekte olgularda tüberküloz reaktivasyonu riski 50 kat artmış olmakla beraber çoğu hastada meydana gelen tüberküloz kısa zaman önce olan temasla ilişkili bulunmuştur.

• Latent tüberküloz enfeksiyonu olan HIV negatif olgularda tüm yaşam boyunca tüberküloz gelişme riski %5-10 iken, HIV-enfekte latent tüberkülozlu olgularda yıllık tüberküloz gelişme riski %9’dur.

M. tuberculosis

TNF yapımını arttırır

HIV replikasyonu 100 kat HIV’e hedef olan CD4 artırır hücre sayısı artmakta

HIV infeksiyonunun seyrini hızlandırır

HIV (+)liğinin Tbc Seyrine Etkisi

• Latent tbc reaktivasyonu riski artmaktadır.

• Tbc hastalığının olumsuz olarak seyretmesi daha olasıdır.

• Tedaviden (anti-tbc) sonra tbc’nin yeniden alevlenmesi yüksek olasılıklıdır.

TB herhangi bir CD4 sayısında ortaya çıkabilir

CD4 sayısına göre

Risk faktörleri

• Düşük CD4 hücre sayısı

• Geç tanı

• Düşük vücut kitle indeksi

• Anemi HIV RNA düzeyine göre

• Yüksek viral yük

Pulmoner TB yarısından fazlasında CD4 > 200/mm3 İmmünyetmezliğin ilerlemesi ile mikobakterilerin

hematojen ve lenfatik yayılımları ile • Miliyer TB • Lokalize ektrapulmoner TB daha sık

Ekstrapulmoner TB çoğunlukla CD4<200/mm3

En sık servikal lenf nodları (sert, ağrısız)

Menenjit

Perikardit

Osteoartrit

Ürogenital

Cilt

Adrenal gland-Addison’s

Pratikte her organ………

Latent Tbc’nin Tanı ve Tedavisi

• Yeni tanı almış hastalar için önerilir.

• Testin tekrarlaması ise düşük seviyelerden daha yüksek değerlere (>200) çıkan hastalara önerilir.

• Yıllık test ise başlangıç testi negatif olan, yüksek risk altındaki hastalara ve riske maruz kalanlara yapılmalıdır.

• Tüberkulin deri testi (PPD veya Mantoux yöntemi) ve interferon gama sayımı (IGRA); latent tbc için kullanılan testlerdir.

LTBI Klinik ve radyolojik olarak TB bulgusu olamayan bireylerde TST≥5 mm olması Tüberkülin Deri Testi (TDT) •Antijen: PPD –MTBC’e ait çok sayıda antijenin karışımı –M. bovis BCG ve pek çok TDM için de ortaktır

Dezavantajlar

ppd

Yanlış pozitiflik (BCG, TDM) Yanlış negatiflik (anerji, düşük CD4)

Uygulamada, değerlendirmede hatalar Hastaneye iki kez gelmek zorunda

TDT’ne alternatif olarak geliştirilmiş T-hücre temelli yöntemler

M. tuberculosis antijenlerine karşı in vitro IFN-γ salınımının saptanmasına (IGRA) dayalıdır

CD4<200/mm3 de IGRA’larda da yalancı negatif ve

belirsiz sonuçlarda artış olabilmektedir Pahalı

HIV-enfekte hastalarda MTB tanısında spesifikliği

ppd %56-95

IGRAs %92-97

testler arası fark az

T-SPOT-TB ~ % 70 > QFT-GIT ~ % 60

J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 56:230

• TST ve IGRAs (+) » TB riski artmıştır

• Hem TST hem de FDA onaylı IGRAs HIV-enfekte olgularda TB taraması için uygun testlerdir

• İki testin birlikte kullanılması önerilmez

MMWR Recomm Rep 25 June 2010

LTBI tedavisi ve proflaksi

• LTBI olan ve aktif TB olmayan kişiler LTBI tedavisi almalıdır (AI)

• LTBI için tarama testlerinin sonuçlarından bağımsız olarak HIV-enfekte bireyler infeksiyöz TB olan kişilerle yakın temasta bulunursa proflaksi almalıdır (AII)

• TST anerjik olan HIV-enfekte bireylerin infeksiyoz TB olan kişilerle yakın teması yoksa LTBI için tedavi alması önerilmemektedir (AI)

• INH 9 ay önerilmektedir (AI)

• EFV ile birlikte kullanımında hepatit riskinde belirgin artış yoktur

• 25 mg/gün pridoksin eklenmelidir

• INH kullanırken AST/ALT kontrol edilmeli. Genellikle (hepatik adaptasyon boyunca) ilk 3 ayda enzimler yükselir, tedaviye devam edilmesine rağmen normale döner

• Asemptomatik X5 AST

• Semptomatik X3 AST

• Başlangıçta anormal AST olanlarda X2 AST

tedavi durdurulmalıdır!

