Efek Samping Obat AntidepresiI.PendahuluanDepresi adalah gangguan di mana keadaan murung setelah 2-3 minggu masih juga bertahan atau bahkan memburuk.Gejala utama (pada derajat ringan, sedang, dan berat) :Afek depresifKehilangan minat dan kegembiraan, danBerkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah (rasa lelah yang nyata sesudah kerja sedikit saja) dan menurunnya aktivitas.Gejala lainnya :Konsentrasi dan perhatian berkurang;Harga diri dan kepercayaan diri berkurang;Gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna;Pandangan masa depan yang suram dan pesimistis;Gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri;Tidur terganggu;Nafsu makan berkurang.Untuk episode depresif dari ketiga tingkat keparahan tersebut diperlukan masa sekurang-kurangnya 2 minggu untuk penegakan diagnosis, akan tetapi periode lebih pendek dapat dibenarkan jika gejala luar biasa beratnya dan berlangsung cepat.

Teori monoamin menyatakan bahwa depresi diakibatkan oleh terganggunya keseimbangan antara neurotransmitter didalam otak. Khsusunya akibat terutama kekurangan serotonin (dan atau noradrenalin) di saraf-saraf otak.Obat antidepresiva atau obat antimurung adalah obat yang mampu memperbaiki suasana jiwa (mood) dengan menghilangkan atau meringankan gejala keadaan murung.Obat-obat antidepresi dibagi menjadi empat golongan yaitu obat antidepresi trisiklik, tetrasiklik, Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI), dan Monoamin Oxydase Inhibitor (MAOI).Adapun efek samping dari obat-obat antidepresi ini dapat berupa:Sedasi (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun, kemampuan kognitif menurun)Efek antikolinergik (mulut kering, retensi urin, penglihatan kabur, konstipasi, sinus takikardia)Efek anti-adrenergik alfa (perubahan EKG, hipotensi)Efek neurotoksis (tremor halus, gelisah, agitasi, insomnia)

Untuk mengatasi keadaan tersebut dapat dilakukan:Mulut kering dapat diatasi dengan meminta pasien mengunyah permen karet tanpa gula atau permen tanpa gula, memakai larutan pilocarpine 1 persen, suatu agonis kolinergik, sebagai larutan pencuci mulut tiga kali sehari, tablet bethanechol, suatu agonis kolinergik lainnya, 10 sampai 30 mg, sekali atau dua kali sehari.Pandangan kabur dapat diatasi dengan tetes mata kolinimimetik, suatu larutan pilocarpine 1 persen sebagai obat tetes mata.Retensi urin dapat diatasi dengan bethanecholKonstipasi dapat diatasi dengan laksatif pembentuk massaHipotensi ortostatik dapat diatasi dengan memilihkan obat dengan aktivitas adrenergik-1 yang rendah. Atau memberikan instruksi kepada pasien untuk bangkit perlahan-lahan dan duduk segera jika mengalami rasa pusing.Monitoring EKG untuk deteksi kelainan jantung.II.Penggolongan obat-obat antidepresia.Antidepresan trisiklik (Tricyclic Antidepressants; TCA):Antidepresan trisiklik disebut demikian karena memiliki karakteristik nukleus dengan tiga-cincin. Yang termasuk golongan ini antara lain amitriptyline, imipramine, clomipramine, tianeptine, opipramol.b.Tetrasiklik; obat-obat generasi kedua dan ketiga:Yang termasuk golongan ini antara lain maprotiline, mianserin, amoxapinec.Inhibitor ambilan kembali serotonin selektif (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI):Yang termasuk golongan ini antara lain sertraline, paroxetine, fluvoxamine, fluoxetine, citalopram.d.Inhibitor oksidase monoamine (Monoamine Oxydase [MAO] Inhibitor)Yang termasuk golongan ini antara lain maclobemide, tranylcypromine.

