Upload
marina-asmala-dewi
View
91
Download
7
Embed Size (px)
DESCRIPTION
anestesi
Citation preview
Pengaruh Pemberian Cairan Resusitasi Koloid Dibandingkan
Dengan Kristaloid terhadap Mortalitas Pasien Sakit Kritis Dengan
Syok Hipovolemik
Percobaan Acak Cristal
Arti penting : Bukti yang mendukung dalam pemilihan cairan intravena berupa
koloid atau kristaloid dalam manajemen syok hipovolemik masih belum jelas.
Tujuan :Untuk menguji apakah penggunaan koloid dibandingkan dengan kristaloid
dalam resusitasi cairan dapat berpengaruh terhadap angka kematian pasien yang
dirawat di ICU dengan syok hipovolemik
Tujuan, latar belakang, partisipan : penelitian multisenter, acak terkontrol
dikelompokkan berdasarkan kasus (sepsis, trauma atau syok hipovolemik tanpa sepsis
maupun trauma) penelitian terapi koloid dibandingkan dengan kristaloid untuk
resusitasi pada penyakit kritis (Cristal) merupakan penelitian terbuka pada februari
2003 dan berakhir pada agustus 2012 dengan 2851 pasien sequential ICU yang terapi
pada 51 ICU di Perancis, Belgia, Afrika Utara, dan Kanada. Pemantauan terakhir
pada November 2012.
Intervensi : Koloid (n=1414, gelatin, dextran, hidroksietil starches, atau albumin 4%
atau 20%) atau kristaloid (n=1443, larutan salin isotonis atau hipertonis atau ringer
laktat). Untuk semua intervensi cairan selain cairan rumatan selama menjalani
perawatan di ICU.
Keluaran Utama dan Pengukuran : Keluaran primer adalah kematian dalam kurun
waktu 20 hari, keluaran sekunder termasuk kematian dalam 90 hari dan masa hiduo
1
dan tidak menjalani terapi penggantian ginjal, ventilasi mekanik ataupun terapi
vasopressin.
Hasil : Dalam waktu 28 hari terdapat 359 kematian (25,4%) dari kelompok koloid
dan 390 kematian (27%) dari kelompok kristaloid (resiko relative [RR] 0,96 [9,5% Cl
0,88 sampai 1,04]; P: 26). Dalam waktu 90 hari terdapat 434 kematian (30,7%) pada
kelompok koloid dan 492 kematian pada kelompok kristaloid (RR, 0,92 [95% Cl,
0,86 sampai 0,99); P : 0,3). Terapi pengganti ginjal digunakan pada 156 orang
(11,0%) dari kelompok koloid dan 181 orang (12,5%) pada kelompok kristaloid (RR,
0,93[95% Cl, 0,83 sampai 1,03] P: 1,9).
Terdapat pertahanan kehidupan tanpa adanya ventilasi mekanik dalam kelompok
yang menggunakan koloid dibandingkan dengan yang menggunakan kristaloid dalam
7 hari ( rata-rata 2,1 vs 1,8 hari, respektif raeat-rata perbedaan 1,10 [95% Vl, 0,14
sampai 2,06] hari;P :01). Dalam 28 hari (rata-rata 14,6 vs 13,5 hari; rata-rata
perbedaan 1,10 [95 Cl, 0,14 to 2,06]P : 01) dan hidup tanpa terapi vasopressor dalam
7 hari ( rata-rata 5,0 vs 4,5 hari, rata-rata pebedaan 0,30 [95% Cl,-0,03 sampai 0,05]
hari; P : 04) dan dlam 28 hari (rata-rata 16,2 vs 15,2 hari. Perbedaan rata-rata 1,04 %
[95% Cl,-0,04 samoai 2,10 ] hari; P : 03)
Kesimpulan : Diantara pasien-pasien ICU dengan Hipovolemik penggunaan koloid
dibandingkan dengan kristaloid tidak memperlihatkan perbedaan yang signifikan
dalam angka kematian selama 28 hari. Meskipun angka kematian 90 hari lebih rendah
diantara pasien yang menerima koloid, temuan ini perlu dipertimbangkan untuk
dilakukan penelitian lebih lanjut untuk mendapatkan kesimpulan yang signifikan
2
Ribuan pasien dalam unit perawatan intensif ( ICU ) di seluruh dunia diobati
dengan terapi cairan untuk mengembalikan volume darah yang efektif dan
memastikan perfusi organ yang optimal.1,2 Terapi cairan meliputi berbagai macam
produk yang biasanya dikategorikan sebagai kristaloid dan koloid. Meskipun tujuan
penggunaan cairan intravena untuk memperluas ruang intravaskular, cairan juga
berpindah ke ruang ekstravaskuler. Kristaloid dianggap melawan perpindahan itu
melalui tekanan osmotik yang didorong oleh kelarutannya, sedangkan koloid
dirancang untuk memanfaatkan gradien tekanan onkotik untuk efek yang sama.2
Dengan demikian, secara teori, ekspansi volume darah mungkin sebanding dengan
tonisitas zat terlarut atau kekuatan onkotik .
Golongan kristaloid meliputi larutan isotonik hipertonik yang juga
dikategorikan ke dalam nonbuffer (misalnya, saline isotonik) dan larutan berbuffer
(misalnya, Ringer laktat, asetat, maleat ). Golongan koloid meliputi hipoonkotik
( misalnya, gelatin, albumin 4 % atau 5 %) dan larutan hiperonkotik ( misalnya,
dekstran, hydroxyethyl starches, dan albumin 20 % atau 25 %). Pada umumnya,
larutan koloid diperkirakan lebih efisien daripada kristaloid dalam hal jumlah cairan
yang tersisa dalam ruang intravaskular, 2 dan dengan begitu cairan yang dibutuhkan
sedikit ketika menggunakan koloid dibandingkan kristaloid untuk mencapai tujuan
hemodinamik yang sama3,4 Namun, ada efek lain dari cairan tersebut, termasuk
perubahan respon imun untuk penyakit kritis.1,2 Sebagai tambahan, ada kekhawatiran
bahwa hydroxyethyl starches dapat meningkatkan risiko kematian pada acute kidney
injury , 5,6 kebanyakan larutan koloid juga lebih mahal daripada kristaloid .
