Manejo de la toxicidad poraminoglucosidos

Marcela Muñoz Torrico

Evolución de los fármacosantituberculosis

19431945

1950

1952

1956

1961

EstreptomicinaPAS

Isoniacida

Pirazinamida

Etionamida–TiocetazonaCicloserina

Etambutol

Rifampicina1966

Bedaquiline2012Delamanid2013

Aminoglucosidos

Aminoazúcares unidos por un enlace glucosidico a unanillo aminociclitol.

Estreptomicina KanamicinaAmikacina

Aminoglucosidos

Compuestos polares

Solubles en agua

No ingresan al espaciointracelular

No se metabolizan

Se eliminan por Filtraciónglomerular

Peptidos Ciclicos

Solo para uso parenteral

Inhibe la sistesis de proteínas

Excresión urinaria

Capreomicina

Viomicina

Mecanismo de acción

Bloquean el complejo deiniciación de la traslación y danlugar a una lectura incorrecta

del mRNA

AMINOGLUCOSIDOS

Farmacodinamia

EFECTOPOSTANTIBIOTICO

Con

cent

raci

ón (m

g/L)

Concentración max.

AUC= Area por debajo de la curva

MIC = Concentraciónmínima inhibitoria

Tiempo (h)

Mecanismos de resistencia

Objetivo: Determinar mutaciones como marcadores puntuales deresistencia a Am, Km y Cm

22 estudios (4 continentes, 18 países)

94 mutaciones

82 SNP

6 Deleciones

6 Inserciones

rrs37 mutaciones

tlyA30 mutaciones

gidB15 mutaciones

eis promoter12mutaciones

PLoS One. 2012;7(3):e33275.

PLoS One. 2012;7(3):e33275.

PLoS One. 2012;7(3):e33275.

Las mutaciones genéticas que confieren resistenciaa inyectables se sobreponen

La resistencia a Amikacina casi siempre se asociacon resistencia Kanamicina y Capreomicina.

Si existe evidencia molecular de resistenciacruzada entre inyectables

Lancet Infect Dis 2010; 10: 621–29

PREVENCION DERESISTENCIAS

ACTIVIDADBACTERICIDA

ACTIVIDADESTERILIZANTE TOXICIDAD

Rifampicina Isoniacida Rifampicina Etambutol

Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Rifampicina

Etambutol Isoniacida

Inyectables Inyectables FQ

FQ FQ Inyectables Inyectables

Pto/Eto Linezolid? Linezolid? Pirazinamida

Cs/Trd

PAS

Linezolid?

Pirazinamida Pto/Eto Isoniacida Pto/Eto

Pirazinamida Cs/Trd

PAS

ALT

AM

OD

ERAD

AB

AJA

BA

JAM

OD

ERAD

AA

LTA

PLoS Med. 2012;9(8):e1001300. Epub 2012 Aug28.

A. Duración de la fase intensiva entodos los pacientes

B. Duración de la fase intensiva enpacientes nunca antes tratadoscon fármacos de segunda línea

Desventajas

Efectos adversos indeseables e irreversibles Tolerancia al tratamiento

Int J Tuberc Lung Dis. 2001 Jul;5(7):648-55.

Mecanismo

Ototoxicidad

DAÑO COCLEAR

EstreptomicinaCapreomicinaEstreptomicinaCapreomicina

AmikacinaKanamicinaAmikacinaKanamicina

DAÑO VESTIBULAR

Tinnitus de tono agudoHipoacusia sensorioneural

CefaleaNausea, vómitoVértigoNistagmusLaberintitis crónica: Ataxia

BMC Ear, Nose and Throat Disorders 2007, 7:5

Factores de riesgo

Tipo de aminoglucósido

Frecuencia de administración

Duración del Tx

Susceptibilidad personal: predisposición genética.

Exposición al ruido.

Nefrotoxicidad

Incidencia variable, entre 10 -25%.

Depende:

Población estudiada

Criterios utilizados

Tiempo promedio de Tx 11.8 sem (rango 2-46, DS±8.1)Dosis total: 53.2g ( rango 8 – 191g DS±32.2)

INT J TUBERC LUNG DIS 6(7):622–627

INT J TUBERC LUNG DIS 6(7):622–627

J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1815–1820

Factores de riesgo

PACIENTE TRATAMIENTO OTRAS DROGASEdad avanzada Tx prolongados AINE’sFunción renal disminuida Dosis elevadas DiuréticosEmbarazo Dosis divididas AnfotericinaDeshidratación CisplatinoVolumen renal disminuido CiclosporinaHipotiroidismo Medio de contrasteDisfunción hepática VancomicinaAcidosis metabólica CefalosporinasDepleción de sodio

Prevención

Identificación de factores de riesgo

Adecuar la dosis al paciente

Tx intermitente

Monitorización continua

Adecuado estado de hidratación

Evitar uso de nefrotóxicos

EVAL

UA

CIO

NTA

RD

IAEV

ALU

AC

ION

TEM

PRAN

AEvaluación renal inicialEvaluación renal inicial

Iniciar Tx ajustadoIniciar Tx ajustado

• Quimica sanguínea• EGO• Factores de mal pronóstico• Dep. Creatinina en O. 24hrs• Proteinuria en O. 24hrs• Albuminuria en O. 24hrs• Hemoglobina glicosilada

• Quimica sanguínea• EGO• Factores de mal pronóstico• Dep. Creatinina en O. 24hrs• Proteinuria en O. 24hrs• Albuminuria en O. 24hrs• Hemoglobina glicosilada

1ra Semana1ra Semana

2da Semana2da Semana

1er mes1er mes

Lesión Renal AgudaCreat > 0.3mg/dLCreat >50% basal 20% Tasa filtración

Lesión Renal AgudaCreat > 0.3mg/dLCreat >50% basal 20% Tasa filtración

Suspender InyectableSuspender Inyectable

Re-valoracion en 2 semanasRe-valoracion en 2 semanas

Reiniciar Tx• Re-ajutar dosis• Corregir factores agregados

Reiniciar Tx• Re-ajutar dosis• Corregir factores agregados

Daño tubularGlucosuria normoglucémicaProteinuria

Daño tubularGlucosuria normoglucémicaProteinuria

Mensual hasta concluirMensual hasta concluir Mejoría(Valor basal)

Mejoría(Valor basal)

No Mejoría(Persiste elevación)

No Mejoría(Persiste elevación)

VALORACION PORNEFROLOGIA

VALORACION PORNEFROLOGIA

Conclusiones

Los aminoglucósidos son parte esencial del Tx de laTB MFR.

Su uso por tiempos 7-8 meses ha demostradoeficacia, pero se debe individualizar la duración.

Es importante identificar aquellos pacientes conriesgo de toxicidad.

Se debe mantener una vigilancia estrecha delpaciente con audiometría y pruebas de función renal,y electrolitos séricos.