ÖZEL DURUMLARDA TÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ

Dr. Onur Fevzi ERERİzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi

Eğitim ve Araştırma Hastanesi

İçerik

1. Gebelik ve emzirmede tüberküloz tedavisi

2. Böbrek yetmezliği ve tüberküloz tedavisi

3. Karaciğer hastalığı varlığında tüberküloz tedavisi

4. Diabetes mellitus ve tüberküloz tedavisi

5. Silikoziste tüberküloz tedavisi

NE YAPARSINIZ ?Gebelik ve tüberküloz

35 yaşında bayan hasta. Daha önce hiç TB tedavisi kullanmamış. 1 aydır öksürük yakınması var. Genel durumu iyi. 4 aylık hamilelik mevcut. (Tüp bebek yöntemi ile hamile kalmış)

Yakınmaları nedeniyle bakılan 2 ARB bakısı (+) bulunmuş. Gebeliğini takip eden doktoru gebelik nedeniyle hiçbir ilaç

kullanmaması gerektiğini söylemiş Ne yaparsınız ?

A. Tedaviyi son 3 aya ertelerim

B. Tedaviyi gebelik sonrasına ertelerim

C. Gebeliğin sonlandırılmasını öneririm.

D. Standart tedavi rejimi 2 HRZE + 4 HR başlarım

E. 2 HRE + 7 HR başlarım.

Günümüzde gebeliğin tüberküloza etkileri açısından olaya bakıldığı zaman gebe ve gebe olmayan tüberkülozlu olgular karşılaştırıldığında balgam negatifleşmesi ve nüks açısından her iki grup arasında fark olmadığı kabul edilmektedir

111 gebe ve tüberkülozlu , 51 gebe 51 tüberkülozlu grupların karşılaştırdığı ve hastaların 2-5 yıl izlendiği

çalışmada gebeliğin tüberküloz üzerine negatif veya pozitif bir etki göstermediği saptanmıştır.

gebelik süresi, erken doğum ve diğer obstetrik komplikasyonlarla, konjenital anomali sıklığının gruplar arasında farklılık göstermediği bulunmuştur

Tripathy S.N., Tripathy S.N. Int J Gynaecol Obstet. 2003 Mar;80(3):247-53.

Kadınlarda akciğer dışı tüberkülozun biraz daha fazla olması,

Halsizlik , iştahsızlık gibi spesifik olmayan yakınmaların gebeliğin seyri ile ilişkilendirilmesi,

Radyolojik yöntemlerin gebelik nedeniyle fazla kullanılmak istenmemesi

Gebe kadınlarda tüberküloz tanısının konmasını geciktirmektedir

Tüberkülozun gebe kadınlarda tanısının geç konması, perinatal dönem karşımıza çıkabilecek olumsuz sonuçların en önemli nedenidir.

düşük riskinin, gebelik toksemisinin zor doğum olasılığının, yenidoğanda düşük doğum ağırlığı riskinin düşük Apgar skoru ile doğma riskininyükseldiği gösterilmiştir

•Llewelyn M, Sriskandan S, Terrazzini N, et al. Tuberculosis diagnosed during pregnancy: a prospective study from London. Thorax. 2000;55(2):129-32.•Ormerod P. Tuberculosis in pregnancy and the puerperium. Thorax 2001;56:494–499•Bjerkedal T, Bahna SL, Lehmann EH. Course and outcome of pregnancy in women with pulmonary tuberculosis. Scand J Respir Dis 1975;56:245–50.•Jana N, Vasishta K, Jindal SK, et al. Perinatal outcome in pregnancies complicated by pulmonary tuberculosis. Int J Gynecol Obstet 1994;44:119–24.•Jana N, Vasishta K, Saha SC, Ghosh K. Obstetrical outcomes among women with extrapulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 1999;341(9):645-9.

Erken tanı konarak uygun tedavi edilen tüberkülozlu gebelerde perinatal sonuçların tüberkülozu olmayan gebelerle aynı olduğunu bildirilmiştir.

Figueroa-Damien R, Pregnancy and tuberculosis: influence of treatment on perinatal outcome.Am J Perinatol 1998;15:303–6.

Gebelikte tüberküloz tedavisine uyum sorunları

Gebeler ilaçları içmek istemeyebilirler. Ayrıca gebelik nedeniyle hastada bulunan bulantı kusma gibi

şikayetler hastanın ilaç kullanmasında önemli sorunlar yaratabilir. Tedaviyi erken kesme eğiliminde olabilirler. Gebe hastalarda mutlaka hasta merkezli bir yaklaşım gösterilmeli,

sağlık görevlileri ile gebe hasta arasında güven kurulmalı tüberküloz tedavisinin anne ve doğacak çocuk için ne kadar önemli olduğu vurgulanarak, tüberküloz tedavisi tam uygulanmalıdır.