Pulmoner Tbc-Klinik bulgular

TB bulguları immün yetmezliğin derecesine göre değişir

CD4>350/mm3 ise HIV enfekte olmayanlarla benzerdir

(Produktif öksürük, ateş, terleme, kilo kaybı, iştahsızlık)

HIV-ilişkili immün supresyon

• Granulom oluşumunda hasar

• MTB-sınırlanmasında yetersizlik

• Kavite oluşumunda yetersizlik

Radyoloji

HIV infekte hastalarda (CD4≥200) reaktivasyon tbc (üst lob infiltrasyon ±kavite) daha sık görülmektedir.

Radyoloji

İmmünosüpresyonu fazla olan hastalarda (CD4‹200) primer tbc (intratorasik lap ve alt lob infiltrasyonu) görülmektedir.

Radyoloji

• AC grafisi, CD4‹50 ise kültür pozitif hastalarda dahi normal olabilir.

• Şüphede kalınan durumlarda akciğer BT önerilmektedir.

Tanı

• ARB negatifliği yüksektir (%60).

• Yayma negatif, kültür pozitiflik daha sıktır ve immünosüpresyon arttıkça daha da sıklaşır.

• Genel olarak yayma pozitifliği radyolojik yaygınlıkla koreledir.

• Aktif tbc nedeniyle kaviter lezyonu olan hastalarda, yayma pozitifliği daha yaygındır. Negatiflik hastalığı reddettirmez.

Balgam Yayması ve Kültür

• Tanı için kültür altın standart (kültür immunyetmezlikten etkilenmez)

• ARB arama ve kültür için en az 2 balgam örneği incelenmesi önerilir. 3. örneğin katkısı %2 olarak bildirilmiştir.

• 1 MGIT; %71, 3 MGIT %98

PCR kültürden daha kısa sürede sonuçlanır

ARB incelemesinden daha sensitif ve spesifik

Ancak yanlış negatif olarak sonuçlanabilir

Genotipik testler ilaç direnç mutasyonlarını göstererek direncin erken saptanmasını sağlar

Rifampisin ve izoniazid için genotipik direnci saptayan ticari testler

AC Dışı Tbc Tanısı

• AC dışı örneklerinin değerlendirilmesi ile dissemine veya AC dışı tbc tanısının bakteriyolojik tanısını doğrulamak gereklidir.

• AC dışı semptom ve tbc belirtileri olan hastalarda tbc tanısı olasılığını artırmak için uygun anatomik alanlardan örnekler alınmalıdır.

• Lenf nodunun biyopsisinde kültür pozitiflik oranı %42’dir.

Tedavi

TB tedavisi ve tedavinin etkinliği HIV negatif olgulardaki ile

benzerdir

TB tedavisinin başlangıç döneminde intermitan tedavi önerilmemektedir, devam fazında 3-5gün/hf olabilir (AII)

Anti TB tedavi süresi

• TB, duyarlı TB: 6 ay

• Akciğer TB, tedavinin 2.ayında kültür (+): 9 ay

• Akciğer TB, kavitasyonlu: 9 ay

• İlk 2 ay PZA almayanlarda: 9 ay

• Ekstrapulmoner TB (SSS tutulumu +): 9 - 12 ay

• Ekstrapulmoner TB (kemik eklem tutulumu): 6 - 9 ay

• Ekstrapulmoner TB (diğer bölgeler): 6 ay

• MDR TB olgularında tedavi süresi daha uzun

• SSS ve perikard tutulumunda kortikosteroid kullanımı hayatta kalma şansını arttırır (AI)

• SSS tutulumunda deksametazon (12hf)

• Perikard TB prednizon/prednizolon (6hf)

• Tüm HIV-pozitif aktif tbc olan hastalar CD4+ sayısından bağımsız olarak kotrimoksazol profilaktik tedavisini almalıdır (En azından anti-tbc tedavisi süresince)

• Normalde CD4 sayısı ≤200/mm3 olan hastalarda önerilir.