Dalam studi terbaru dari populasi pasien ICU, pergantian cairan dengan
albumin 5%7 atau dengan hidroksietil starch 6%4 menunjukkan efek yang sama pada
kematian dibandingkan dengan larutan saline isotonik. Meskipun ada saran bahwa
kelompok pasien dengan sepsis berat mungkin bermanfaat memulai resusitasi
3
dengan albumin,8 Pedoman Surviving Sepsis Campaign terbaru merekomendasikan
kristaloid sebagai terapi cairan pilihan dan menentang penggunaan hidroksietil
starches.9
Percobaan Koloid dibandingkan Kristaloid untuk Resusitasi Kritis Ill
(CRISTAL) dirancang untuk menguji apakah koloid mengubah mortalitas
dibandingkan dengan kristaloid untuk cairan resusitasi pada pasien dengan sakit
kritis.
Metode
Desain studi
CRISTAL adalah percobaan yang praktis, internasional, acak dilakukan pada
2 kelompok yang sama. Protokol studi disetujui oleh Komite untuk Perlindungan
Manusia dari Saint-Germain-en-Laye untuk daerah Prancis dan institusional refiew
lainnya dimanapun. Surat penyataan izin telah diperoleh dari semua komite etik dan
informed consent penangguhan diperoleh dari peserta atau wali yang berhak secara
hukum. Komite investigasi percobaan tercantum dalam lampiran. Pasien pertama
direkrut untuk studi pada februari 2003 dan pasien terakhir pada Agustus 2012.
Evaluasi terakhir terjadi pada November.
Peserta studi
Pasien yang memenuhi syarat adalah dewasa yang dirawat di salah satu dari
57 peserta ICU di Perancis, Belgia, Kanada, Aljazair, dan Tunisia (informasi
tambahan dalam lampiran ), diperoleh lebih dari 5000 pasien yang berpotensi
memenuhi syarat. Agar memenuhi syarat, peserta penelitian harus belum menerima
cairan sebelumnya untuk resusitasi selama mereka tinggal ICU dan sekarang
membutuhkan resusitasi cairan untuk hipovolemia akut sebagaimana didefinisikan
4
oleh kombinasi dari ( 1 ) hipotensi : tekanan sistolik arteri kurang dari 90 mmHg,
tekanan rata-rata arteri kurang dari 60 mmHg, hipotensi ortostatik (yaitu, penurunan
tekanan sistolik arteri paling sedikit 20 mmHg dari posisi telentang ke berbaring
setengah), atau delta tekanan nadi dari 13 % atau lebih tinggi, (2) bukti bahwa
rendahnya tekanan pengisian dan rendahnya indeks jantung dinilai baik secara
invasif atau noninvasif, dan (3) tanda-tanda hipoperfusi jaringan atau hipoksia,
termasuk setidaknya 2 gejala klinis berikut : skor Glasgow Coma Scale kurang dari
12, kulit yang berbintik-bintik, urin yang keluar kurang dari 25 mL / jam, atau
capillary refillin time 3 detik atau lebih, dan tingkat laktat arteri lebih tinggi dari 2
mmol / L, nitrogen urea darah lebih tinggi dari 56 mg / dL, atau fraksi ekskresi
natrium kurang dari 1 %. Alasan untuk eksklusi tedapat pada Gambar 1 dan Tabel 1
pada lampiran.
Pengacakan
Data yang dihasilkan oleh komputer dengan blok permutasi tetap ( n = 4 )
digunakan untuk mengacak pasien pada rasio 1 ke 1. Pengacakan dikelompokkan
oleh pusat dan oleh 3 diagnosis masuk: sepsis10, multipel trauma, atau penyebab lain
dari syok hipovolemik. Alokasi penyembunyian menggunakan penutup menutupi sisi
tempat tidur untuk pengacakan pasien yang memenuhi syarat tanpa penundaan dan
dilakukan tanpa melihat ukuran batas.
Studi Perawatan
Pasien yang memenuhi syarat secara acak dialokasikan untuk resusitasi cairan
dengan kristaloid (kelompok kontrol) atau dengan koloid (kelompok percobaan).
Pada kelompok kristaloid, perawatan yang diperbolehkan termasuk saline isotonik
atau hipertonik dan larutan berbufer yang lainnya. Pada kelompok koloid,
hipoonkotik (misalnya, gelatin, albumin 4 % atau 5 %) dan larutan hiperonkotik
5
(misalnya, dekstran, hydroxyethyl starches, dan albumin 20 % atau 25 %) diizinkan.
Dalam setiap kelompok perlakuan, peneliti bisa menggunakan cairan yang tersedia di
institusi mereka. Jumlah cairan dan durasi pengobatan disesuaikan pada
kebijaksanaan para peneliti dengan batasan sebagai berikut: (1) total dosis harian
hydroxyethyl starches tidak boleh lebih dari 30 mL/kgBB dan (2) peneliti diharuskan
untuk mengikuti setiap rekomendasi badan pengawas lokal yang mengatur
penggunaan. Kepatuhan terhadap rekomendasi ini secara ketat dikontrol oleh
apoteker lokal dan secara teratur diperiksa selama audit kualitas yang acak.
Pasien dikelola secara eksklusif dengan kategori cairan mana mereka di acak
dari waktu pengacakan sampai dikeluarkan dari ICU kecuali untuk ( 1 ) cairan
mentenens, dimana kristaloid isotonik, terlepas dari kelompok perlakuan, dan ( 2 )
dalam kasus di mana dokter ingin mengelola albumin dalam menanggapi
hipoalbuminemia (level serum albumin < 20 g / dL) .