Tedaviye hasta uyumunu sağlayabilecek en önemli metod gözetim altında tedavi uygulanmasıdır.

Bu uygulamanın da aile bireyleri yerine eğitilmiş sağlık çalışanları tarafından yapılması tercih edilmelidir.

İlaçGebelikte

risk kategorizasyonu

İzoniyazid C

Rifampisin C

Etambutol B

Pirazinamid C

Streptomisin D

FDA gebelik risk kategorizasyonu; A: İlk trimestr ve ardışık dönemlerde fötal risk taşımayan ilaçlarB: Hayvan deneyleri ve gebelerde yapılan kontrollü risk olasılığı doğrulanmamış ilaçlarC: Yarar / risk oranına göre tercih edilecek, risk potansiyeli taşıyan ilaçlarD: Fötal risk kanıtları olan ancak yaşamsal tehlike koşullarında kullanılabilecek ilaçlarX: İnsan ve hayvanda kesin risk taşıyan , kullanılmaması gereken ilaçlar

Önerilen rejim

Amerikan Toraks Derneği 2 HRE / 7 HR

Dünya Sağlık Örgütü 2 HRZE / 4 HR

T.C. Sağlık Bakanlığı 2 HRZE / 4 HR

Yeni olgu tüberküloz tanısı olan gebelerde önerilen tedavi rejimleri

•Gebelik ve tüberküloz birlikteliği varsa tüberküloz tedavisine gecikilmeden başlanması maternal ve fetal sonuçların iyi olması için oldukça önemlidir. •Streptomisin dışındaki birinci sıra tüberküloz ilaçlarının gebelikte güvenle kullanılabileceği konusu genel kabul görmektedir.• Tüberküloz tedavisi alan gebe hastaların tedavisinde piridoksin eklenmesi de önerilmektedir. (10-25 mg/gün)• İlk 8 hafta 2 haftada bir daha sonra ayda bir KCFT bakılması önerilir.•Rifampisin nedeniyle yenidoğan hemorajik hastalığından korumak için çocuğa profilaktik K vit. verilmesi önerilir.

İlaç Emzirmedeki güvenliğiSütteki

konsantrasyon %

İzoniyazidYenidoğanda glikoz-6 fosfataz eksikliği varsa

hemoliz gelişebilir. Nöropatiden koruma amacıyla yenidoğana B6 verilmesi önerilir.

6.4-25

Rifampisin Güvenilir 0.57-7.3

Etambutol Güvenilir 2.8-6.9

Pirazinamid Bilinmiyor 0.75-1.5

Streptomisin Güvenilir, GİS’ten zayıf emilim 0.95-22.5

Yeni olgu tüberküloz tanısı olan emziren annelerde önerilen tedavi rejimleri

•Birinci basamak tüberküloz ilaçları süte az miktarda geçmektedir. •Ancak bu düzey yeni doğanı hastalıktan korumayacağı gibi yan etki oluşması açısından da önemsizdir. •Aktif hastalığı olan ve yayma pozitifliği devam eden doğum yapmış annelerin en azından bulaşıcılık süresi geçene kadar yeni doğandan ayrılması ancak sütün sağılarak bebeğe verilmesine devam edilmesi önerilebilir.

TB’ LU ANNEDEN DOĞAN BEBEK

Akc grafi ve Tüberkülin test (plasenta ve BOS incelemesi)

Çocuk hasta ise tedavi edilir Çocuk hasta değil Çocuk hasta değil

H profilaksi ver

3 ay sonra aktif hastalık araştır

TT (-)BCG yap

TT (+)

Hasta değilseprofilaksiyi 6 aya tamamlama

Aktif hastalık araştır

NE YAPARSINIZ ?Böbrek yetmezliği ve tüberküloz

45 yaşında erkek hasta5 yıldır KBY nedeniyle haftada 3 gün hemodiyalize giriyor2 aydır giderek artan boyunda şişlik yakınması nedeniyle yapılan LAP biopsisi TB lenfadenit ile uyumlu bulunmuş.Biopsi kültüründe M. tuberculosis üremiş.Nasıl bir tedavi rejimi önerirsiniz ?

A. 2 HRZE + 4 HR diyalizden önceB. 2 HRZE + 4 HR diyalizden sonraC. 2 H3R3 Z3E3 + 4 HR diyalizden önceD. 2 HR Z3(E)3 + 4 HR diyalizden sonra

Böbrek yetmezliği ve tüberküloz

Böbrek yetmezliği olgularında özellikle hücresel immunitenin bozulmasına bağlı olarak tüberküloz gelişme riski daha fazladır.