Kotrimoksazol Profilaktik Tedavisi

Kotrimoksazol Profilaktik Tedavisi

• Riski azaltmaktadır;

– Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP)

– Toksoplasma gondii

– Bakteriyel infeksiyonları

• Hastaların ölüm hızlarını ve hastaneye yatış riskini azaltmaktadır.

• Aynı zamanda; pnömokok, salmonella, nokardiya ve malarya’ya da etkilidir.

CD4 ART Başlamayı Düşün

<50 Anti-tbc başladıktan sonraki 2 hafta sonra düşün

>50 Anti-tbc başladıktan sonraki 8-12 hafta içinde düşün

50-200 Eğer ağır hastalığı varsa 2-4 hafta içinde başla

<200 Anti-tbc başladıktan 2-8 hafta sonra

>200 ve <350 Anti-tbc başladıktan 8 hafta sonra

>350 ART’yi ertele (8. haftada ve anti-tbc tedavinin sonunda yeniden değerlendir)

Ne Zaman ART Başlanmalı?

Eğer CD4 sayısı bakılması mümkün değilse

Klinik Prezentasyon ART

İlerlemiş HIV infeksiyonu olan hastada akciğer tbc’si veya klinik düzelme olmaması, akciğer-dışı tbc olması

Tbc tedavisi tolere eder etmez ART başlanabilir.

Yayma-negatif AC tüberkülozu, tedavi altında kilo alıyorsa, ilerlemiş HIV infeksiyonuna ait belirti/bulgusu yoksa

Anti-tbc yoğun olarak verildikten sonra ART başlanmalıdır.

Yayma-pozitif AC tüberkülozu, tedavi altında kilo alıyorsa, ilerlemiş HIV infeksiyonuna ait belirti/bulgusu yoksa

Anti-tbc tedavisi bitene kadar ertele

Eğer Tbc gelişirse O zaman

ART başladıktan sonraki ilk 6 ay içinde Tbc gelişirse

İlk basamak anti-tbc başla ve gerekirse ART’ yi değiştir.

ART başladıktan 6 ay sonra Tbc gelişmiş ise immünolojik başarısızlık varsa

ART başarısızlığı düşünülmeli ve alternatif ART seçenekleri başlanmalı

Antitüberküloz tedavi hemen başlanmalıdır!!!

Hasta ART alırken TB gelişirse;

NNRTIs

PI’s

INSTI

MVC

inducer CYP450

UGT

Suboptimal ART düzeyleri

ARV direnç

İlaç etkileşimleri

Rifamisin

substrat

• RIF bazlı TB tedavisinde 2NRTI+EFV (AII)

• EFV direnci/tolere edilemiyorsa PI+rifabutin (BIII)

• PI’leri rifabutin serum konsantrasyonunu arttırır (gün aşırı 150 mg)

• Üveit gibi dozla ilişkili toksisitesi nedeniyle rifabutin dozu azaltılmalı

• Raltegravir konsantrasyonu RIF ile azalır, RAL dozunu arttırmak (2X800mg) önerilmekte ancak klinik çalışmalar henüz yeterli değil

• Rifampisinler, KC sitokrom P450 (CYP3A4) enzimlerini indükleyerek PI, bazı NNRTI’lerin metabolizmasını artırmaktadır. NRTI’ler etkilenmez.

• Rifampisin, rifabutine ARV ile etkileşimden kaçınmak için geçilse bile CYP3A4 enzim indüksiyonu, rifampisin kesildikten sonra yaklaşık 2 hafta kadar ilacı gidermek için geçmesi gerekir. Bu yüzden ART’ye geçmeden önce böyle bir planı organize etmek gerekir; en az 2 hafta önceden bu değişikliği yapmak lazım.

• Rifampisin=Rifabutin

TB/HIV Tedavisi Altında İlerleme (Kötüleşme)

HIV-pozitif olgu ve tbc tanısı var; Anti-tbc tedavisi başlandı

Anti-tbc tedavisi başlandıktan iki ay sonra ART başlanmış

6 hafta sonra semptomlar ve Akciğer grafisi kötüleşmiş

?

