T1 Malaria (Gnero Plasmodium)

El plasmodium es un parsito pertenece al grupo Apicomplexa. Es transmitido por el Anopheles gambiae. Hay cuatro especies de Plasmodium que afectan a los humanos: P. Falciparum P. Vivax P. Ovale P. Malariae

Sin embargo, otras especies, como el P. Knowlesi (natural de los macacos), puede afectar a los humanos tambin y se ha propuesto que sea la quinta especie que afecta humanos.

En la sangre, los parsitos se reproducen asexualmente en el estado haploide. Algunos, sin embargo, muestran un cambio hacia las formas sexuales (gametocitos masculinos o femeninos), los cuales son ingeridos y transmitidos por el Anopheles. Ciclo reproductivo.- Los gametocitos se originan en los eritrocitos del intestino intermedio del mosquito en forma de gametos masculinos y femeninos que se fertilizan entre s formando cigotos diploides que, a su vez, se diferencian hacia ovocinetos y se localizan en el interior de la pared del intestino medio del mosquito. Cada ovocineto da lugar a un ovoquiste que contiene hasta 1.000 esporozoitos que salen hacia el exterior y son transportados por la hemolinfa del insecto hasta sus glndulas salivales. Estos procesos en el mosquito requieren un perodo de incubacin extrnseco de aproximadamente 1-2 semanas.

Los esporozoitos deben llegar e infectar primero los hepatocitos para replicarse, antes de poder diferenciarse a merozoitos capaces de iniciar el ciclo intraeritrocitario. La molcula tetraspanina (CD81) es importante para la entrada de los esporozoitos en los hepatocitos. A la vez, este CD81 es vital para la captacin de HDL por los hepatocitos, por lo que evolutivamente, los Plasmodium (y el VHC) se han adaptado para utilizar colesterol como fuente de crecimiento. Los hepatocitos permiten el desarrollo de 10, 000 30, 000 merozoitos (esto es asintomtico). El P. Falciparum y P. Malariae hacen la fase heptica en 1-2 semanas. El P. Vivax y P. Ovale puede hacerlo en 2 semanas como puede mantenerse latente por hasta aos en forma de hipnozoitos.

El plasmodium ingresa al eritrocito y se mantiene en una vacuola parasitfora, adoptando una forma de anillo. A las 48 horas, el P. Falciparum, vivax y ovale pasan de merozoito anular a Trofozoito y luego a esquizonte. Al P. Malariae esto le toma 72 horas. Al romperse la membrana eritrocitaria, se liberan en promedio 24-42 merozoitos capaces de infectar otros eritrocitos, lo cual causa fiebre, anemia hemoltica y secuestro de eritrocitos infectados en los lechos vasculares (malaria cerebral).

Fisiopatologa

Episodios paroxsticos de la malaria y consideraciones generalesEs una enfermedad febril aguda, pero que puede causar episodios paroxsticos, caracterizados por: Escalofros Fiebre hasta 40C Sudoracin profusa Fatiga extrema y sueo

Suelen durar varias horas y coinciden con la rotura sincrnica de los esquizontes sanguneos. Se asocia a altos niveles de TNF-alfa. Los paroxismos pueden aparecer en tercianas o cuartanas. A parte de la anemia, la malaria causa cierto grado de inmunosupresin.

Plasmodium falciparum Causa un cuadro de malaria ms agudo y grave que otros plasmodium. La mayora de muertes es peor esta especie y se deben a complicaciones de la infeccin como malaria cerebral, anemia grave, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal y malaria grave del embarazo. Empeoran el cuadro la hipoglucemia, acidosis metablica e infecciones superpuestas.

Caracterstica importante de esta especia es que el Trofozoito y esquizonte maduro tiene mucha habilidad para secuestrar eritrocitos en microvasculatura venosa profunda. Los eritrocitos quedan secuestrados en todo el organismo, incluyendo el corazn, pulmones, hgado, cerebro, riones, dermis, mdula sea y placenta. Debido al secuestro, el P. Falciparum evita su paso por el bazo (y su destruccin). La supervivencia y propagacin es mayor cuando quedan secuestrados en un entorno bajo en oxgeno (vnulas post capilares). La protena de membrana eritrocitaria de P. Falciparum (PfEMP-1) es clave en la patogenia. Es muy variable (hay 60 variantes distintas) con propiedades especficas de cito adherencia nicas. Esta protena puede unirse a la CD36, ICAM-1, PECAM/CD36 y condroitn sulfato A (CSA). CD36 se expresa principalmente en el endotelio microvascular y el ICAM-1 en el cerebral. Los eritrocitos parasitados que se unen al CSA expresado por el sincitiotrofoblasto, no suelen unirse a CD36, lo que explica la patgena del embarazo.

A dems, la PfEMP-1 permite la formacin de rosetas parasitarias, debido a su capacidad de unin a CR1 y al antgeno A eritrocitario. P. Falciparum puede infectar a eritrocitos de cualquier edad. Esto es importante, porque comparativamente, el P. Vivax solo infecta reticulocitos, por lo que no llega a alcanzar una gran densidad parasitaria.