Çeşitli araştırmalarda hemodiyaliz ve periton diyalizi tedavisi alan hastalarda normal topluma göre 10-70 kat fazla tüberküloz görüldüğü belirtilmektedir

Kronik böbrek yetmezliği (KBY) olgularında bir diğer sorun da ekstrapulmoner tüberkülozun daha sık görülmesi ve nonspesifik klinik bulgular nedeniyle tanı koyma sürecinin daha uzun ve zor olmasıdır

Böbrek yetmezliğinde tüberküloz tedavisini etkileyen faktörler

İlaç farmakokinetikleri; Özellikle ilaçların böbreklerdeki metabolizma oranı ve

diyaliz ile (hemodiyaliz ve peritoneal diyaliz) atılım miktarları, kan ilaç seviyesini etkileyerek etkinliğini ve toksisite görülme sıklığını değiştirmektedir.

Böbrek yetmezliğine eşlik eden hastalıklar Hepatit C ve B, Diabet, Protein enerji malnütrisyonu Diğer fırsatçı enfeksiyonlar v.b

Diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler

İlaçFarmakokinetik

özelliklerKrKl* < 30 ml/dk veya hemodiyaliz

durumunda öneriler

İsoniazidKaraciğerde metabolize olur (asetilizasyon)

Kullanılabilir. 5 mg/kg/gün (max. 300 mg/gün veya 900 mg /hft 3gün) . Piridoksin 25 mg /gün kullanılması önerilir.

RifampisinKaraciğerde metabolize olur (sitokrom p450). %30 İdrarla değişmeden atılır

Kullanılabilir. 10 mg/gün/kg (max. 600mg /gün veya 600 mg/hft da 3 gün )

PirazinamidKaraciğerde metabolize olur ancak metabolitleri böbrek yoluyla atılır.

Doz aralığı arttırılmalıdır. 25-35 mg/kg/hft da 3 gün, günlük verilmesi önerilmez.

Etambutol Böbreklerden atılır.

Kullanılması mutlaka gerekli ise serum düzeyi bakılması ve doz aralığı arttırılması önerilir. 15-25 mg/kg/hft da 3 gün, günlük verilmesi önerilmez.

Aminoglikozidler Böbreklerden atılır.

Kullanılması mutlaka gerekli ise serum düzeyi bakılması ve doz aralığı arttırılması önerilir. 15-25 mg/kg/hft da 3 gün, günlük verilmesi önerilmez.

Böbrek yetmezliği durumunda randomize kontrollü çalışmalar gözönüne alınarak kanıta dayalı tüberküloz tedavisinden bahsetmek oldukça güçtür.

Günümüzdeki pek çok tedavi rehberleri, genel olarak ilaçların farmakolojik karakteristiklerinden yola çıkan uzman görüşlerine ve olgu serilerine dayanarak çeşitli önerilerde bulunmaktadır.

Önerilen rejim

Dünya Sağlık Örgütü 2 HRZ / 4 HR (2 HRZ3E3 / 4 HR)

T.C. Sağlık Bakanlığı KrKl>30 ml/dk ise; 2 HRZE / 4 HRKrKl<30 ml/dk ise; 2 HRZ3E3 / 4 HR

Yeni olgu tüberküloz tanısı olan böbrek yetmezliği olgularında tedavi rejimleri

• E: Optik nörit açısından sıkı takip. İlaç düzeyi moniterizasyonu• Tedaviye piridoksin 25 mg/gün eklenmelidir.• Diyaliz sonrası DGT ile verilmelidir.

NE YAPARSINIZ ?Karaciğer hastalığı ve tüberküloz

Çalıştığınız Devlet Hastanesi polkliniğinize gelen, 55 yaşında alkolizme bağlı karaciğer sirozu olan bir hastada yayma (+) Akciğer TB saptanıyor.Standart (HRZE) TB tedavisinin birinci haftasında KCFT testleri 5 katın üzerinde artış gösteriyor ve tedavisi kesiliyor. 2. kez aynı tedavi rejimi kademeli olarak başlanıyor.Ancak yine hepatotoksite saptanıyor ve tedavi tekrar kesiliyor. Yaklaşık 2 haftadır KCFT değerleri;ALT: 180 u AST: 170 U T.bil: 2.0 mg D. Bil: 1.2mg Ne yaparsınız ?

