SPIN cohort - santpaumemoryunit.com · La col·laboració de més de 500 participants a la cohort SPIN ens ha ... congresos científicos y en revistas médicas de prestigio y difusión

La cohort SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration) té com a objectiu aprofundir en el coneixement de

les malalties neurodegeneratives com la malaltia d’Alzheimer, la demència amb cossos de Lewy o la degeneració

lobular frontotemporal, a través de l’estudi de marcadors bioquímics i de neuroimatge. Per això sol·licitem la

col·laboració de pacients i de persones voluntàries sanes a qui fem diverses proves neuropsicològiques, analítiques i

d’imatge. Les visites de seguiment estan planificades amb una freqüència anual, i algunes de les proves poden

repetir-se opcionalment en diferents moments del seguiment. Aquesta informació està ajudant a entendre com es

relacionen entre ells els biomarcadors i el rendiment de la memòria i com aquests canvien en el temps.

La col·laboració de més de 500 participants a la cohort SPIN ens ha permès avançar en el coneixement de la

malaltia d’Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives i presentar nous resultats a congressos científics i a

revistes mèdiques de prestigi i difusió internacional, pas fonamental per poder dissenyar nous medicaments. A

continuació presentem un resum dels treballs científics que hem realitzat a la Unitat de Memòria de l'Hospital de la

Santa Creu i Sant Pau gràcies als participants de la cohort SPIN.

SPIN cohortSant Pau Initiative on Neurodegeneration

Què és la cohort SPIN?

La cohorte SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration) tiene como objetivo profundizar en el

conocimiento de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la demencia con

cuerpos de Lewy o la degeneración lobular frontotemporal, a través del estudio de marcadores bioquímicos y de

neuroimagen. Por eso pedimos la colaboración de pacientes y de personas voluntarias sanas a las que hacemos

diversas pruebas neuropsicológicas, analíticas y de imagen. Las visitas de seguimiento están planificadas con una

frecuencia anual, y algunas de las pruebas podrán repetirse opcionalmente en diferentes momentos del

seguimiento. Esta información está ayudando a entender cómo se relacionan los biomarcadores y el rendimiento de

la memoria y cómo cambian en el tiempo.

La colaboración de más de 500 participantes en la cohorte SPIN nos ha permitido avanzar en el conocimiento

de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas y presentar nuevos resultados en

congresos científicos y en revistas médicas de prestigio y difusión internacional, paso fundamental para poder

diseñar nuevos medicamentos. A continuación presentamos un resumen de los trabajos científicos que hemos

realizado en la Unidad de Memoria del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau gracias a los participantes de la cohorte

SPIN.

¿Qué es la cohorte SPIN?

The main objective of the SPIN cohort (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration) is to widen our knowledge of

neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Lewy body dementia and frontotemporal lobe

degeneration, through the study of biochemical and neuroimaging markers (also known as biomarkers). This can

only be achieved through collaboration with patients and healthy volunteers to whom we ask to complete a series of

neuropsychological and analytical tests. Follow-up visits are scheduled annually, and some of the tests can optionally

be repeated at different time points. The information gleaned from these tests helps us to better understand how

biomarkers and memory performance relate to each other and how they change over time.

Thanks to he collaboration of 500+ participants in the SPIN cohort, we have strengthen the knowledge on

Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases, and we have shared our results in international

congresses and in high-impact scientific journals, which is the first step in the design of new treatments. In this

document, we summarize the peer-reviewed publications and scientific communications that have been reported

thanks to the 300+ SPIN cohort participants that we have received so far.

What is the SPIN cohort?

Unitat de Memòria. Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Tel: 93 556 59 86. Fax: 93 556 56 02

https://santpaumemoryunit.com @SantPauMemory

https://twitter.com/SantPauMemory


Comparació dels nivells de la proteïna TDP43, a plasma i líquid cefaloraquidi, en pacients amb demència frontotemporal i controls sans

En aquest estudi vam analitzar mostres de plasma i de líquid cefaloraquidi procedents de 88 i 47 participants, respectivament. La proteïna TDP43 en el seu estat fosforilat es va trobar elevada al plasma i líquid cefaloraquidi de pacients amb demència frontotemporal portadors de l’expansió al gen C9orf72 o amb mutació al gen GRN.

Comparación de los niveles de la proteína TDP43, en plasma y líquido cefalorraquídeo, en pacientes con demencia frontotemporal y controles sanos

En este estudio analizamos muestras de plasma y de líquido cefalorraquídeo procedentes de 88 y 47 participantes, respectivamente. La proteína TDP43 en su estado fosforilado se encontró elevada en el plasma y líquido cefalorraquídeo de pacientes con demencia frontotemporal portadores de la expansión en el gen C9orf72 o con mutación en el gen GRN.

