REFERENTIEL REGIONAL ONCO-LR Comité Onco-Hé ?· Explorations complémentaires [1] - Biologie : NFS,…

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    REFERENTIEL REGIONAL ONCO-LR Comit Onco-Hmatologie

    Leucmie Lymphode Chronique

    Version n1 : avril 2008 Version N 2 : mai 2013 Mise jour lors de la runion du rseau le 26 novembre 2015

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    Critres diagnostiques

    ! Lymphocytes B monoclonaux sanguins > 5 G/L ! Morphologie typique au frottis sanguin. Si prsence de prolymphocytes, taux infrieur

    55%.

    ! Immunophnotypage lymphocytaire permettant d'tablir le score de Matutes ; le score doit tre suprieur ou gal 4/5 pour retenir le diagnostic de LLC [annexe 1].

    Bilan pr-thrapeutique

    ! Explorations complmentaires [1]

    - Biologie : NFS, rticulocytes, lectrophorse des protines sriques, LDH, test direct l'antiglobine (Coombs), haptoglobine, bilirubine libre.

    - Groupage HLA chez les patients prsentant une del 17p ou une mutation TP53 et ligible lallogreffe

    - Imagerie (optionnelle) : Echo abdomino-pelvienne et Radio pulmonaire ou TDM TAP

    ! Etablir le stade de la pathologie

    - Classification de Binet [annexe 2]

    ! Rechercher les facteurs pronostiques (pour les patients < 75 ans)

    - Requis (et rechercher avant toute nouvelle ligne thrapeutique) : o examen cytogntique sur sang avec recherche del 17p par FISH [2] o ET recherche dune mutation TP53 par biologie molculaire (3)

    - Optionnel :

    o Statut mutationnel des immunoglobuline o ZAP 70 [3, 4] et CD 38 [5, 6] en cytomtrie en flux sur lymphocytes

    priphriques Bilan dvaluation et de surveillance

    ! Frquence de surveillance

    - Des patients traits : o Intermdiaire (en cours de traitement) o Au moins 2 mois aprs la fin du traitement o Surveillance post-thrapeutique :

    " tous les 3 6 mois pendant 1 an puis, " tous les 6 mois pendant 2 ans puis, " tous les ans

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    - Des patients non traits :

    o sans del 17p ou mutation TP53 : 3 mois puis 1 fois par an o avec del 17p ou mutation TP53 : 3 mois puis 1 fois tous les 6 mois

    ! Moyens de surveillance

    - Examen clinique et NFS - Critres IWCLL [annexe 3] - En option :

    o Scanner TAP (surtout si essai clinique) o Evaluation de la MRD (cytomtrie en flux ou PCR) dans le cadre dessai clinique ou optionnel chez des patients de moins de

    65 ans. Si ralise :

    Sur chantillon sanguin Au moins 3 mois aprs la fin du traitement Sur rendez vous pralable avec le laboratoire de biologie

    ralisant lvaluation, La programmation dventuels contrles ultrieurs est discuter

    au pralable et au cas par cas avec le laboratoire de biologie (pas de prescription systmatique)

    o Evaluation de lvolution clonale par recherches de mutations Haut risque (TP53, NOTCH1) dans le cadre dessai clinique ou optionnel chez des patients de moins de

    65 ans. sur sang en biologie molculaire (cellules circulantes +/- plasma)

    Indications thrapeutiques

    ! L'indication la mise en route d'un traitement repose sur :

    - le stade C selon la classification de Binet - et/ou la prsence de critres de maladie active.

    ! Critres de maladie active : - Clinique :

    o Symptmes constitutionnels : Perte de poids de plus de 10 % en 6 mois Fatigue intense (ECOG 2 ou plus) empchant l'activit professionnelle ou

    habituelle.

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    Fivre suprieure 38 pendant plus de 2 semaines en l'absence d'infection.

    Sueurs nocturnes suprieures 1 mois sans autre tiologie o Splnomgalie massive (6 cm de dbord costal), symptomatique ou

    progressive

    o Adnopathies massives (au moins 10 cm de grand diamtre), symptomatiques ou progressives

    - Biologique : o Dfaillance mdullaire manifeste par l'aggravation progressive d'une anmie

    ou d'une thrombopnie.

    o Lymphocytose rapidement progressive, de plus de 50 % en 2 mois ou temps de doublement infrieur 6 mois ( prendre en compte partir d'une lymphocytose initiale au mois suprieure 30 G/l), aprs avoir pris en compte d'autres facteurs contribuant aggraver la lymphocytose (par exemple infections).

    o Anmie ou thrombopnie auto immune rpondant mal la corticothrapie ou autre traitement standard.

    L'hypogammaglobulinmie, la gammapathie monoclonale, le compte absolu de lymphocytes ne constituent pas par eux-mmes une cause de mise en traitement.

    ! Modalits de traitement : cf arbre premire ligne ci dessous

    Traitement de la premire rechute

    ! Indications de traitement des rechutes : - Stade C - Stade A ou B avec critres de maladie active

    ! Critres influant sur le choix thrapeutique :

    - ge - tat gnral - dlai de rechute - prsence dune del 17p ou mutation TP53 ( rechercher avant chaque nouvelle

    ligne thrapeutique) - qualit de la rponse la premire ligne

    ! Premire recommandation

    - inclure le patient dans un protocole, si possible.