6
Gambar 1. Daftar pasien dalam Koloid Dibandingkan Dengan Kristaloid untuk
Resusitasi dari percobaan Kritis III (CRISTAL)
7
6498 pasien yang sakit kritis ditaksir memenuhi syarat
3641 Diekslusi2305 menerima terapi cairan di unit perawatan intensif602 memiliki 265 memiliki penyakit liver kronik yang parah188 memiliki gagal ginjal kronik93 memiliki reaksi anafilaktik akut19 memiliki gangguan koagulasi bawaan18 tidak diresusitasi15 Hamil 11 memiliki alergi terhadap berbagai obat studi11 menolak setuju8 dehidrasi2 mati otak atau donor organ89 alasan lain
2857 Diacak
1414 Teracak untuk menerima koloid 1414 menerima intervensi sebagai acakan
1443 Teracak untuk menerima kristaloid1443 menerima intervensi sebagai acakan
0 hilang sampai intervensi ditindaklanjuti atau tidak diteruskan
0 hilang sampai intervensi ditindaklanjuti atau tidak diteruskan
1414 Termasuk dalam analisis primer 1443 Termasuk dalam analisis primer
Pengaburan
Pengaburan klinisi untuk intervensi cairan disadari oleh penasehat studi
menjadi tidak sesuai atau tidak layak karena perawatan studi harus tersedia segera
pada resusitasi untuk memastikan penghindaran cairan non studi dalam situasi yang
muncul. Juga, karena interfensi akan diteruskan hingga keluar dari ICU, dan bisa
sangat berubah, tidak ada cara praktik untuk memenuhi tempat dengan suplay
adekuat dari andcouldthus sangat bervariasi ,
Tidak ada cara praktis untuk memenuhi tempat dengan suplay adekuat cairan
yang ditutupi. Bagaimanapun angka kematian akhir dikumpulkan dan dinilai oleh
anggota studi yang tidak tahu terhadap tugas perawatan. Demikian pula, peneliti
utama, sponsor studi, dan anggota data dan dewan pengawas keamanan tetap tidak
tahu dengan intervensi studi sampai semua pasien ditindaklanjuti dan analisis akhir
dilakukan.
Pendataan di Baseline dan Tindak Lanjut
Kami secara sistematis mencatat data demografi dan antropometri, waktu
masuk rumah sakit dan ICU, lokasi pasien sebelum masuk ICU , skor skala disabilitas 11 dan komorbiditas (yang diukur dengan McCabe Class12) , tanda-tanda vital,
Simplified Acute Physiology Score II, 13 skor Sequential Organ Failure Assessment
(SOFA),14 Injury Severity Score15 untuk pasien trauma, intervensi apapun, tes
laboratorium standar, dan skor x - ray dada.16 Pasien ditindaklanjuti selama 90 hari.
Hasil studi
Hasil utama adalah kematian pada 28 hari . hasil sekunder termasuk angka
kematian pada 90 hari dan di waktu keluar ICU dan rumah sakit , jumlah hari hidup
dan tidak menerima terapi pengganti ginjal, ventilasi mekanis , atau terapi
vasopressor; hari tanpa kegagalan sitem organ ( misalnya , skor SOFA < 6 ) ; dan hari
tidak di ICU atau rumah sakit .
8
Penilaian Kualitas data
Sesuai peraturan Perancis, semua data individu yang diperiksa secara
independen keakuratannya oleh the Delegation à laRecherche Clinique d' Ile de
France. Kualitas audit termasuk kontrol dari validitas informed consent, kepatuhan
terhadap praktek klinis yang baik dan protokol, validitas data yang tercatat dalam
bentuk laporan kasus elektronik dibandingkan dengan grafik medis pasien yang asli,
dan ketepatan pelaporan kejadian serius yang tidak diinginkan.
Analisis Statistik
Kami mengantisipasi tingkat kematian 20 % pada 28 hari antara pasien
dengan hipovolemia akut dan diobati dengan kristaloid.17 Menggunakan tes χ2 2-sisi ,
dengan asumsi .05 tipe I kesalahan dan tingkat daya statistik 90 % , kami menghitung
bahwa 1.505 pasien per kelompok ( yaitu , total 3010 pasien ) diperlukan untuk
mendeteksi perbedaan absolut dari 5 % mortalitas dalam 28 hari dengan koloid .
Analisis Sementara dan Aturan Penghentian
Untuk alasan keamanan, uji segitiga direncanakan untuk memeriksa secara
berurutan perbedaan dalam mortalitas 28 hari antara 2 groups yang diacak.18 Tes
segitiga adalah analisis sekuensial yang memungkinkan analisis statistik berulang
dilakukan sepanjang masa percobaan perekrutan sambil mempertahankan kekuatan
yang sudah ditentukan dan error tipe I. Dengan demikian , percobaan bisa berhenti
segera setelah informasi yang terkumpul dirasakan cukup untuk mencapai
kesimpulan. Karena itu, data yang terkumpul diperiksa pada setiap 100 kematian
dengan cara buta oleh badan monitoring data dan keamanan. Batasan-batasan rencana
yang berurutan digambarkan untuk menunjukkan suatu perbedaan absolut dari 5%
dalam angka kematian 28 hari antara antara 2 kelompok perlakuan, dengan asumsi
20% tingkat mortalitas pada kelompok kristaloid dengan level α dan β dari tingkat .05
dan .10, berturut-turut. Pada setiap inspeksi, 2 statistik dihitung, yaitu, Z dan V
9
(Gambar1 pada lampiran). Secara singkat, Z merupakan perbedaan dalam ukuran
hasil utama antara 2 kelompok secara acak dan V berhubungan dengan jumlah pasien
yang telah disertakan. Ketika suatu batas dilalui, pendaftaran pada studi tersebut
dihentikan, tetapi kesimpulan tergantung dimana batas telah dilewati.
Analisis akhir
Analisis akhir dilakukan sesuai dengan prinsip tujuan untuk mengobati setelah
masa pendaftaran berakhir untuk studi . Variabel kategori dinyatakan sebagai jumlah
dan persentase dan median dan kisaran interkuartil ( IQR ) diberikan untuk variabel
kontinyu kecuali dinyatakan lain. kurva kelangsungan hidup telah dibangun sesuai
dengan metode Kaplan - Meier. Untuk nilai akhir kematian , analisis dilakukan
menggunakan uji Mantel - Haenszel dikelompokkan berdasarkan diagnosis masuk
( misalnya , sepsis , trauma , atau penyebab lain dari syok hipovolemik) dan
menggunakan uji Breslow-Day untuk hegemonitas rasio selisih.