Ref: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 85:684-691

Ref: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 85:684-691

1

Plasma phosphorylated TDP-43 levels are elevated in patients with frontotemporal dementia carrying a C9orf72 repeat expansion or a GRN mutationOBJECTIVES: About a half of patients with frontotemporal dementia (FTD) has deposition of phosphorylated TDP-43 protein (pTDP-43) in the brain. We studied pTDP-43 and total TDP-43 levels in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) in healthy controls and patients with FTD, including those carrying a repeat expansion in the C9orf72 gene or a mutation in GRN.METHODS: We included 88 plasma samples of 10 C9orf72 expansion carriers, 5 GRN mutation carriers, 51 patients with FTD without a known mutation and 22 healthy controls. We also obtained CSF samples from 25 patients with FTD (2 with C9orf72 expansion and 3 with a GRN mutation) and 22 healthy controls. We measured pTDP-43 and total TDP-43 levels using sandwich ELISA.RESULTS: Patients carrying the C9orf72 repeat expansion or a GRN mutation had significantly higher plasma and CSF levels of pTDP-43 than the remaining patients with FTD (p<0.05). In addition, plasma pTDP-43 levels were higher in patients with FTD carrying a C9orf72 expansion or GRN mutations than in healthy controls (p<0.05).CONCLUSIONS: Our study shows that plasma pTDP-43 levels may be increased in some genetic forms of FTD known to be associated with TDP-43 proteinopathies.

Scientific abstract





Viabilitat de la punció lumbar per l’estudi de biomarcadors d’Alzheimer a líquid cefaloraquidi: un estudi multicèntric a Espanya

Aquest estudi, elaborat en col·laboració amb CITA-Alzheimer (Sant Sebastià), Hospital Clínic (Barcelona) i amb la Universitat de Gothenburg (Suècia), va demostrar que la punció lumbar és una prova segura per l’anàlisi de marcadors de la malaltia d’Alzheimer i que l’única complicació va ser l’aparició de mal de cap, poc freqüent i d’intensitat lleu a la seva majoria.

Viabilidad de la punción lumbar en el estudio de biomarcadores de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo: un estudio multicéntrico en España

Este estudio, elaborado en colaboración con CITA-Alzheimer (San Sebastián), Hospital Clínic (Barcelona) y con la Universidad de Gothenburg (Suecia), demostró que la punción lumbar es una prueba segura para el análisis de marcadores de la enfermedad de Alzheimer y que la única complicación fue la aparición de dolor de cabeza, poco frecuente y de intensidad leve en su mayoría.

Ref: J Alzheimers Dis. 2014; 39 (4):719-26.

Ref: J Alzheimers Dis. 2014; 39 (4):719-26.

2

Feasibility of lumbar puncture in the study of cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer's disease: a multicenter study in SpainBACKGROUND: Lumbar puncture (LP) is increasingly performed in memory units due to the usefulness of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers in the diagnosis of Alzheimer's disease. The feasibility of this procedure in this context, however, is controversial.OBJECTIVE: Our aim was to analyze the incidence of complications and their associated factors so as to determine the impact of LP in the study of CSF biomarkers of Alzheimer's disease.METHODS: In the context of a larger international initiative, we prospectively collected data from 689 participants who underwent LP in three memory units in Spain. Data included demographic factors, headache history, subjective attitude toward the procedure, patient positioning, needle characteristics, volume of CSF extracted, attempts needed, and resting time after CSF acquisition. Five to seven days after the procedure, we asked participants about complications through a semi-structured telephone interview.RESULTS: No adverse events were reported in 441 (64.0%) participants. The most frequent complication was headache, reported by 171 (24.8%) subjects. It was severe in only 17 (2.5%). Headache was more frequent in younger participants and when a cutting-edge needle was used. Back pain was present in 111 (16.1%) cases, and it was associated with female gender, cutting-edge needles, increased number of attempts, and longer resting time after LP. No major complications were reported. The use of pen-point needles showed a trend toward a higher frequency of hematic CSF.CONCLUSION: LP can be safely performed to study CSF biomarkers. The main complication is headache, associated with younger age and use of cutting-edge needles.

Scientific abstract





Anàlisi del gen TREM2 i la seva influència a la malaltia d’Alzheimer i la demència frontotemporal

En aquest estudi multicèntric vam comprovar la importància d’una variant en el gen TREM2 com a factor de risc per la malaltia d’Alzheimer i la demència frontotemporal.

Análisis del gen TREM2 y su influencia en la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal

En este estudio multicéntrico comprobamos la importancia de una variante en el gen TREM2 como factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.

Ref: Neurobiol Aging 2014 35(2):444.e1-4

Ref: Neurobiol Aging 2014 35(2):444.e1-4

3

Assessing the role of the TREM2 p.R47H variant as a risk factor for Alzheimer's disease and frontotemporal dementiaA non-synonymous genetic rare variant, rs75932628-T (p.R47H), in the TREM2 gene has recently been reported to be a strong genetic risk factor for Alzheimer's disease (AD). Also, rare recessive mutations have been associated with frontotemporal dementia (FTD). We aimed to investigate the role of p.R47H variant in AD and FTD through a multi-center study comprising 3172 AD and 682 FTD patients and 2169 healthy controls from Spain. We found that 0.6% of AD patients carried this variant compared to 0.1% of controls (odds ratio [OR] = 4.12, 95% confidence interval [CI] = 1.21-14.00, p = 0.014). A meta-analysis comprising 32,598 subjects from 4 previous studies demonstrated the large effect of the p.R47H variant in AD risk (OR = 4.11, 95% CI = 2.99-5.68, p = 5.27×10(-18)). We did not find an association between p.R47H and age of onset of AD or family history of dementia. Finally, none of the FTD patients harbored this genetic variant. These data strongly support the important role of p.R47H in AD risk, and suggest that this rare genetic variant is not related to FTD.