A. 2 HRES + 6 HRB. 2 HES + 10 HEC. 9 RED. 12 REFqCsE. Hastayı sevk ederim

Karaciğer hastalığı ve tüberküloz

Bu grup hastada tüberküloz tedavisine bağlı hepatotoksite gelişme riski oldukça yüksektir.

Gelişen bu hepatotoksite de sınırlı karaciğer rezervi olması nedeniyle hayatı tehdit edici boyutlardadır.

Karaciğer fonksiyon testlerindeki (KCFT) dalgalanmalar varolan karaciğer hastalığına mı yoksa ilaca bağlı bir hepatit mi olduğunun ayırt edilmesini güçleştirmektedir.

Tüberküloz tedavi başlangıcındaki KCFT değerlerindeki bozukluğun nedeni tam olarak ortaya konması gereklidir.

Bu tip hastaların takip ve tedavisinin mutlaka bu konuda uzmanlaşmış merkezlerde yapılmasını zorunlu kılmaktadır.

H,R,Z hepatotoksite gelişimi ile ilgilidir. Z en fazla hepatotoksik ilaç olma özelliğini taşırken, R

kolestatik sarılık yapma özelliğini taşımaktadır. Minör ilaçlar içerisinde etionamid, protionamid ve PAS

hepatotoksik etki göstermektedir. Kinolonlar ise nadiren hepatotoksite ile ilişkilidir

Karaciğer hastalıklarında böbrek yetmezliğinde olduğu gibi fonksiyon testleri ilaçların karaciğerden metabolize olmalarıyla ilgili tam bir korelasyon göstermemektedirler.

Asit varlığında antitüberküloz ilaçların önemli bir kısmı asit sıvısı içerisinde de dağılım gösterdiklerinden yarılanma ömürleri artmaktadır.

Bu nedenle fazla ve gerileme olmayan asit sıvısı olan hastalarda tedavi edici ilaç serum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir

Kronik karaciğer hastalığı olmasına rağmen; Başlangıçta ALT < 3 katın altında ;

standart antitüberküloz tedavi başlanabilir (yakın klinik ve laboratuar takibi)

Eğer tedavi sırasında hepatotoksite ortaya çıkarsa tedavi kesilir uzman bir merkeze gönderilir.

*: Bu rejimlerin güvenilirlikleri sistematik olarak test edilmemiştir. Uzman merkezlere danışılması önerilir.**: Tedavi başlangıcı sırasında ALT normalin 3 katından fazla yüksekse ve bu durum tüberküloza bağlı değilse önerilen rejimler.

Karaciğer rezervi yetersiz ya da aktif karaciğer hastalığı olanlarda alternatif tedavi rejimleri:• 2 hepatotoksik ilaçla; 2 ay HRE / 7 ay HR ya da

2 ay HRES / 6 ay HR ya da 6–9 ay RZE

• 1 hepatotoksik ilaçla; 2 ay HES / 10 ay HE

• Hepatotoksik ilaç olmadan; 18-24 ay ES + kinolon (+sikloserin)

NE YAPARSINIZ ?Diabetes mellitus ve tüberküloz

62 yaşında kadın hasta. 10 yıldır tip 2 D.M nedeniyle oral antidiabetikİlaçlar kullanıyor. 1 aydır balgam ve öksürük yakınması var.Bakılan ARB teksif 2 kez (+) saptanmış. Laboratuvar bulguları:Kan şekeri: 320 mg/dl, İdrar: şeker (++) keton ve aseton yokDiğer sonuçları olağan.Ne yaparsınız ?

A. Ayaktan tedavi, 2 HRZE + 4 HR , oral antidiabetik ilaçlarının dozunu arttırırımB. Ayaktan tedavi, 2 HRZE + 7 HR , oral antidiabetik ilaçlarının dozunu arttırırımC. Hastanede tedavi, 2 HRZE + 4 HR, insülin başlarım.D. Hastanede tedavi, 2 HRZE + 7 HR, insülin başlarım.

Diabetin tüberküloza etkileri

Özellikle T lenfositlerinin sayısal ve işlevsel bozukluğu hücresel bağışıklığın etkisinin azalmasına neden olmaktadır.

Kan glukoz konsantrasyonunda artışın lökositlerin hücre içi bakterisid aktiviteyi azalttığı da gözlemlenmiştir .

İnfeksiyonlara duyarlılığın artmasında yağ metabolizması sonucu artan gliserol de etkilidir. Gliserolün tüberküloz basillerinin büyümesini hızlandırdığı bilinmektedir.

Bütün bunların sonucu olarak; tüberküloz, DM hastalarda DM olmayanlara göre 1.5-7.8 kat daha fazla görüldüğü belirtilmektedir .