Risiko relatif ( RR) dengan interval kepercayaan 95 % ( berasal dari
menggabungkan perkiraan strata tertentu ) digunakan sebagai langkah-langkah
ringkas dari efek pengobatan . Untuk nilai akhir sekunder, variabel kategori yang
sama dibandingkan . jumlah hari hidup dan tidak menerima ventilasi mekanik , terapi
vasopressor, dan terapi penggantian ginjal dan tanpa kegagalan sistem organ dihitung
dalam 7 hari dan 28 hari dari masuk ICU , dan jumlah hari hidup dan tidak di ICU
atau rumah sakit dihitung untuk 28 hari berikut masuk ICU dan dibandingkan antara
kelompok acak yang menggunakan tes jumlah nonparametric Wilcoxon.
Perbandingan di seluruh kelompok acak kemudian disesuaikan untuk faktor
prognostik (berdasarkan skor SOFA, McCabe, dan Knaus) dan diagnosis masuk
menggunakan logistik atau model regresi linear umum ketika tepat ,sedangkan efek
utama diuji menggunakan model efek campuran. Ada beberapa data yang hilang
untuk faktor-faktor prognostik (kisaran dari 0 hingga 3,1% seluruh variabel) sehingga
10
hanya metode imputasi sederhana bisa digunakan (pengodean ulang nilai-nilai
olehmodus sampel).
Untuk lebih menguji interaksi potensial dari efek pengobatan pada rasio
resiko kematian dengan strata diagnosis atau pusat, secara terpisah dan uji Gail dan
Simon digunakan . sebagai tambahan , subset analisis yang dieksplorasi dari efek
pengobatan keseluruhan yang bertahan dalam 28 atau 90 hari pertama sesuai dengan
cairan yang diatur untuk diterima pada pengacakan hari dilakukan, hanya pasien yang
diaturkan 1 jenis cairan diperiksa.
Analisis statistikal dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.3 (SAS
Institute Inc). Semua tests statistikal 2 - sisi. Nilai P dari .05 dianggap signifikan
secara statistik.
Hasil
Pasien
Batas bawah dari tes segitiga dilewati pada analisis sementara keenam (dilakukan
pada Juli 2012) setelah pengamatan dari 706 kematian pada 2612 pasien berturut-
turut terdaftar sampai dengan 16 Maret 2012 ( tanggal masuknya nonsurvivor 706 )
(Gambar 1 pada lampiran). Karena tidak ada perbedaan statistikal dalam mortalitas
28 hari antara 2 kelompok, keiukutsertaan ke dalam percobaan dihentikan pada
Agustus 2012 sebelum ukuran sampel tetap dari 3010 pasien tercapai. Antara Maret
dan Agustus 2012, kami merekrut tambahan 245 pasien .
Total dari 2.857 pasien (1.414 dalam kelompok koloid dan 1443 dalam
kelompok kristaloid) yang terdaftar dalam penelitian (Gambar 1). Ciri-ciri dasar
sebanding antara 2 kelompok (Tabel 1 dan Tabel 2 pada Lampiran). Sepsis berat
adalah diagnosis utama saat masuk pada kedua kelompok. Sebelum masuk ICU,
kristaloid diberikan kepada 526 pasien pada kelompok koloid untuk volume rata-rata
1.000 mL (IQR, 500-1000 mL) dan untuk 402 pasien pada kelompok kristaloid untuk
11
volume rata-rata 650 ml (IQR, 500-1000 mL). Kolloid diberikan kepada 585 pasien
pada kelompok koloid untuk volume rata-rata 1000 mL (IQR , 500-2000 ml) dan
untuk 685 pasien dalam kelompok kristaloid untuk volume rata-rata 1.000 mL (IQR,
500-2000 mL). Waktu rata-rata dari masuk ICU hingga pengacakan adalah 0 hari
( IQR, 0-1 hari ) pada kedua kelompok .
Terapi Cairan dan Efek Pengobatan
Volume kumulatif rata-rata cairan ( kecuali untuk terapi mentenens) diberikan
selama 7 hari pertama di ICU 2000 mL ( IQR , 1000-3502 mL ) pada kelompok
koloid vs 3000 mL ( IQR , 500 - 5200mL ) pada kelompok kristaloid ( P < .001 ).
Durasi rata-rata perawatan adalah 2 hari ( IQR , 1 - 3days ) pada kedua kelompok
koloid dan kristaloid ( P = .93 ) . Dosis total dan durasi dari setiap jenis cairan yang
diberikan untuk kedua kelompok tampak pada (Table 3 di Lampiran). Sebanyak 237
pasien pada kelompok kristaloid juga menerima tambahan albumin (Tabel 3 pada
Lampiran). Pada kelompok koloid , pelanggaran protokol termasuk pemberian saline
normal pada 252 pasien ( 17,8 % ) , larutan Ringer laktat pada 88 ( 6,2 % ) , dan
saline hipertonik pada19 ( 1,3 % ). Pada kelompok kristaloid , gelatins secara salah
diberikan pada 24 pasien ( 1,7 % ) dan hydroxyethyl starches pada 69 ( 4,8 % ).
Selama 24 jam pertama mengikuti pengacakan, tekanan darah rata-rata, output
urin, berat, dan nilai x-ray dada tidak berbeda secara signifikan antara 2 kelompok
(Tabel 4 pada Lampiran). Terdapat 377 pasien (26.7%) pada kelompok koloid yang
menerima produk darah setidaknya satu kali selama 7 hari pertama vs 358 (24,8%)
pada kelompok kristaloid (P = .25). Tidak ada bukti dari berbagai perbedaan antara
kelompok untuk jumlah total transfusi produk darah (rata-rata [SD], 223.5 [495]mL
pada kelompok koloid dibandingkan dengan 217.4 [517] mL pada kelompok
kristaloid; P = .75).