Scientific abstract





Relació entre beta-secretasa, marcadors d’inflamació i marcadors d’Alzheimer en líquid cefaloraquidi

Vam analitzar mostres de líquid cefaloraquidi de 194 participants per estudiar proteïnes relacionades amb el deteriorament cognitiu. El marcador d’inflamació YKL-40 es va trobar elevat en participants amb deteriorament cognitiu, fins i tot en fases de deteriorament lleu. Un dels marcadors (sAPPbeta) es va trobar disminuït al grup de demència frontotemporal en relació a la resta de grups.

Relación entre beta-secretasa, marcadores de inflamación y marcadores de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo

Analizamos muestras de líquido cefalorraquídeo de 194 participantes para estudiar proteínas relacionadas con el deterioro cognitivo. El marcador de inflamación YKL-40 se encontró elevado en participantes con deterioro cognitivo, incluso en fases de deterioro leve. Uno de los marcadores (sAPPbeta) se encontró disminuido en el grupo de demencia frontotemporal respecto al resto de grupos.

Ref: J Alzheimers Dis. 2014;42(1):157-67


4

Relationship between β-Secretase, inflammation and core cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer's diseaseBACKGROUND: Biomarkers in the cerebrospinal fluid (CSF) can track specific pathophysiological pathways underlying Alzheimer's disease (AD). The connection between these biomarkers remains unclear.OBJECTIVE: To study six CSF biomarkers in a clinical cohort of patients with different neurodegenerative conditions.METHODS: We measured markers of amyloid-β protein precursor (AβPP) processing (Aβ42, sAβPPβ, β-secretase activity), neuronal damage (total tau, p-tau), and inflammation (YKL-40) in CSF from 194 participants with the following diagnoses: subjective cognitive impairment or non-amnestic mild cognitive impairment (na-SCI, n = 44), amnestic mild cognitive impairment (aMCI, n = 45), dementia of the Alzheimer type (DAT, n = 59), frontotemporal dementia (FTD, n = 22), and 24 cognitively normal controls. We compared biomarkers between clinical groups and CSF-profile groups, and we analyzed the correlation between biomarkers.RESULTS: CSF levels of sAβPPβ were decreased in FTD patients compared to the other groups. YKL-40 was elevated in DAT and FTD, and also in aMCI patients. CSF Aβ42 correlated positively with β-secretase activity (RS = 0.262) and sAβPPβ (RS = 0.341). CSF YKL-40 correlated positively with total tau (RS = 0.467) and p-tau (RS = 0.429). CSF p-tau and sAβPPβ contributed significantly to distinguish DAT from FTD.CONCLUSIONS: CSF biomarkers of AβPP processing correlate with each other and are decreased in FTD. The inflammatory marker YKL-40 is increased in different neurodegenerative diseases, even in early stages, and it correlates with biomarkers of neurodegeneration. This suggests that inflammation is a common feature in AD and FTD. A combination of CSF biomarkers tracking distinct pathophysiological processes may be useful to classify subjects with neurodegenerative conditions.

Scientific abstract





Hemorràgia subaracnoïdal atraumàtica de la convexitat relacionada amb l’angiopatia amiloide cerebral

L’hemorràgia subaracnoïdal atraumàtica de la convexitat és un tipus infreqüent de sagnat intracranial de causa desconeguda. En aquest treball vam analitzar el líquid cefaloraquidi i ressonància magnètica cerebral de participants amb aquest tipus d’hemorràgia i els vam comparar amb pacients amb angiopatia amiloide (afectació vascular relacionada amb l’acumulació de proteïna amiloide), pacients amb malaltia d’Alzheimer i amb voluntaris sans. Els resultats suggereixen que l’angiopatia amiloide cerebral podria contribuir en l’aparició d’aquest tipus d’hemorràgies.

Hemorragia subaracnoidea atraumática de la convexidad relacionada con la angiopatía amiloide cerebral

La hemorragia subaracnoidea atraumática de la convexidad es un tipo infrecuente de sangrado intracraneal de causa desconocida. En este trabajo analizamos el líquido cefalorraquídeo y resonancia magnética cerebral de sujetos con este tipo de hemorragia y lo comparamos con pacientes con angiopatía amiloide (daño vascular relacionado con el acúmulo de proteína amiloide), pacientes con enfermedad de Alzheimer y con voluntarios sanos. Los resultados sugieren que la angiopatía amiloide cerebral podría contribuir a la aparición de este tipo de hemorragias.