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    ! Rechute tardive (> 36 mois), options :

    - reprendre traitement premire ligne - inhibiteurs de BTK (Ibrutinib) ou de Pi3k (Idelalisib associ au rituximab). Si

    traitement par inhibiteur de kinase en premire ligne, changer de classe.

    - Rechutes prcoces (

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    TRAITEMENT DE PREMIRE LIGNE

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    TRAITEMENT DE PREMIRE RECHUTE

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    ANNEXE 1

    SCORE DE MATUTES

    Clonalit Kappa ou Lambda, expression faible

    1 point

    CD5+ 1 point

    CD23+ 1 point

    FMC7- 1 point

    CD22 faible 1 point

    - LLC : score de Matutes 4 ou 5 - score 3 : possible LLC atypique - score < 3 : LLC peu probable

    Matutes E, wusu-Ankomah K, Morilla R, et al. The immunological profile of B-cell disorders and proposal of a scoring system for the diagnosis of CLL. Leukemia 1994 ; 8 : 1640-5. Moreau EJ, Matutes E, A'Hern RP, et al. Improvement of the chronic lymphocytic leukaemia scoring system with the monoclonal antibody SN 8 (CD79b). Am J Clin Pathol 1997 ; 108 : 378-82.

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    ANNEXE 2

    CLASSIFICATION DE BINET

    Stade Clinique Hmogramme A < 3 aires palpables Hmoglobine > 10 g/dl et Plaquettes > 100 000 / mm3 B 3 aires palpables Hmoglobine > 10 g/dl et Plaquettes > 100 000 / mm3 C Indiffrente Hmoglobine < 10 g/dl ou Plaquettes < 100 000 / mm3

    Par aires palpables, on entend les chanes ganglionnaires cervicales, axillaires, inguinales (que l'atteinte en soit uni- ou plus souvent bilatrale), la rate, le foie. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukaemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981 ; 48 : 198-206.

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    ANNEXE 3

    CRITERES DE REPONSES IWCLL2008

    RC (Rponse Complte) : Tous les critres A et tous les critres B, absence de signes gnraux, aprs au moins deux mois de la fin du traitement RCi (Rponse Complte avec rcupration mdullaire incomplte) : Tous les critres A, mais prsence de cytopnie(s) secondaire(s) la toxicit des traitements. RPn (Rponse Partielle nodulaire) : Tous les critres de rponse complte mais prsence de nodules lymphodes sur la moelle osseuse M. Hallek, B. D. Cheson, D. Catovsky, F. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer InstituteWorking Group 1996 guidelines, Blood, vol. 111, no. 12, pp. 54465456, Jun. 2008. RP avec hyperlymphocytose : entit dcrite rcemment concernant les patients traits par inhibiteur de BTK, prsentant les critres de rponse partielle, et dont la seule hyperlymphocytose, secondaire au traitement, ne doit pas tre associe une maladie progressive. B. D. Cheson, J. C. Byrd, K. R. Rai, N. E. Kay, S. M. OBrien, I. W. Flinn, A. Wiestner, and T. J. Kipps, Novel targeted agents and the need to refine clinical end points in chronic lymphocytic leukemia, J. Clin. Oncol., vol. 30, no. 23, pp. 28202822, Aug. 2012.

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    ANNEXE 4

    LES SCHEMAS THERAPEUTIQUES

    ! Fludarabine-Cyclophosphamide (Per Os)

    o Fludarabine : 40 mg/m2 J1 J3 o Cyclophosphamide : 250 mg/m2 J1 J3 o Rituximab : 375 mg/m2 J1 (1er cycle)

    500 mg/m2 J1 (du cycle 2 au cycle 6)

    ! FCR (IV)

    o Fludarabine : 25 mg/m2 J2 J4 (1er cycle) J1 J3 (du cycle 2 au cycle 6) o Cyclophosphamide : 250 mg/m2 J2 J4 (1er cycle)

    J1 J3 (du cycle 2 au cycle 6) o Rituximab : 375 mg/m2 J1 (1er cycle)

    500 mg/m2 J1 (du cycle 2 au cycle 6)

    ! Ibrutinib :

    o 420 mg/jour, per os, tous les jours o jusqu progression

    ! Idelalisib Rituximab :

    o Idelalisib (per os) : 150 mg per os, 2 fois par jour o Rituximab (IV) : 375 mg/m2 puis 500 mg/m2 toutes les 2 semaines pour

    4 cycles puis 500 mg/m2 toutes les 4 semaines pour 3 cycles

    ! Ga101 Chloraminophne :

    o Chloraminophne : 10 mg/m2/j pendant 7 jours o Ga101 : 1000 mg IV J1*, J8, J15 (cycle 1)

    1000 mg IV J1 (cycles 2 6) J1 C1 de Ga101 : (en 2 fois sur 1 ou 2 jours : 100 puis 900 mg)

    ! Rituximab Chloraminophne :

    o Chloraminophne : 10 mg/m2/j pendant 7 jours o Rituximab : 375 mg/m2 J1 (1er cycle)

    500 mg/m2 J1 (du cycle 2 aux suivants)

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    ! Ofamtumumab Chloraminophne :

    o Chloraminophne : 10 mg/m2/j pendant 7 jours o Ofatumumab : 12 perfusions : dose 1 : 300mg, doses 2-12 : 2000 mg