Malaria cerebralEs causada por intenso secuestro de eritrocitos parasitados en la microvasculatura cerebral, acompaado de hemorragias en anillo, infiltrados leucocitarios perivasculares, depsitos de trombina, plaquetas activadas y activacin endotelial. El secuestro eritrocitario induce el TNF-alfa, el cual induce a la vez el ICAM-1, lo que da a lugar un secuestro an mayor. Importante: la obstruccin vascular de la malaria cerebral no es similar a la de los ACVs isqumicos, evidenciado porque no deja secuelas neurolgicas y los pacientes se recuperan en 48 horas. La malaria grave suele acompaarse de acidosis metablica y trombocitopenia.

Hipoglucemia Puede causar coma y convulsiones. En los nios, se debe a reduccin de la gluconeognesis heptica y aumento de consumo de glucosa por tejidos perifricos hipermetablicos. En cambio, en los adultos se debe a hiperinsulinemia.

AnemiaEs multifactorial, pero principalmente por lisis intravascular y eliminacin fagocitaria de los eritrocitos infectados. Sin embargo, la eliminacin excesiva de eritrocitos no infectados representa el 90% de prdida de masa eritrocitaria, debido a ms rpida senescencia por disminucin de la capacidad de deformacin. A la vez, el TNF-alfa disminuye la eritropoyetina y aumenta la eritrofagocitosis. La anemia es normocrmica/normoctica.

Edema pulmonar y dificultad respiratoria Causa edema pulmonar no cardiognico. Citocinas inflamatorias liberadas causan incremento de permeabilidad vascular EADP disnea hipoxia LPA SDRA. Es infrecuente en nios. Es empeorada por sobrecarga Yatrgena de lquidos e IR. No se asocia a derrame pleural. Puede aparecer en cualquier momento de la evolucin clnica (incluso cuando parece que el paciente ya est curado).

Acidosis metablica (lctica) Se presenta hasta en 85% de los casos. Es consecuencia de la anemia, secuestro eritrocitario, hipovolemia, disminucin de consumo de lquidos, vmitos y diarrea. Todo esto lleva que el metabolismo pasa de ser aerobio a anaerobio.

Malaria del embarazoCausa morbimortalidad materna, retraso de crecimiento intrauterino, parto prematuro, peso bajo al nacer y aumento de mortalidad del RN. La parasitosis del embarazo est mediada por el CSA sincitiotrofoblstico.

Plasmodium Vivax y Plasmodium OvaleLas infecciones son clnicamente similares. P. Vivax causa cuadros debilitantes, LPA, rotura esplnica (se asocia a propensin de infecciones agudas y crnicas). La rotura esplnica se ve por cualquiera de los 4 tipos de malaria, pero es ms frecuente por el vivax. Debido a que el P- vivax solo afecta reticulocitos, la parasitemia no pasa del 1%.

Ninguno de estos dos causa secuestro eritrocitario (el P. Falciparum s) generalizado, pero el Vivax si causa solo en microvasculatura pulmonar y pueden disminuir el atrapamiento esplnico al incrementar la capacidad de deformacin de los eritrocitos.

Plasmodium malariaeCausa la malaria cuartana, con episodios de fiebre y paroxismos similares al P. Vivax, pero con periodicidad de cada 3 das. La infeccin puede permanecer latente por varios aos. La infeccin crnica causa sndrome nefrtico en nios debido a glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos. Plasmodium Knowlesi En frotis, es indistinguible del P. Malariae. Causa una enfermedad aguda y parasitemia intensa. Debido a que se puede replicar cada 24 horas, induce picos febriles cada da. Se han reportado 4 casos que cursaron con dolor abdominal, disfuncin Hepatorrenal intensa e hipotensin refractaria.

Resistencia gentica

Hemoglobinas S, E y CEl rasgo drepanoctico (heterocigosidad para anemia falciforme) se asocia a proteccin contra la malaria, en comparacin a los que tienen la enfermedad homocigota (drepanocitosis).

Talasemias Causan anemia microctica e hipocrmica.

Hemoglobina fetal (HbF)Desaparece gradualmente, mientras es reemplazada por HbA. Durante los primeros 3 meses de vida causa resistencia contra la malaria.

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasaEl gen que la codifica est en el cromosoma X, por lo que el hombre solo recibe una copia. Interesante: la deficiencia de G-6-PD es la enzimopata ms frecuente en el ser humano. El polimorfismo A se ha asociado a proteccin contra la malaria.

Ovalocitosis del sudeste asitico Causada por una delecin de 27 pb en el transportador aninico principal del eritrocito.

Grupo sanguneo ABOEl grupo O se asocia frente a la proteccin contra la malaria grave, debido a disminucin de las rosetas parasitarias.