12
Outcome
Pada 28 hari, terdapat 359 kematian (25,4%) pada kelompok koloid
dibandingkan 390 kematian (27,0%) pada kelompok kristaloid (RR, 0.96 [95% CI,
0.88-1.04];P=.26)(Gambar 2 dan Tabel 2). Pada 90 hari, terdapat 434 kematian
(30.7%) pada kelompok koloid dibandingkan 493 kematian (34,2%) pada kelompok
kristaloid (RR, 0.92 [95% CI, 0.86-0.99];P=.03)(Gambar 2A pada Lampiran). Tidak
ada bukti melawan proporsionalitas dari efek perawatan dari waktu ke waktu (P=.70;
Gambar 3) atau pada 90 hari (P=.84; Gambar 2B pada Lampiran).
Kelompok kolod kelompok
kristaloid
(n=14141)
(n=1443)
Usia, rata-rata (IQR) 63 (50-76) 63 (50-75)
Laki-laki, No. (%) 880 (62.2) 902 (62.5)
Berat, rata-rata (IQR), kg 70 (60-81) 70 (61-81)
Tinggi, rata-rata (IQR), cm 170 (161-175) 169 (162-175)
Sumber masuk ke ICU, No (%)
Komunitas 674 (48.2) 745 (52.0)
Bangsal rumah sakit 617 (44.1) 575 (40.1)
ICU yang lain 57 (4.1) 65 (4.5)
Fasilitas perawatan dalam waktu lama 50 (3.6) 48 (3.3)
Jenis masukan Icu (n = 1399) (n = 1432)
Medis 991 (70.8) 1040 (72.6)
Bedah emergensi 276 (19.7) 267 (18.6)
Bedah terjadwal 109 (7.8) 89 (6.2)
Trauma 23 (1.6) 36 (2.5)
Kelompok McCabe, No. (%)
Tidak ada penyakit dasar atau tidak ada penyakit fatal 903 (63.9) 913 (63.3)
Penyakit dasar yang akhirnya fatal (>5y) 429 (30.3) 469 (32.5)
Penyakit dasar yang fatal secara cepat (<1y) 82 (5.8) 61 (4.2)
13
Skala disabilitas Klaus, No. (%)
Kesehatan yang baik sebelumnya, tidak ada
keterbatasan fungsional 342 (24.5) 375 (26.3)
Keterbatasan aktifitas ringan hingga sedang karena
masalah medis kronik 439 (31.5) 446 (31.3)
Penyakit kronik mengakibatkan keterbatasan aktivitas
yang serius tetapi bukan tidak mampu 323 (23.2) 325 (22.8)
Keterbatasan berat pada aktivitas karena penyakit,
termasuk orang yang terbaring di tempat tidur karena sakit 289 (20.8) 278 (19.5)
Skor Fisiologi, rata-rata (IQR)
SAPS IIa 48 (35-64) 50 (36-65)
SOFAb 8 (5-11) 8 (5-11)
Keparahan cederac (n = 79) (n = 88)
21 (14-27) 22 (14-34)
Skor Glasgow Coma Scale, rata-rata (IQR) (n = 1326) (n = 1353)
11 (3-15) 11 (3-15)
Tekanan darah sistolik, rata-rata (IQR) mmHg (n = 1337) (n = 1372)
92 (80-112) 94 (80-113)
Nadi, rata-rata (IQR) kali/menit (n = 1335) (n = 1366)
105 (86-123) 105 (88-21)
Output urin, rata-rata (IQR) ml/jam (n = 1245) (n =
1259)
40 (20-70) 40 (20-60)
Tingkat laktat, rata-rata (IQR) mmol/L (n = 1151) (n =
1176)
2.3 (1.3-3.8) 2.4 (1.4-4.5)
Pemberian cairan sebelum masuk ICU (dalam 12 jam sebelumnya
Kristaloid, No. (%) 526 (37.2) 402
(27.9)
Dosis, rata-rata (IQR), mL 1000 (500-1000) 650
14
(500-1000)
Colloids, No. (%) 585 (41.4) 685
(47.5)
Dose, median (IQR), mL 1000 (500-2000) 1000
(500-2000)
Ventilasi mekanik, No. (%) 1007 (71.2) 1061
(73.5)
Terapi penggantian ginjal, No. (%) 67 (4.7) 73
(5.1)
Tingkat yang telah ditetapkan, No. (%)
Sepsis 774 (54.7) 779
(54.0)
Trauma 85 (6.0) 92
(6.4)
Syok hipovolemik (tanpa sepsis atau trauma) 555 (39.3) 572
(39.6)
Abreviasi : ICU, Intensive Care Unit; IQR, rentang interkuartil; SAPS II, Simplified
Acute Physiology Score II; SOFA, Sequential Organ Failure Assessemnt.
a Rentang nilai dari 0 sampai 163 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan disfungsi
organ berat.
b Rentang nilai dari 0 sampai 24 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan disfungsi
organ berat.
c Rentang nilai dari 0 sampai 75 dengan nilai lebih tinggi mengindikasikan lebih
banyak luka yang berat.
Terdapat heterogenitas yang signifikan pada tingkat mortalitas di senter-senter
(P<0.001; lihat Gambar 3A pada bagian Tambahan), tetapi tidak terdapat bukti
adanya interaksi dengan efek pengobatan (lihat Gambar 3B pada bagian Tambahan).
Sebagai tambahan, efek pengobatan yang telah diperkirakan tidak tampak berubah
jika mempertimbangkan besarnya cairan (Tabel 3 dan Tabel 4).
15
Terdapat 156 pasien (11.0%; 9.5%-12.8%) pada kelompok yang diterapi
dengan koloid yang memerlukan terapi pengganti ginjal dibandingkan dengan 181
pasien (12.5%; 10.9-14.4%) pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid (RR,
0.93 [95% Cl, 0.83-1.03]; P=19). Pada pasien ini, jumlah hari hidup dan tidak
menerima terapi pengganti ginjal tidak berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok dalam 7 hari pertama (rata-rata [SD], 4.8 [2.9] hari pada kelompok yang
diterapi dengan koloid vs 4.6 [2.0] hari pada kelompok yang diterapi dengan
kristaloid; P=0.99) atau dalam 28 hari (rata-rata [SD], 13.9 [11.3] hari vs 13.1 [11.4]
hari, secara terpisah; P=0.90). Tidak terdapat perbedaan juga pada skor SOFA antara
kedua kelompok selama 28 hari (lihat Gambar 4 pada bagian Tambahan) atau pada
jumlah hari hidup tanpa kegagalan organ dalam 7 hari (rata-rata [SD], 6.2 [1.8] hari
pada kelompok yang diterapi dengan koloid vs 6.1 [1.8] hari pada kelompok yang
diterapi dengan kristaloid; P=0.31) atau dalam 28 hari (21.4 [10.3] hari vs 20.9
[10.6], secara terpisah; P=0.16).