Ref: J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35(5):710-7

Ref: J Cereb Blood Flow Metab. 2015;35(5):710-7

5

Cerebral amyloid angiopathy-related atraumatic convexal subarachnoid hemorrhage: an ARIA before the tsunamiAtraumatic convexal subarachnoid hemorrhage (cSAH) in elderly patients is a rare entity that has been associated with cerebral amyloid angiopathy (CAA) and intracerebral hematomas (ICH). To characterize this entity and to study these associations, 22 patients over 60 with cSAH were included in a multicenter ambispective cohort study. Clinical data, magnetic resonance imaging (MRI) studies, APOE genotyping, and cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers were evaluated. Results were compared with data from healthy controls (HC), non-cSAH CAA patients (CAAo), and Alzheimer disease patients. Convexal subarachnoid hemorrhage presented with transient sensory or motor symptoms. At follow-up (median 30.7 months), 5 patients had died, 6 survivors showed functional disability (modified Rankins Scale (mRS)>2), and 12 cognitive impairment. Four patients had prior ICH and six had an ICH during follow-up. CSF-Aß40 and Aß42 levels were lower in cSAH and CAAo compared with HC. Convexal subarachnoid hemorrhage presented an APOE-ɛ2 overrepresentation and CAAo had an APOE-ɛ4 overrepresentation. On MRI, all patients fulfilled CAA-modified Boston criteria and 9 showed cortical ischemia in the surrounding cortex or the vicinity of superficial siderosis. The neuropathologic study, available in one patient, showed severe CAA and advanced Alzheimer-type pathology. Convexal subarachnoid hemorrhage in the elderly is associated with cognitive impairment and lobar ICH occurrence. Our findings support the existence of an underlying CAA pathology.

Scientific abstract





Relació entre el gruix cortical cerebral i el marcador d’inflamació YKL-40 en líquid cefaloraquidi en fases predemència de la malaltia d’Alzheimer

En aquest estudi, realitzat en col·laboració amb l’Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), vam analitzar el líquid cefaloraquidi i la ressonància magnètica cerebral de 80 voluntaris sans i 27 participants amb deteriorament cognitiu lleu. L’augment de YKL-40 en líquid cefaloraquidi es va relacionar amb una disminució del gruix cortical en àrees cerebrals temporals i parietals.

Relación entre el grosor cortical cerebral y el marcador de inflamación YKL-40 en líquido cefalorraquídeo en fases predemencia de la enfermedad de Alzheimer

En este estudio, realizado en colaboración con el Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), analizamos el líquido cefalorraquídeo y la resonancia magnética cerebral de 80 voluntarios sanos y 27 participantes con deterioro cognitivo ligero. El aumento de YKL-40 en líquido cefalorraquídeo se relacionó con una disminución de grosor cortical en áreas cerebrales temporales y parietales.

Ref: Neurobiol Aging. 2015 Jun;36(6):2018-23

Ref: Neurobiol Aging. 2015 Jun;36(6):2018-23

6

Relationship between cortical thickness and cerebrospinal fluid YKL-40 in predementia stages of Alzheimer's diseaseCerebrospinal fluid YKL-40 has been described as a marker of glial inflammation. We aimed to study the relationship between YKL-40 and brain structure and its interactions with core Alzheimer's disease (AD) biomarkers. We measured cortical thickness (CTh) and cerebrospinal fluid biomarkers (amyloid-β 1-42 [Aβ42], total tau, p-tau, and YKL-40) of 80 cognitively normal controls and 27 patients with amnestic mild cognitive impairment. Subjects were classified as Aβ42+ (<550 pg/mL) or Aβ42- (>550 pg/mL). CTh difference maps were derived from the interaction and correlation analyses in the whole sample and within clinical groups. There was a strong correlation between YKL-40 and markers of neurodegeneration (total tau and p-tau). In the whole sample, we found a negative correlation between YKL-40 and CTh in AD vulnerable areas in Aβ42+ subjects but not in Aβ42 participants. Our results suggest that YKL-40 could track the inflammatory processes associated to tau-related neurodegeneration in the presence of the AD pathophysiological process.

Scientific abstract





Marcadors del metabolisme de la proteïna precursora d’amiloide i d’inflamació a la malaltia d’Alzheimer preclínica

Aquest estudi s’ha fet en col·laboració amb CITA-Alzheimer (Sant Sebastià), Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), Hospital Gregorio Marañón (Madrid), Hospital Virgen de la Arrixaca (Múrcia) i Fundació Reina Sofía (Madrid). Vam analitzar el líquid cefaloraquidi de 266 participants cognitivament sans per mesurar proteïnes relacionades amb el deteriorament cognitiu. Vam observar que els marcadors d’inflamació augmenten en l’envelliment sa i estan relacionats amb marcadors de neurodegeneració.

Marcadores del metabolismo de la proteína precursora de amiloide y de inflamación en la enfermedad de Alzheimer preclínica

Este estudio se ha hecho en colaboración con CITA-Alzheimer (San Sebastián), Hospital Marqués de Valdecilla (Santander), Hospital Gregorio Marañón (Madrid), Hospital Virgen de la Arrixaca (Murcia) y Fundación Reina Sofía (Madrid). Analizamos el líquido cefalorraquídeo de 266 participantes cognitivamente sanos para medir proteínas relacionadas con el deterioro cognitivo. Observamos que los marcadores de inflamación aumentan con el envejecimiento sano y están relacionados con marcadores de neurodegeneración.