Negatividad para el antgeno DuffyEste es un receptor eritrocitario para la invasin por merozoitos de P. Vivax. En ausencia de ese antgeno, hay proteccin contra la malaria por P. Vivax.

Inmunidad adquirida y variacin antignica La inmunidad adquirida no evita una futura reinfeccin, solo previene una forma grave y sintomtica recurrente. Incrementa con la edad, nmero de cuadros y tiempo que ha vivido en una zona endmica. La inmunidad adquirida es leve en casos de una exposicin singular y no repetida por P. Falciparum. La resistencia de los recin nacidos se debe a la IgG transplacentaria materna y a la HbF.

En las personas carentes de bazo, la infeccin por malaria avanza realmente rpido.

Producimos anticuerpos contra una cepa de P. Falciparum, pero no para variaciones antignicas de la misma, por lo que les recurrencias son en forma de oleadas. Estos cuadros cursan con fiebre recurrente, similar a la causada por borrelia recurrentis o tripanosoma brucei rhodesiensis.

Frmacos antimalricos: mecanismo de accin y resistencia

Cloroquina La cloroquina interfiere con la cristalizacin de los residuos hemo (el cual es txico para los parsitos), los cuales provienen del consumo de la Hb por parte de los parsitos intraeritrocitarios. Si se cristalizaran, formaran hemozona, la cual no es txica para el parsito. Por su mecanismo de accin es que es tan efectivo contra la fase intraeritrocitaria, pero no contra los gametocitos maduros o esquizontes hepticos. La resistencia contra la cloroquina est mediada por la PfCRT.

Sulfadoxina-Pirimetamina La pirimetamina inhibe la dihidrofolato reductasa, lo cual inhibe la produccin de tetrahidrofolato, elemento bsico en la sntesis de cidos nucleicos y aminocidos. La Sulfadoxina inhibe la dihidropteroato sintetasa.

Atovacuona-ProguanilSe une al citocromo b e inhibe el transportador de electrones del parsito. El cicloguanil (metabolito activo de proguanil), inhibe la dihidrofolato reductasa.

Mefloquina, quinidina y quinina Forman complejos txicos al unirse al complejo hemo. La resistencia a la quinina se asocia a resistencia tambin a Mefloquina y halofantrina.

Derivados de la Artemisinina

Manifestaciones clnicas y diagnstico de la malaria En episodios primarios, el tiempo de incubacin entre la picadura y los sntomas es de 8-25 das. Las recidivas por hipnozoitos latentes puede darse meses o aos despus del cuadro inicial. Los pacientes que muestran fiebre durante los 7 primeros das desde que entran en una zona endmica no suelen padecer malaria a menos que hayan presentado alguna exposicin previa a las picaduras de los mosquitos infectados.

Todos los viajeros que tengas fiebre hasta 3 meses despus de haber viajado a una zona endmica, se considera que tiene malaria hasta demostrar lo contrario. La reactivacin por hipnozoitos latentes se da en los 3 primeros aos; despus de los 5 aos ya es poco comn.

Historia clnica y exploracin fsica El cuadro no complicado evoluciona como un cuadro febril inespecfico. En un estudio alemn, los sntomas ms comunes fueron fiebre, cefalea, debilidad, sudoracin nocturna profusa, insomnio, artralgias, mialgias, diarrea y calambres abdominales. La fiebre puede ser cclica con recidiva cada 48-72 horas. Durante los periodos a febriles, los pacientes pueden ser totalmente asintomticos.

Son sugestivos de malaria: Episodios paroxsticos cclicos de escalofros, fiebre y sudoracin profusa Viaje a regin endmica. Palidez y hepatoesplenomegalia Rotura esplnica Ictericia, disminucin del nivel de conciencia y convulsiones indican malaria grave. Erupcin cutnea, linfadenopata y signos de consolidacin pulmonar son infrecuentes.

Pruebas diagnsticas rpidasSi bien el diagnstico standard es el frotis de sangre perifrica y gota gruesa. Nuevas pruebas diagnsticas incluyen: Deteccin de la protena de plasmodium rica en histidina (HRP-2). Tiene sensibilidad de 96% y especificidad de 99%. Sin embargo, tiene limitaciones, como: Sigue positiva hasta 28 das despus del tratamiento. Solo sirve para detectar P. Falciparum Deteccin de Lactato Deshidrogenasa (LDH) especfica de P. Falciparum y la correspondiente a todos los plasmodium. Detecta con mayor sensibilidad al P. Falciparum que a las dems especies. Hallazgo de otras pruebas Disminucin de hemoglobina y haptoglobina y hematocrito Microcitosis (por deficiencia de hierro o talasemia) Leucocitos son altos/normales/bajos. No sirve medirlos. Recuento plaquetario normal o ligeramente bajo. El P. Vivax puede bajarlo hasta 500, 000 parsitos/mm3 asociado a anemia, hipoglucemia, malaria cerebral e IRA. La anemia graves es Hb