III.Kerja farmakologisFarmakokinetika.Trisiklik dan tetrasiklik:Absorpsi dari pemberian sebagian besar obat trisiklik dan tetrasiklik adalah tidak lengkap, dan terdapat metabolisme bermakna dari efek lintas pertama. Trisiklik dimetabolisme melalui dua jalur utama: transformasi nukleus trisiklik dan perubahan rantai cabang alifatik. Jalur pertama melibatkan hidroksilasi dan konjugasi cincin untuk membentukglucuronide; jalur kedua, terutama dimetilasi nitrogen. Imipramine pamoate adalah suatu obat dalam bentuk depot yang digunakan untuk pemberian intramuskular (IM); indikasi untuk pemakaian preparat tersebut adalah terbatas. Ikatan protein biasanya lebih dari 75 persen, kelarutan dalam lemak adalah tinggi, dan volume distribusi terentang dari 10 sampai 30 L per kg untuk amin tersier sampai 20 sampai 60 L per kg untuk amin sekunder yang bersangkutan. Waktu paruh obat trisiklik dan tetrasiklik adalah bervariasi dari 10 sampai 70 jam, tetapi nortriptyline, maprotiline, dan terutama protriptyline dapat memiliki waktu paruh yang lebih panjang. Waktu paruh yang panjang memungkinkan semua senyawa diberikan sekali sehari; diperlukan waktu lima sampai tujuh hari untuk mencapai kadar plasma yang stabil.b.SSRI:Perbedaan utama antara SSRI yang tersedia terletak terutama pada sifat farmakokinetiknya, terutama waktu paruhnya. Fluoxetine memiliki waktu paruh yang terpanjang, dua sampai tiga hari; metabolit aktifnya memiliki waktu paruh tujuh sampai sembilan hari. Waktu paruh SSRI lain adalah jauh lebih pendek, kira-kira 20 jam, dan SSRI tersebut tidak memiliki metabolit aktif yang penting. Semua SSRI diabsorpsi baik setelah pemberian oral dan memiliki efek puncaknya dalam rentang empat sampai delapan jam. Semua SSRI dimetabolisme oleh hati. Paroxetine dan fluoxetine dimetabolisme di hati oleh P450IID6, suatu subtipe enzim yang spesifik, yang menyatakan bahwa klinisi harus berhati-hati dalam pemberian bersama obat lain yang juga dimetabolisme oleh P450IID6. Pada umumnya, makanan tidak memiliki efek yang besar pada absorpsi SSRI; pada kenyataannya, pemberian SSRI dengan makanan sering menurunkan insidensi gejala mual dan diare yang sering berhubungan dengan pemakaian SSRI.c.MAOI:MAOI yang sekarang tersedia diabsorpsi cepat jika diberikan peroral. Tranylcypromine mencapai konsentrasi plasma puncak dalam kira-kira dua jam dan memiliki waktu paruh dua sampai tiga jam. Tidak seperti MAOI hydrazine, konsentrasi plasma tranylcypromine adalah disertai dengan efek hipotensinya. Dengan demikian, klinisi dapat memberikan tranylcypromine dalam sejumlah dosis kecil harian untuk menurunkan efek hipotensif. Pendekatan pemberian tersebut tidak menurunkan efek hipotensif dari MAOI hydrazine.

Farmakodinamika.Trisiklik dan tetrasiklik:Efek jangka pendek obat trisiklik dan tetrasiklik adalah untuk menurunkan ambilan kembali norepinefrin dan serotonin dan menghambat reseptor asetilkolin muskarinik dan histamin. Trisiklik dan tetrasiklik adalah bervariasi dalam hal efek farmakodinamiknya. Amoxapine, nortriptyline, desipramine, dan maprotiline memiliki aktivitas antikolinergik yang paling kecil; doxepine memiliki aktivitas antihistaminergik yang paling besar; clomipramine adalah trisiklik dan tetrasiklik yang paling selektif serotonin dan seringkali dimasukkan dengan inhibitor ambilan kembali spesifik serotonin (SSRI) seperti fluoxetine (Prozac).Pemberian jangka panjang obat risiklik dan tetrasiklik menyebabkan penurunan jumlah reseptor adrenergik- dan, kemungkinan, penurunan yang serupaa dalam jumlah reseptor serotonin tipe 2 (5-HT2).b.SSRI:SSRI memiliki dua ciri yang sama: Pertama, mereka memiliki aktivitas spesifik dalam hal inhibisi ambilan kembali serotonin tanpa efek pada ambilan kembali norepinefrin dan dopamin. Kedua, SSRI pada intinya tidak memiliki sama sekali aktivitas agonis dan antagonis pada tiap reseptor neurotransmiter. Tidak adanya aktivitas pada reseptor antikolinergik, antihistaminergik, dan anti-adrenergik-1 adalah dasar farmakologis untuk rendahnya insidensi efek samping yang terlihat pada pemberian SSRI.c.MAOI:Monoamin oksidase (MAO) adalah enzim yang terdistribusi luas dalam tubuh dan berlokasi terutama intraselular, dimana enzim biasanya berikatan dengan sisi luar membran mitokondrium. Konsentrasi MAO paling tinggi adalah di hati, saluran gastrointestinal, sistem saraf pusat, dan sistem saraf simpatik. MAOAdalam saluran gastrointestinal adalah bertanggung jawab untuk metabolisme tyramine diet; jika MAOAdiinhibisi oleh MAOI, tyramine makanan dapat memasuki sirkulasi secara langsung dalam bentuk tidak termetabolisme dan selanjutnya dapat bertindak sebagai presor, yang menyebabkan suatu krisis hipertensif.MAO memiliki dua jenis. MAOArelatif lebih spesifik untuk metabolisme norepinefrin dan serotonin; MAOBrelatif spesifik untuk metabolisme phenylethylamine; baik MAOAmaupun MAOBterlibat dalam metabolisme dopamin. Jika digunakan MAOI ireversibel untuk mengobati pasien, diperlukan waktu sekurangnya dua minggu setelah dosis obat terakhir sebelum pasien dapat dengan aman memakan makanan yang mengandung tyramine, karena tubuh memerlukan kira-kira dua minggu untuk mensintesis ulang MAO yang telah diinhibisi secara ireversibel dan dihancurkan oleh MAOI yang ireversibel.