Ref: Neurology. 2015 Aug 18;85(7):626-33

Ref: Neurology. 2015 Aug 18;85(7):626-33

7

Amyloid precursor protein metabolism and inflammation markers in preclinical Alzheimer diseaseOBJECTIVE: To investigate CSF markers involved in amyloid precursor protein processing, neuronal damage, and neuroinflammation in the preclinical stages of Alzheimer disease (AD) and participants with suspected non-Alzheimer pathology (SNAP).METHODS: We collected CSF from 266 cognitively normal volunteers participating in a cross-sectional multicenter study (the SIGNAL study) to investigate markers involved in amyloid precursor protein processing (Aβ42, sAPPβ, β-secretase activity), neuronal damage (total-tau [t-tau], phospho-tau [p-tau]), and neuroinflammation (YKL-40). We analyzed the relationship among biomarkers, clinical variables, and the APOE genotype, and compared biomarker levels across the preclinical stages of the National Institute on Aging-Alzheimer's Association classification: stage 0, 1, 2, 3, and SNAP.RESULTS: The median age in the whole cohort was 58.8 years (range 39.8-81.6). Participants in stages 2-3 and SNAP had higher levels of YKL-40 than those in stages 0 and 1. Participants with SNAP had higher levels of sAPPβ than participants in stage 0 and 1. No differences were found between stages 0, 1, and 2-3 in sAPPβ and β-secretase activity in CSF. Age correlated with t-tau, p-tau, and YKL-40. It also correlated with Aβ42, but only in APOE ε4 carriers. Aβ42 correlated positively with t-tau, sAPPβ, and YKL-40 in participants with normal Aβ42.CONCLUSIONS: Our findings suggest that inflammation in the CNS increases in normal aging and is intimately related to markers of neurodegeneration in the preclinical stages of AD and SNAP. sAPPβ and β-secretase activity are not useful diagnostic or staging markers in preclinical AD.

Scientific abstract





Biomarcadors en líquid cefaloraquidi en una cohort de pacients amb síndrome de Down

Vam analitzar mostres de líquid cefaloraquidi de 61 participants amb síndrome de Down amb i sense demència per estudiar proteïnes relacionades amb el deteriorament cognitiu. Vam comparar els resultats obtinguts amb els de participants sense síndrome de Down (voluntaris sans i pacients amb malaltia d’Alzheimer). Vam trobar que el perfil de proteïnes en líquid cefaloraquidi de persones amb síndrome de Down i demència era similar al de pacients sense síndrome de Down amb malaltia d’Alzheimer. Aquests resultats són preliminars.

Biomarcadores en líquido cefalorraquídeo en una cohorte de pacientes con síndrome de Down

Analizamos muestras de líquido cefalorraquídeo de 61 participantes con síndrome de Down con y sin demencia para estudiar proteínas relacionadas con el deterioro cognitivo. Comparamos los resultados obtenidos con los de participantes sin síndrome de Down (voluntarios sanos y pacientes con enfermedad de Alzheimer). Encontramos que el perfil de proteínas en líquido cefalorraquídeo de personas con síndrome de Down y demencia era similar al de pacientes sin síndrome de Down con enfermedad de Alzheimer. Estos resultados son preliminares.

Ref: Treball presentat a la Primera Conferència Internacional de la T21 Research Society (Paris, juny 2015) i a la LXVII Reunió de la Societat Espanyola de Neurologia

Ref: Trabajo presentado en Primera Conferencia Internacional de la T21 Research Society (Paris, junio 2015) la LXVII Reunión de la Sociedad Española de Neurología

8

Cerebrospinal fluid biomarkers in a cohort of Down syndrome patientsBackground: Most patients with Down syndrome (DS) develop presenile onset Alzheimer disease (AD). However, AD diagnosis represents a diagnostic challenge due to the intellectual disability associated with DS. The AD pathophysiological process can be studied using cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers. Methods: We measured markers of amyloid-B protein precursor (APP) processing, (AB42, sAPPB, B-secretase activity), neuronal damage (total tau, p-tau), and inflammation (YKL-40) in CSF from a cohort of DS subjects with and without dementia. Results were compared with data from AD patients and healthy controls (HC) and the correlation between age and biomarkers in the DS cohort was analyzed. Results: We included 30 DS subjects, 13 demented (median age 54.7) and 17 non-demented (median age 41.9); 48 AD patients (median age 72); and 67 HC (median age 57.3). In the DS cohort, we found a correlation between age and AB42, tau, p-tau and YKL-40. Non-demented DS subjects had lower AB42 and YKL-40 than HC, but no differences on other APP processing biomarkers was detected. Demented DS patients had lower AB42 and higher tau, p-tau and YKL-40 levels than non-demented DS patients. There were no differences between Demented DS and AD patients in AB42, sAPPB, injury or inflammatory markers, but demented DS patients had lower B-secretase activity than AD patients.Conclusions: The CSF profile is similar in demented DS subjects and sporadic AD, but an age-associated AD pathophysiological process can be detected in DS without dementia. This finding is compatible with the conceptualization of DS as a form of preclinical AD.