Tidak terdapat bukti adanya perbedaan antarkelompok untuk jumlah hari
keluar / bebas dari ICU dan rumah sakit (Tabel 2). Terdapat lebih banyak hari hidup
tanpa ventilasi mekanik secara signifikan dalam 7 hari pada kelompok yang diterapi
koloid vs pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid (rata-rata [SD], 2.1
[2.4] hari vs1.8 [2.3] hari; P=0.01) dan dalam 28 hari (rata-rata [SD], 14.6 [11.4] hari
vs 13.5 [11.5] hari, secara terpisah; P=0.01). Terdapat juga lebih banyak hari tanpa
terapi vasopresor dalam 7 hari pada pasien dalam kelompok yang diterapi dengan
koloid dibandingkan dengan pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid
(rata-rata [SD], 5.0 [3.0] hari vs 4.7 [3.1] hari; P=0.04) dan dalam 28 hari (rata-rata
[SD], 16.2 [11.5] hari vs 15.2 [11.7] hari, secara terpisah; P=0.03).
16
Gambar 2. Insidens Kumulatif Kematian Dalam 28 Hari Pertama Setelah Proses
Randomisasi
Tabel 2. Hasil Penelitian berdasarkan Kelompok Terapi
Jumlah (%) Pasien
RR (95% Cl) Nilai PaKoloid
(n=1414)
Kristaloid
(n=1443)
Kematian
Dalam 28 h 359 (25.4) 390 (27.0) 0.96 (0.88 – 1.04) 0.26
Dalam 90 h 434 (30.7) 493 (34.2) 0.92 (0.86 – 0.99) 0.03
Di ICU 355 (25.1) 405 (28.1) 0.92 (0.85 – 1.00) 0.06
Di Rumah Sakit 426 (30.1) 471 (32.6) 0.94 (0.87 – 1.02) 0.07
Jumlah hari hidup dan tanpa
kondisi atau penanganan
setelahnya
Rata-rata (SD)Perbedaan Rata-
rata (95% Cl)
Ventilasi mekanik dalam 7 h pertama 2.1 (2.4) 1.8 (2.3) 0.30 (0.09 – 0.48) 0.01
Ventilasi mekanik dalam 28 h 14.6 (11.4) 13.5 (11.5) 1.10 (0.14 – 2.06) 0.01
17
pertama
Terapi pengganti ginjal dalam 7 h
pertama
4.8 (2.9) 4.6 (2.9) 0.2 (-0.4 – 0.8) 0.99
Terapi pengganti ginjal dalam 28 h
pertama
13.9 (11.3) 13.1 (11.4) 0.8 (-1.6 – 3.3) 0.90
Kegagalan organ (skor SOFA<6)
dalam 7 h pertama
6.2 (1.8) 6.1 (1.8) 0.06 (-0.10 –
0.20)
0.31
Kegagalan organ (skor SOFA<6)
dalam 28 h pertama
21.4 (10.3) 20.9 (10.6) 0.6 (-0.4-1.5) 0.16
Terapi vasopresor dalam 7 h pertama 5.0 (3.0) 4.7 (3.1) 0.30 (-0.03 –
0.50)
0.04
Terapi vasopresor dalam 28 h
pertama
16.2 (11.5) 15.2 (11.7) 1.04 (-0.04 –
2.10)
0.03
Perawatan ICU dalam 28 h pertama 8.3 (9.0) 8.1 (9.2) 0.2 (-0.5 – 0.9) 0.69
Perawatan di rumah sakit dalam 28 h
pertama
11.9 (11.1) 11.6 (11.4) 0.3 (-0.5 – 1.1) 0.37
Singkatan: ICU, intensive care unit; RR, risiko relative; SOFA, Sequential Organ Failure
Assessment.a untuk poin akhir mortalitas, analisis dilakukan menggunakan tes Mantel-Haenszel yang
terstratifikasi berdasarkan diagnosis masuk (misalnya, sepsis, trauma, atau penyebab lain dari syok
hipovolemik). Jumlah hari hidup dan tanpa menerima ventilasi mekanik, terapi vasopresor, dan
terapi pengganti ginjal dan jumlah hari hidup tanpa kegagalan system organ dibandingkan antara
kelompok acak menggunakan nonparametric Wilcoxon rank sum test.
Tabel 3. Mortalitas pada Pasien yangMenerima Hanya 1 Jenis Cairan
Kelompok Koloid,
Jumlah
Kelompok
Kristaloid, Jumlah HR (95% Cl)
Pasien Kematian Pasien Kematian
Mortalitas 28 h
Populasi keseluruhan 1414 359 1443 390 0.92 (0.80-1.07)
HES vs saline isotonis 645 149 1035 275 0.83 (0.68-1.01)
Gelatin vs saline 281 69 1035 275 0.90(0.69-1.17)
18
isotonis
HES vs larutan Ringer 645 149 72 22 0.71(0.45-1.11)
Gelatine vs larutan
Ringer
281 69 72 22 0.78(0.48-1.26)
Albumin vs saline
isotonis
80 24 1035 275 1.10(0.72-1.68)
Mortalitas 90 h
Populasi keseluruhan 1414 434 1443 493 0.88(0.77-0.99)
HES vs saline isotonis 645 181 1035 346 0.79(0.66-0.95)
Gelatin vs saline
isotonis
281 84 1035 346 0.87(0.68-1.10)
HES vs larutan Ringer 645 181 72 26 0.72(0.48-1.09)
Gelatine vs larutan
Ringer
281 84 72 26 0.80(0.51-1.24)
Albumin vs saline
isotonis
80 28 1035 346 1.02(0.69-1.50)
Singkatan: HES, hydroxyethyl starch; HR, hazard ratio.