IV.Efek samping obat antidepresiEfek samping obat antidepresi dapat berupa:Trisiklik

SedasiRasa mengantuk, efek aditif dengan sedatif lain

SimpatomimetikGemetar, insomnia

AntimuskarinikPenglihatan kabur, konstipasi, susah buang air kecil, kebingungan

KardiovaskularHipotensi ortostatik, defek konduksi, aritmia

PsikiatrisPsikosis semakin memburuk, sindroma menarik diri

NeurologisSeizure

Metabolik-endokrinBerat badan meningkat, gangguan seksual

MAOIGangguan tidur, berat badan meningkat, hipotensi postural, gangguan seksual (pheneizine)

AmoxapineSama seperti efek pada trisiklik dengan tambahan dari efek yang dihubungkan dengan antipsikosis

MaprotilineSama seperti pada trisiklik, seizure tergantung dosis

MirtazapineSomnolen, selera makan meningkat, berat badan bertambah, pusing

Trazadone, nefazodoneMengantuk, pusing, insomnia, mual, agitasi

VenlafaxineMual, somnolen, berkeringat, pusing, gangguan seksual, hipertensi, kecemasan

BupropionPusing, mulut kering, berkeringat, tremor, psikosis semakin memburuk, berpotensi terjadi seizure pada dosis tinggi

Fluoxetinedan SRI yang lainInsomnia, tremor, gejala gastrointestinal, ruam, penurunan libido, disfungsi seksual, kecemasan (secara akut)