Scientific abstract





Autoanticossos anti-β-amiloide a líquid cefalorraquidi i PET d’amiloide a la inflamació relacionada amb angiopatia amiloide cerebral

L'angiopatia amiloide inflamatòria és un subtipus poc freqüent de malaltia vascular cerebral que cursa amb símptomes neurològics provocats per una reacció inflamatòria al cervell. En aquest treball vam estudiar la clínica, la resonància magnètica, el líquid cefalorraquidi i el PET d'amiloide de quatre pacients amb angiopatia amiloide inflamatòria abans i després de l'administració de corticosteroides. La conclusió principal va ser que aquesta malaltia pot ser conseqüència d'una reacció autoimmune contra el dipòsit d'amiloide vascular i que podria estar provocada per autoanticossos anti-β-amiloide.

Autoanticuerpos anti-β-amiloide en líquido cefalorraquídeo y PET de amiloide en la angiopatía amiloide inflamatoria

La angiopatía amiloide inflamatoria es un subtipo poco frecuente de enfermedad vascular cerebral que cursa con síntomas neurológicos provocados por una reacción inflamatoria en el cerebro. Estudiamos la clínica, la resonancia magnética, el líquido cefalorraquídeo y el PET de amiloide de cuatro pacientes con angiopatía amiloide inflamatoria antes y después de la administración de corticoesteroides. La conclusión principal fue que esta enfermedad puede ser consecuencia de una reacción autoinmune contra el depósito de amiloide vascular y que podría estar provocada por autoanticuerpos anti-β-amiloide.



9

Cerebrospinal Fluid Anti-Amyloid-β Autoantibodies and Amyloid PET in Cerebral Amyloid Angiopathy-Related InflammationWe report a biomarker and genetic evaluation of four patients with cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (CAA-ri) treated with corticosteroids. Patients presented with focal symptomatology and cognitive impairment. MRI revealed cortical microbleeds and asymmetrical hyperintense white matter lesions (WML). Cerebrospinal fluid (CSF) biomarker analyses showed increased anti-Aβ autoantibodies, t-Tau, and p-Tau and decreased Aβ40 and Aβ42. After treatment, focal symptomatology disappeared, and WML and anti-Aβ autoantibodies decreased. The APOEɛ4 allele was overrepresented. Florbetapir-PET showed cortical deposition with lower retention in swollen areas. In the case of suspected CAA-ri, both CSF anti-Aβ autoantibodies levels and Florbetapir-PET could provide highly useful data to guide the correct diagnosis.

Scientific abstract





Estudi del gen CHCHD10 en pacients amb demència frontotemporal i controls a Espanya

Vam liderar un estudi multicèntric on van participar una vintena d'hospitals de tot el territori espanyol per trobar la rellevància del gen CHCHD10 a la demència frontotemporal i l'esclerosi lateral amiotròfica al nostre entorn.

Estudio del gen CHCHD10 en pacientes con demencia frontotemporal y controles en España

Lideramos un estudio multicéntrico donde participaron una veintena de hospitales de todo el territorio español para hallar la relevancia del gen CHCHD10 en la demencia frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica en nuestro entorno.

Ref: Brain. 2015 Dec;138(Pt 12):e400

Ref: Brain. 2015 Dec;138(Pt 12):e400

10

Analysis of the CHCHD10 gene in patients with frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis from SpainTo further investigate the role of CHCHD10 in ALS/FTD disease spectrum, we Sanger sequenced its entire codingregion in a comprehensive cohort of Spanish patients of 1224 subjects, distributed in three clinical phenotypes:ALS (n = 423), FTD (n = 709) and FTD-MND (n = 92). Three hundred and nineteen neurologically healthy and unrelated elderly individuals from Spain were also included (mean age at clinical assessment 70.84 +/- 9.59 years, 36.5% females). Our mutation screening of CHCHD10 disclosed two novel mutations: a non-synonymous change (c.34C4T, p.P12S) in a patient with ALS and a nonsense mutation that resulted in a premature stop codon (c.244C4T, p.Q82X) in a patient from the FTD cohort. None of these variants were present in our neurologically healthy control series nor in European samples from public databases.

Scientific abstract





Nivells de la proteïna progranulina a líquid cefalorraquidi a les demències neurodegeneratives primàries

La progranulina és una proteïna que es troba disminuida en sang en alguns tipus de demència frontotemporal. En aquest estudi investiguem la relació entre els seus nivells en sang i en líquid cefalorraquidi i el seu poder per diferenciar diferents tipus de demències neurodegeneratives (malaltia d’Alzheimer, demència amb cossos de Lewy i demència frontotemporal). Tot i que no trobem que sigui útil per la diferenciació dels diferents tipus de demència, podria ser un bon marcador en líquid cefalorraquidi per monitoritzar futurs tractaments dirigits a augmentar-ne els nivells.

Niveles de la proteína progranulina en líquido cefaloraquídeo en las demencias neurodegenerativas primarias

La progranulina es una proteína que se encuentra disminuida en sangre en algunos tipos de demencia frontotemporal. En este estudio investigamos la relación entre sus niveles en sangre y en líquido cefalorraquídeo y su poder para diferenciar distintos tipos de demencias neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal). A pesar de que no encontramos que sea útil para diferenciar los distintos tipos de demencia, podría ser un buen marcador en líquido cefalorraquídeo para monitorizar futuros tratamientos dirigidos a incrementar sus niveles.