Gambar 3. Penilaian Interaksi Penatalaksanaan x Diagnosis dan Kematian Dalam 28
Hari Pertama
Kelompo
k Koloid
(n=1414)
Kelompok
Kristaloid
(n=1443)
Alasan masuk
ICU
Jumlah
Pasien
Jumlah
Kematia
n
Jumlah
Pasien
Jumlah
Kemati
an
HR
(95% Cl)
Penyebab lain
syok hipovolemik
555 131 572 152 0.87 (0.69 – 1.10)
Sepsis 774 215 779 226 0.95 (0.78 – 1.10)
Trauma 85 13 92 12 1.19 (0.54 – 2.60)
19
Semua pasien 1414 359 1443 390 0.93 (0.80 – 1.10)
HR menunjukkan hazard ratio; ICU, intensive care unit.
P=0.70 untuk interaksi homogenitas HR sepanjang 3
strata, yang dihitung menggunakan tes statistic Gail dan
Simon.
Tabel 4. Mortalitas pada Pasien Dengan Sepsis
Kelompok Koloid,
Jumlah
Kelompok
Kristaloid, Jumlah HR (95% Cl)
Pasien Kematian Pasien Kematian
Mortalitas 28 h
Populasi keseluruhan 774 215 779 226 0.95(0.78-1.14)
HES vs saline isotonis 375 105 557 157 0.97(0.76-1.25)
Gelatin vs saline
isotonis
152 40 557 157 0.90(0.63-1.27)
HES vs larutan Ringer 375 105 37 12 0.84(0.46-1.53)
Gelatine vs larutan
Ringer
152 40 37 12 0.77(0.40-1.47)
Albumin vs saline
isotonis
59 19 557 157 1.16(0.72-1.87)
Mortalitas 90 h
Populasi keseluruhan 774 252 779 286 0.87(0.73-1.03)
HES vs saline isotonis 375 120 557 197 0.89(0.71-1.11)
Gelatin vs saline
isotonis
152 47 557 197 0.84(0.61-1.16)
HES vs larutan Ringer 375 120 37 16 0.71(0.42-1.20)
Gelatine vs larutan
Ringer
152 47 37 16 0.67(0.38-1.18)
Albumin vs saline
isotonis
59 22 557 197 1.07(0.69-1.67)
20
Singkatan: HES, hydroxyethyl starches; HR, hazard ratio
DISKUSI
Pada suatu populasi pasien yang bersifat heterogen yang dirawat di ICU, tidak
terdapat bukti adanya perbedaan dalam mortalitas selama 28 hari antara pasien yang
diresusitasi dengan kristaloid dan pasien yang diresusitasi dengan koloid. Namun,
terdapat lebih sedikit kasus kematian pada hari ke-90 pada pasien yang diberikan
koloid daripada pada pasien yang diberikan kristaloid.
Keikutsertaan sampel ukuran besar yang berasal dari tiga benua (Eropa,
Kanada, dan Afrika Utara), dan dari universitas dan komunitas rumah sakit
memperkuat generalitas dari penelitian CRISTAL ini. Kami memilih untuk
menstratifikasi proses randomisasi berdasarkan diagnosis saat masuk karena baik
risiko kematian dan penanganan klinis dan respon terhadap terapi cairan dapat
berbeda pada pasien dengan sepsis, trauma multiple, atau syok hipovolemik (tanpa
sepsis dan non-hemoragik).19
Proses randomisasi dari daftar dengan menggunakan computer yang
menggunakan blok permutasi dengan alokasi kerahasiaan (allocation concealment)
meminimalisir risiko bias dalam pemilihan. Tidak adanya kehilangan pemantauan
tanda vital hingga 90 hari setelah proses randomisasi dan proporsi pergantian antara
kelompok kontrol dan subjek penelitian yang terbatas meminimalkan risiko bias
dalam penurunan jumlah partisipan selama penelitian.
Ketersediaan surat persetujuan untuk informed consent dan penanganan pada
saat rawat inap meminimalkan penundaan dimulainya penelitian dan mencegah
pemberian terapi cairan yang tidak termasuk dalam penelitian. Sebenarnya, selain
cairan pemeliharaan, tidak ada cairan yang diberikan di ICU sebelum dilakukan
proses randomisasi.
Oleh karena itu, populasi pada penelitian ini berbeda dari populasi pada
penelitian-penelitian sebelumnya3,4,20 berkaitan dengan pemberian cairannya pada
pasien ICU dimana pada penelitian tersebut hanya berfokus pada pasien yang
memberikan gejala hipotensi dan asidosis laktat. Perbedaan pada status hemodinamik
21
pasien ini pada saat proses randomisasi setidaknya akan ikut berpengaruh terhadap
ketidaksesuaian dalam efek koloid yang diobservasi terhadap mortalitas antara
penelitian CRISTAL dan penelitian sebelumnya.3,4,20
Penelitian ini memiliki kemampuan untuk mendeteksi perbedaan sebesar 5%
berkaitan dengan risiko kematian pada hari ke-28 dengan penggunaan koloid
dibandingkan dengan risiko dasar kematian yang sebesar 20% pada kelompok yang
diberikan kristaloid, berdasarkan informasi yang didapatkan dari suatu meta-analisis17
pada saat menetapkan desain penelitian. Perlu diingat bahwa stratifikasi tes pada saat
mendiagnosis diabaikan ketika memasukkan data ukuran sampel ke computer.
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan berkaitan dengan tingkat mortalitas
pada hari ke-28 setelah proses randomisasi. Secara tidak terduga, terdapat lebih
sedikit kematian pada hari ke-90 pada pasien yang diterapi dengan koloid
dibandingkan dengan pasien yang diterapi dengan kristaloid. Peningkatan besarnya
efek terapi yang diobservasi antara hari ke-28 dan hari ke-90 sebelumnya telah
dilaporkan pada dua penelitian yang meneliti terapi cairan.3,20 Pada penelitian-
penelitian tersebut, sama seperti pada penelitian kami, pemisahan kurva ketahanan
hidup yang terjadi setelah tiga minggu, menyebabkan suatu penundaan RR kondisi
sekarat yang signifikan secara statistic tanpa penjelasan yang jelas.