Diabetin tüberküloza etkileri

Azalmış gastrointestinal ilaç emilimi ve hiperglisemik durum nedeniyle tüberküloz ilaçlarının yeterli doku konsantrasyonu sağlanamayabilir.

Tüberkülozun Diabete etkileri

DM ile tüberküloz ilişkisi tek taraflı değildir. Tüberküloz, DM hastalarda kan şekeri regülasyonunu

bozarak hiperglisemi ve insülin direncine neden olur. Daha önce DM hikayesi olmayan hastalarda bile

antitüberküloz tedavi de beta hücresi fonksiyonlarını olumsuz yönde etkileyerek gizli bir diabetin ortaya çıkmasını kolaylaştırabildiği gibi varolan diabet durumu içinde eksojen insülin ihtiyacını doğurur yada arttırır

TB ve D.M

Biguanid ve sülfonilüre gibi oral antidiabetiklerinde karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk olduğu durumunda kullanılmaları uygun değildir.

Rifampisin, sülfanilüre grubu antidiabetik ilaçları metabolize eden hepatik enzimleri indüklemektedir.

İsoniyazid de sülfonilüre grubuna karşı antagonistik etki göstermektedir.

Rifampisin, glikozun intestinal emilimini arttırıcı etkisi ve hiperkortizolizim yapıcı etkisi ile de glisemik kontrole negatif etkisi olabilir

TB ve D.M

Eğer D.M iyi kontrol altına alınırsa standart doz ve süredeki antitüberküloz tedavi sonuçları diabetik olmayanlarla aynıdır.

Bu nedenle tip 2 D.M hastalarda oral hipoglisemik tedavinin insülin tedavisi ile değiştirilmesi, tip 1 D.M hastalarda da yoğun insülin tedavisi kullanılması önerilmektedir

Başlangıçta hastanede tedavileri gliseminin kontrolü ve tedaviye uyum açısından önerilmektedir.

Piridoksinin tedaviye eklenmesi gereklidir.

NE YAPARSINIZ ?Silikozis ve tüberküloz

36 yaşında erkek hasta 10 yıl taş ocaklarında çalışmış.20 paket /yılı sigara kullanımı mevcut.2 yıl önce silikozis tanısı konmuş ve işi bırakmış.2 aydır öksürk yakınması giderek artmış.Balgam ARB (+) bulunmuş Hangi tedavi rejimini önerirsiniz ?

A. 2 HRZE + 4 HRB. 2 HRZE + 7 HRC. 2 HRZES + 1 HRZE + 5 HRED. 2 HRZE + 10 HR

Silikotüberküloz

Silikoziste, TB riski 2,8-30 kat daha fazladır. Primer patolojik mekanizma;

alveol makrofajlarının fonksiyonlarının silika partikülleriyle engellenmesi

lokal defans mekanizmalarının zayıflaması olduğu düşünülmektedir.

Çok ilaçlı modern kemoterapi döneminde nüks önemli bir problem olarak ortaya çıkmıştır.

*Cowie RL. The epidemiology of tuberculosis in gold miners with silicosis. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1460-1462.*Westerholm P, Ahlmark A, Maasing R, Segelberg I. Silicosis and risk of lung cancer or lung tuberculosis: a cohort study. Environ Res 1986; 41: 339-350.

1991 yılında Hong Kong’ ta 240 Çinli silikotüberkülozlu hasta

6 ay; 2 (HRZS)3 + 4 (HR)3 8 ay; 2 (HRZS)3 + 6 (HR)3

tedavisi almak üzere randomize edildiler. Tedavi sonrasındaki 3 yıllık izlem

6 aylık tedavi grubunda %22 nüks 8 aylık tedavi grubunda % 7 nüks

Hong Kong Chest Service/tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council.A controlled clinical comparison of 6 and 8 months of antituberculosis chemotherapy in the treatment of patients with silicotuberculosis in Hong Kong. Am Rev Respir Dis. 1991;143(2):262-7.

Silikotüberkülozlu olgularda nüks oranının azalması için idame fazının uzatılması ve tedavi süresinin 9 ay olması önerilmektedir.

Önerilen rejim

T.C. Sağlık Bakanlığı 2 HRZE / 7 HR

Son söz

Özel durumlarda TB tedavisinde hasta merkezli yaklaşım gösterilerek multidispliner takip ve tedavi oldukça önemlidir.

Tüberküloz tedavisinde yapılacak değişiklikler de bu konuyla ilgilenen merkezlerdeki göğüs hastalıkları uzmanlarınca karara bağlanmalıdır.