11

Progranulin Protein Levels in Cerebrospinal Fluid in Primary Neurodegenerative DementiasBACKGROUND: Progranulin is implicated in frontotemporal dementia (FTD), but its role in other neurodegenerative disorders is unknown.OBJECTIVE: To investigate the levels of progranulin (PGRN) in cerebrospinal fluid (CSF) in different neurodegenerative dementias and their correlation with levels in plasma in cognitively normal subjects.METHODS: We measured PGRN in CSF in 229 patients with amnestic mild cognitive impairment, Alzheimer's disease dementia, sporadic FTD, dementia with Lewy bodies, corticobasal syndrome, or progressive supranuclear palsy. We also measured PGRN in CSF and plasma in 74 cognitively normal individuals. We examined the correlation between PGRN levels in CSF and diagnosis, cortical thickness, genetic factors and other CSF biomarkers. We also investigated the correlation between plasma and CSF levels of PGRN in cognitively normal individuals.RESULTS: CSF levels did not differ across diagnoses or correlate with cortical thickness. Polymorphism rs5848 in GRN influenced CSF PGRN levels, but APOEɛ4 allele did not. Amyloid-β42, t-tau, p-tau, and YKL-40 levels correlated weakly with PGRN in CSF. We found a weak correlation (r = 0.362) between plasma and CSF PGRN levels in cognitively normal individuals.CONCLUSIONS: Our findings do not support a diagnostic value of CSF PGRN in neurodegenerative diseases. Our data confirm that levels of PGRN in plasma do not reflect accurately levels in CSF in cognitively normal controls. These data should be considered in clinical trials aiming to increase PGRN.

Scientific abstract





Avaluació del paper del gen TUBA4A a la degeneració frontotemporal

Recentment el gen TUBA4A s'ha identificat com a un dels gens implicats en l'esclerosi lateral amiotròfica. Algunes de les variants de risc es van trobar en pacients que, a més a més d'aquesta malaltia, patien demència frontotemporal. En aquest estudi es va avaluar el paper del gen TUBA4A en una mostra de 814 pacients amb demència frontotemporal.

Evaluación del papel del gen TUBA4A en la degeneración frontotemporal

Recientemente el gen TUBA4A se ha identificado como uno de los genes implicados en la esclerosis lateral amiotrófica. Algunes de las variantes de riesgo se encontraron en pacientes que, además de esta enfermedad tenían demencia frontotemporal. En este estudio se evaluó el papel del gen TUBA4A en una muestra de 814 pacientes con demencia frontotemporal.

Ref: Neurobiol Aging. 2016 Feb;38:215.e13-4

Ref: Neurobiol Aging. 2016 Feb;38:215.e13-4

12

Assessing the role of TUBA4A gene in frontotemporal degenerationThe tubulin alpha 4a (TUBA4A) gene has been recently associated with amyotrophic lateral sclerosis. Interestingly, some of the mutation carriers were also diagnosed with frontotemporal degeneration (FTD) or mild cognitive impairment. With the aim to investigate the role of TUBA4A in FTD, we screened TUBA4A in a series of 814 FTD patients from Spain. Our data did not disclose any nonsense or missense variant in the cohort, thus suggesting that TUBA4A mutations are not associated with FTD.

Scientific abstract





Anàlisi de la variació en nombre de còpies de la regió 17q21.31 i el seu paper en les malalties neurodegeneratives

El gen MAPT s’ha associat a diverses malalties neurodegeneratives. En aquest estudi vam analitzar mostres de 857 participants, on es van incloure voluntaris sans i pacients amb diverses malalties neurodegeneratives (malaltia de Parkinson, demència amb cossos de Lewy, degeneració corticobasal i paràlisi supranuclear progressiva). Vam investigar el paper de les variacions en la regió pròxima al gen MAPT en els diferents grups.

Análisis de la variación en número de copias de la región 17q21.31 y su papel en las enfermedades neurodegenerativas

El gen MAPT se ha asociado a varias enfermedades neurodegenerativas. En este estudio analizamos muestras de 857 participantes, entre los que se incluyeron voluntarios sanos y pacientes con distintas enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal y parálisis supranuclear progresiva). Investigamos el papel de las variaciones en la región próxima al gen MAPT en los distintos grupos.

Ref: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016 Mar;171(2):175-80

Ref: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2016 Mar;171(2):175-80

13

Copy number variation analysis of the 17q21.31 region and its role in neurodegenerative diseasesThe H1 haplotype of the 17q21.31 inversion polymorphism has been consistently associated with progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, and Parkinson's disease in Caucasians. Recently, large polymorphic segmental duplications resulting into complex rearrangements at this locus with a high diversity range in human populations have been revealed. We sought to explore whether the two multi-allelic copy number variants that are present in the H1 clade (with segmental duplications of 300 and 218 kilobases in length) could be responsible for the known H1-related risk of developing these neurodegenerative disorders. A total of 857 Spanish subjects including 330 patients with Parkinson's disease, 96 with progressive supranuclear palsy, 55 with corticobasal degeneration, 51 dementia with Lewy bodies, and 325 neurologically healthy controls, were genotyped for the H1/H2 haplotype. Subsequently, the two copy number variants that are characteristic of the H1 haplotype were evaluated through a high-resolution approach based on droplet digital polymerase chain reaction, in all H1 homozygous subjects. The H1 allele was significantly overrepresented in all diagnostic groups compared with controls (Parkinson's disease, P = 0.0001; progressive supranuclear palsy, P = 1.22 × 10(-6) ; corticobasal degeneration, P = 0.0002; and dementia with Lewy bodies, P = 0.032). However, no dosage differences were found for any of the two copy number variants analyzed. The H1 haplotype is associated with the risk of several neurodegenerative disorders, including dementia with Lewy bodies. However, common structural diversity within the 17q21.31-H1 clade does not explain this genetic association.