a.Trisiklik dan tetrasiklikEfek psikiatrik:suatu efek merugikan yang utama dari obat trisiklik dan tetrasiklik dan antidepresan lainnya adalah kemungkinan menginduksi episode manik pada pasien gangguan bipolar I dan pada pasien tanpa riwayat gangguan bipolar I. Adalah penting untuk menggunakan dosis rendah obat risiklik dan tetrasiklk pada pasien tersebut atau menggunakan obat seperti fluoxetine (Prozac) atau berupa bupropion (Willbutrin), yang lebih kecil kemungkinannya menyebabkan episode manik.Efek neurologis:dua trisiklik, desipramine dan protriptyline, dikaitkan dengan stimulasi psikomotor. Kedutan mioklonik dan tremor lidah dan anggota gerak atas adalah sering terjadi. Amoxapine adalah unik dalam hal menyebabkan gejala parkinsonisme, akathisia, dan malahan diskinesia karena aktivitas penghambatan dopaminergik yang dimiliki oleh salah satu metabolitnya. Amoxapine juga dapat menyebabkan sindroma neuroleptik malignan pada kasus yang jarang. Maprotiline dapat menyebabkan kejang jika dosis ditingkatkan terlalu cepat atau dipertahankan pada kadar yang tinggi untuk jangka waktu yang lama. Clomipramine dan amoxapine dapat menurunkan ambang kejang lebih dari obat lain dalam kelasnya. Tetapi, sebagai satu kelas, obat trisiklik dan tetrasiklik memiliki risiko relatif rendah untuk menimbulkan kejang, kecuali pada pasien yang memiliki risiko untuk kejang (sebagai contohnya, pasien epileptik dan pasien dengan lesi otak). Dosis awal harus lebih rendah dari biasanya, dan peningkatan dosis selanjutnya harus bertahap.Efek antikolinergik:dapat berupa mulut kering, konstipasi, pandangan kabur, dan retensi urin. Glaukoma sudut sempit juga dapat diperberat oleh obat antikolinergik, dan pencetusan glaukoma memerlukan terapi gawat darurat dengan obat miotik. Obat trisiklik dan tetrasiklik dapat digunakan pada pasien dengan glaukoma, asalkan tetes mata pilocarpine diberikan bersama-sama. Efek antikolinergik yang berat dapat menyebabkan sindroma antikolinergik sistem saraf pusat dengan konfusi dan delirium, khususnya jika obat trisiklik dan tetrasiklik diberikan dengan obat antipsikotik atau antikolinergik.Sedasi:merupakan efek yang paling sering ditemukan pada obat trisiklik dan tetrasiklik dan dapat diperkirakan jika mengantuk telah menjadi masalah. Efek sedatif dari obat trisiklik dan tetrasiklik adalah akibat dari aktivitas serotonergik, kolinergik dan histaminergik (H1).Efek autonomik:diakibatkan penghambatan adrenergik-1, adalah hipotensi ortostatik, yang dapat menyebabkan terjatuh dan cedera pada pasien yang terkena. Nortriptyline mungkin merupakan obat yang paling kecil kemungkinannya menyebabkan masalah tersebut, dan beberapa pasien berespon terhadap fluorocotisone (Florinef), 0,02 sampai 0,05 mg dua kali sehari. Efek autonomik lain yang mungkin terjadi adalah keringat berlebihan, palpitasi, dan peningkatan tekanan darah.Efek jantung:jika diberikan dalam dosis terapetik yang lazimnya, obat trisiklik dan tetrasiklik dapat menyebabkan takikardia, pendataran gelombang T, perpanjangan interval QT, dan depresi segmen ST dalam pencatatan elektrokardiografik (EKG). Imipramine memiliki efek mirip quinidine pada kadar terapetik plasma dan dapat menurunkan jumlah kontraksi prematur ventrikular. Pada pasien dengan riwayat penyakit jantung, obat trisiklik dan tetrasiklik harus dimulai dengan dosis kecil, dengan peningkatan dosis secara bertahap dan memantau fungsi jantung.Efek merugikan lain:penambahan berat badan terutama suatu efek penghambatan reseptor histamin tipe 2 (H2), sering terjadi. Impotensi suatu masalah yang kadang-kadang ditemukan kemungkinan lebih sering berhubungan dengan amoxapine karena penghambatan reseptor dopamin yang disebabkan oleh obat dalam traktus tuberoinfundibular.

b.SSRI:Fluoxetine:efek merugikan yang paling sering dari fluoxetine melibatkan sistem saraf pusat dan sistem gastrointestinal. Efek sistem saraf pusta yang paling sering adalah nyeri kepala, ketegangan, insomnia, mengantuk, dan kecemasan. Keluhan gastrointestinal yang paling sering adalah mual, diare, anoreksia, dan dispepsia. Data menyatakan bahwa mual adalah berhubungan dengan dosis dan merupakan suatu efek merugikan di mana pasien tampaknya mengembangkan toleransi. Efek yang lainnya melibatkan fungsi seksual dan kulit. Fluoxetine dieksresi dalam air susu; dengan demikian, ibu menyusui tidak boleh menggunakan fluoxetine. Fluoxetine juga harus digunakan dengan berhati-hati oleh pasien dengan penyakit hati.SSRI lain:efek merugikan yang ditemukan pada SSRI lainnya serupa dengan yang ditemukan pada fluoxetine.