Secara khusus, tidak terdapat bukti pelanggaran akan kecurigaan kandungan
berbahaya yang proporsional. Pada dua penelitian terbesar yang membandingkan
koloid dengan kristaloid (misalnya, larutan garam isotonis), bukti adanya peningkatan
risiko kematian tidak diperlihatkan dengan baik albumin 5%7 atau dengan
hydroxyethyl starch 6% dengan berat molekul 130 kD dan rasio substitusi molar
sebesar 0.4.4 Dua penelitian kecil menyebutkan adanya risiko kematian yang
berlebihan dengan hydroxyethyl starch dibandingkan dengan kristaloid yang telah
mengalami reaksi asam-basa konjugasi atau buffer (misalnya, larutan Ringer).3,20 Oleh
karena itu, penemuan pada hari ke-90 ini bersifat konsisten sesuai dengan penelitian
lainnya yang menyatakan bahwa tidak adanya bahaya dari koloid. Namun, hasil nihil
yang didapatkan pada hari ke-28 dan fakta bahwa tingkat kepercayaan mencapai 1,
22
penemuan akan meningkatnya mortalitas dengan koloid sebaiknya dianggap masih
dalam tahap penelitian hingga adanya penelitian yang berfokus pada masalah ini lagi.
Pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid, sekitar 86% pasien
diresusitasi dengan larutan garam isotonis dan sekitar 17% dengan larutan yang telah
mengalami reaksi asam-basa konjugasi (buffer). Pada kelompok yang diterapi dengan
koloid, sekitar 70% pasien menerima hydroxyethyl starch dan sekitar 35% menerima
gelatine. Hal ini sesuai dengan praktis rutin pada Negara-negara yang ikut
berpartisipasi.21 Pasien dalam kelompok yang diterapi dengan kristaloid menerima
jumlah cairan yang lebih banyak secara signifikan untuk mencapai target
hemodinamik yang sama dibandingkan dengan pasien pada kelompok yang
mendapatkan koloid, yang merupakan hal yang dudah dapat diprediksi.2,3,9
Resusitasi dengan koloid dikaitkan dengan penghentian penggunaan alat
bantu hidup yang lebih cepat seperti yang ditunjukkan dengan lebih banyak hari
pasien hidup tanpa ventilasi mekanik atau terapi vasopresor. Pada penelitian ini, tidak
terdapat bukti bahwa koloid berkaitan dengan peningkatan risiko untuk terapi
pengganti ginjal. Penemuan ini berlawanan dengan penelitian-penelitian sebelumnya
yang menunjukkan peningkatan insidens akan gangguan ginjal akut yang terjadi
setelah pemberian hydroxyethyl starch.3-6,20
Terdapat tiga penjelasan yang potensial terhadap ketidaksesuaian ini. Pertama,
dosis keseluruhan larutan starch pada penelitian yang sekarang ini tidak pernah
melebihi dosis yang direkomendasikan oleh badan pengatur, dan kami mengeksklusi
pasien dengan gagal ginjal krinik yang berat. Kedua, penggunaan koloid berkaitan
dengan penurunan yang signifikan dari kegagalan kardiovaskular dan pernafasan,
seperti yang ditunjukkan dengan penurunan kebutuhan akan terapi vasopresor dan
ventilasi mekanik yang kemungkinan mempengaruhi proteksi ginjal. Ketiga,
kebanyakan pasien pada kelompok yang diterapi dengan kristaloid mendapatkan
larutan yang kaya akan klorida (misalnya, normal saline) yang dapat meningkatkan
risiko gangguan ginjal dibandingkan dengan terapi cairan dengan klorida yang
terbatas.22
23
Keterbatasan Penelitian
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan, meliputi penggunaan cairan
yang diketahui jenisnya oleh peneliti (open-labeled) dan waktu pengambilan sampel
selama sembilan tahun. Kami sengaja memilih untuk membandingkan dua strategi
penanganan (misalnya, terapi cairan dengan kristaloid dibandingkan koloid)
dibandingkan dengan membandingkan dua molekul karena terapi cairan merupakan
pencerminan yang lebih tepat dalam praktis rutin pada kebanyakan Negara. Oleh
karena itu, pada penelitian acak pragmatis ini, peneliti menggunakan larutan cairan
yang tersedia di bagian rawat inap di institusi mereka. Luasnya jenis obat dalam tiap
kelas, dan jumlah cairan keseluruhan yang tidak dapat diprediksi yang akan diberikan
selama keseluruhan rawat inap di ICU, menyebabkan persiapan penanganan secara
buta (blinded treatment) untuk penelitian menjadi tidak realistis. Sebagai tambahan,
kesesuaian hasil primer (misalnya, mortalitas) dan pencatatannya oleh pengawas
dengan metode blinded meminimalkan risiko bias dalam proses pengolahan data.
Kebutuhan akan terapi pengganti ginjal kemungkinan dipengaruhi oleh pengetahuan
mengenai pemberian obat penelitian oleh tenaga medis. Namun. Hal ini cenderung
akan menyebabkan peningkatan penggunaan terapi pengganti ginjal pada pasien yang
diterapi dengan koloid. Sebagai tambahan, penyesuaian efek terapi berdasarkan
tanggal masuk tidak mengubah perkiraan.
Kesimpulan
Diantara pasien ICU dengan hipovolemia, penggunaan koloid dibandingkan
dengan kristaloid tidak memberikan perbedaan yang signifikan pada mortalitas hari
ke-28. Walaupun mortalitas pada hari ke-90 lebih rendah pada pasien yang diberikan
koloid, penemuan ini sebaiknya dianggap masih dalam tahap penelitian dan
memerlukan penelitian lebih lanjut sebelum mendapatkan kesimpulan mengenai
efektivitasnya.
24
25