HIV-(TB) IRIS

İmmün sistemin restore olmasıyla M. tuberculosis antijenlerinin olduğu yerlerde görülen inflamatuar reaksiyonlardır

Ölü TB ajanı ART öncesi tanı almış, TB tedavi

başlanmış

Paradoxical IRIS

Canlı TB ajanı sessiz, TB tedavisi yok

Unmasked IRIS

TB-IRIS risk faktörleri

• CD4<100/mm3 ART başlamak

• Yüksek VL >10^5 kopya/ml

• Dissemine veya ekstrapulmoner TB

• TB tedavisi ile ART arasındaki sürenin az olması (TB tedavisinin ilk 2 ayında)

• CD4 ün hızlı yükselip, VL hızlı düşmesi

• Genellikle ART’nin başlanmasını takiben ilk 6 hafta içinde gelişme olasılığı yüksektir (Sıklıkla 2-3 hafta, fakat ART başlandıktan aylar sonra da görülebilir)

TB-IRIS klinik bulguları

Ateş

Lenf bezlerinde büyüme

Pulmoner infiltrasyonlarda kötüleşme± tekrarlayan solunum sistemi bulguları

SSS (menenjit, abse)

Serozit: plevral efüzyon, ascites, perikardial efüzyon

Cilt ve ciltaltı tutulumu

Gastrointestinal ve intra-abdominal abseler

Nadiren: akut renal yetmezlik, epididimo-orşit, hiperkalsemi, göz tutulumu

IRIS Ayırıcı Tanısı

• Tbc tedavisi başarısızlığı

• Dirençli tbc

• Diğer fırsatçı/fırsatçı olmayan infeksiyonlar

• Lenfoma, Kaposi sarkomu

• Hipersensitivite ilaç reaksiyonu

• ART başarısızlığı (Eğer ART başlandıktan sonra semptomlar geç belirginleşmiş ise)

IRIS Tedavi

• Tbc tedavisi devam edilmelidir.

• Tbc tedavi başarısızlığı dışlanmalıdır;

– Uygun/Yeterli tedavi ve Uyum?

– İlaç Direnci?

• Ek ya da yeni tanıyı dışla

• ART’ye devam (Hayatı tehlike yoksa)

• NSAID ya da steroid

• Lezyonları drene et

MDR TB riski

• Bilinen dirençli TB olan kişi ile temas

• Primer TB direnci fazla olan bir bölgede yaşıyor olmak

• Tedavinin 4. ayında halen ARB veya kültür pozitifliği

• Daha önce TB tedavisi almış olmak, özellikle düzensiz kullanmış olmak

Dirençli olguların tedavisi

INH direçli

İlk 2 ay INH yerine levofloksasin/moksifloksasin (BII)

İdame fazında RIF+EMB (CIII)

Tedavi süresi 9 ay (BII)

RIF ± diğer anti TB

2., 3. basamak ilaçlar (direnç testine göre)

Tedavi süresi 12-24 ay

Özetlersek…

• HIV-pozitif hastalarda latent tbc reaktivasyonu riski artmaktadır.

• CD4 sayısının düşük olması AC dışı tbc, mikobakterilerin KK pozitifliğinin oranı, atipik AC radyolojisi bulgularının artışı ile birliktedir.

• Tüm HIV infekte olan aktif tbc’si olan hastalara kotrimoksazol profilaksisi önerilmektedir.

• Rifampisin, rifabutine ARV ile etkileşimden kaçınmak için geçilse bile CYP3A4 enzim indüksiyonu, rifampisin kesildikten sonra yaklaşık 2 hafta kadar ilacı gidermek için geçmesi gerekir.

• Antitüberküloz tedavi hemen başlanmalıdır. • Düşük CD+4 sayısı olan hastalarda 2-4 hafta içinde, daha yüksek olanlarda

ise 8 hafta sonra başlanabilir. • PI kullanımında rifabutin kullanılmalı. • Rifampisin ile verilirse EFV dozu 800 mg’a yükseltilmeli. • EFV ile rifabutin kullanılırsa rifabutin dozu iki katına çıkarılır.