c.MAOIEfek merugikan yang paling sering dari MAOI adalah hipotensi ortostatik, penambahan berat badan, edema, disfungsi seksual, dan insomnia. Jika hipotensi ortostatik berhubungan dengan pemakaian phenelzine atau isocarboxazid adalah parah, keadaan ini mungkin berespon terhadap terapi dengan fludrocortisone (florinef), suatu mineralokortikosteroid 0,1 sampai 0,2 mg sehari; kaus kaki elastik (support stocking); hidrasi; dan peningkatan asupan garam. Hipotensi ortostatik yang berhubungan dengan pemakaian tranylcypromine, adalah suatu krisis hipertensif spontan yang terjadi setelah pemaparan pertama dengan obat dan tidak berhubungan dengan ingesti tyramine. Penambahan berat badan, edema, dan disfungsi seksual seringkali tidak responsif terhadap terapi apapun dan mungkin mengharuskan mengganti dari hydralazine menjadi MAOI nonhydralazine atau sebaliknya. Mioklonus, nyeri otot, dan parathesia kadang-kadang ditemukan pada pasien yang diobati dengan MAOI. Parathesia mungkin sekunder karena defisiensi pyrodoxine akibat MAOI, yang berespon dengan suplementasi pyrodoxine, 50 sampai 150 mg peroral setiap hari. Kadang-kadang, pasien mengeluh merasa mabuk atau kebingungan, kemungkinan menyatakan bahwa dosis harus diturunkan dan selanjutnya ditingkatkan perlahan-lahan. Efek hepatotoksik jarang dilaporkan. MAOI kurang kardiotoksik dan kurang epileptogenik jika dibandingkan obat trisiklik yang digunakan untuk mengobati depresi. MAOI harus digunakan dengan berhati-hati oleh pasien dengan penyakit ginjal, gangguan kejang, penyakit kardiovaskular, atau hipertiroidisme. MAOI dikontraindikasikan selama kehamilan, walaupun data tentang risiko teratogeniknya adalah minimal. MAOI tidak boleh digunakan oleh wanita menyusui karena obat dapat keluar melalui air susu.Krisis Hipertensif akibat Tyramine:jika pasien yang menggunakan MAOI nonselektif mengingesti makanan yang kaya akan tyramine, mereka kemungkinan mengalami reaksi hipertensif yang dapat membahayakn (sebagai contohnya, suatu penyakit serebrovaskular). Pasien juga harus diperingatkan bahwa gigitan lebah dapat menyebabkan krisis hipertensif.

V.KesimpulanSindrom depresi disebabkan oleh defisiensi relatif salah satu atau beberapa aminergik neurotransmitter (noreadrenaline, serotonin, dopamine) pada sinaps neuron di susunan saraf pusat (khususnya pada sistem limbik).Mekanisme obat antidepresi adalah menghambat re-uptake aminergik neurotransmitter dan menghambat penghancuran oleh enzim monoamine oxidase sehingga terjadi peningkatan jumlah aminergic neurotransmitter pada sinaps neuron di susunan sarafpusat.Efek samping obat antidepresi dapat berupa sedasi, efek kolinergik, efek anti-adrenergik alfa dan efek neurotoksis.

DAFTAR PUSTAKA

1.Kaplan H I, Sadock B J, Grebb J A. Terapi biologis. Dalam: S Wiguna I M, editor. Kaplan dan sadock sinopsis psikiatri. Edisi 7. Jilid 2. Jakarta: Binarupa aksara; 1997. hal 594, 601, 622.2.Hall A. Antidepresi. Dalam : Guze B, Richeimer S, Siegel D J, editor. Buku Saku Psikiatri. Jakarta: EGC; 2002. hal. 400.3.Fauci Anthony S, Lane H Clifford. Gangguan mental. In : Braunwald Eugene, Fauci Anthony S, Kasper Dennis L, Hauser Stephen L, Longo Dan L, Jameson J Larry, editors. Harrison prinsip-prinsip ilmu penyakit dalam. Edisi 13. Volume 5. United States: The McGraw-Hill Companies; 2001. hal. 2646.4.Santoso S O, Wiria M S S. Psikotropik. Dalam: Ganiswarna S G, Setiabudy R, Suyatna F D, Purwantyastuti, Nafraidi, editor. Farmakologi dan terapi. Edisi 4. Jakarta: Bagian farmakologi FKUI; 2001. hal 157-160.5.Potter W Z, Hollister L E. Agen-agen antidepresi. Farmakologi dasar dan klinik. Edisi 8. Jakarta: Salemba Medik; 2002. hal. 268-290.6.Maslim R. Obat antidepresi. Panduan praktis penggunaan klinis obat psikotropik. Edisi 3. Jakarta. 2001. hal. 23.7.Tjay T H, Rahardja K. Antidepresiva. Obat-obat penting khasiat, penggunaan dan efek-efek sampingnya. Edisi 5. Jakarta: PT Elex Media Komputindo. 2002. hal. 434.