Scientific abstract





Viabilitat de la punció lumbar en l'estudi dels biomarcadors de malaltia d'Alzheimer en líquid cefaloraquidi en persones amb síndrome de Down

En aquest treball duem a terme una recerca activa de les complicacions de la punció lumbar realitzada per estudiar biomarcadors d'Alzheimer en persones amb síndrome de Down. Concloem que la punció lumbar en aquesta població és un procediment segur, sent les complicacions detectades lleus i menys freqüents que en població general.

Viabilidad de la punción lumbar en el estudio de los biomarcadores de enfermedad de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo en personas con síndrome de Down

En este trabajo llevamos a cabo una búsqueda activa de las complicaciones de la punción lumbar realizada para estudiar biomarcadores de Alzheimer en personas con síndrome de Down. Concluimos que la punción lumbar en esta población es un procedimiento seguro, siendo las complicaciones detectadas leves y menos frecuentes que en población general.

Ref: J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1489-1496.

Ref: J Alzheimers Dis. 2017;55(4):1489-1496.

14

Feasibility of Lumbar Puncture in the Study of Cerebrospinal Fluid Biomarkers for Alzheimer's Disease in Subjects with Down SyndromeBACKGROUND: Alzheimer's disease (AD) is the main medical problem in older adults with Down syndrome (DS). Studies of cerebrospinal fluid (CSF) AD biomarkers are limited and the feasibility of lumbar puncture (LP) is controversial in this population.OBJECTIVE: To analyze the frequency of complications after a LP in DS.METHODS: We collected data from 80 adults with DS that underwent a LP within the Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative. Demographics, cognitive status, headache history, and presence of complications after the LP were recorded in every subject. In 53 of them (active group), this information was collected following a semi-structured and validated protocol that actively looks for complications. Other variables related to the LP procedure were also recorded. A telephone interview to the caregiver was performed 5-7 days after the procedure to ask about complications. Data from 27 subjects (clinical practice group), from whom the presence of complications was obtained in a medical follow-up visit within the three months after the LP, were also included.RESULTS: There were no adverse events in 90% of our participants. The most frequent complication was headache (6.25%); only one subject reported a typical post-lumbar puncture headache with moderate severity that required analgesic treatment. Dizziness (3.75%) and back pain (1.25%) were also reported. All the participants that reported complications belonged to the active group.CONCLUSION: LP can be safely performed to study CSF biomarkers in DS. The reported complications are qualitatively similar to the general population, but are less frequently reported, even when actively searched for.

Scientific abstract





Valor diagnòstic i pronòstic de la combinació de dues proves de memòria verbal en el deteriorament cognitiu lleu causat per la malaltia d'Alzheimer

Analitzem les dades de 202 pacients amb deteriorament cognitiu lleu i de 48 controls sans amb biomarcadors en líquid cefaloraquidi per investigar quina de les dues proves de memòria verbal administrades en l’avaluació neuropsicològica és més sensible i específica per detectar la malaltia d’Alzheimer en una fase precoç. Els resultats han mostrat que els dos tests de memòria (FCSRT i CERAD-llista de paraules) tenen un rendiment similar, i que la seva combinació millora la classificació del deteriorament cognitiu lleu degut a la malaltia d’Alzheimer i permet identificar diferents perfils de progressió. Aquests resultats poden tenir implicacions importants de cara al disseny i reclutament de pacients per assaigs clínics farmacològics.

Valor diagnóstico y pronóstico de la combinación de dos pruebas de memoria verbal en el deterioro cognitivo leve causado por la enfermedad de Alzheimer

Analizamos los datos de 202 pacientes con deterioro cognitivo ligero y 48 controles sanos con biomarcadores en líquido cefalorraquídeo para investigar cuál de dos pruebas de memoria verbal administradas en la evaluación neuropsicológica es más sensible y específica para detectar la enfermedad de Alzheimer en una fase precoz. Los resultados han mostrado que ambos tests test de memoria (FCSRT y CERAD-lista de palabras) tienen un rendimiento similar, y que su combinación mejora la clasificación del deterioro cognitivo ligero debido a la enfermedad de Alzheimer y permite identificar diferentes perfiles de progresión. Estos resultados pueden tener implicaciones importantes para el diseño y el reclutamiento de pacientes para los ensayos clínicos farmacológicos.

Ref: J Alzheimers Dis. 2017;58(3):909-918. Treball presentat a la LXVIII Reunió de la Societat Espanyola de Neurologia (treball destacat) i en la XIII Conferència Internacional sobre la Malatia d’Alzheimer i

Parkinson

Ref: J Alzheimers Dis. 2017;58(3):909-918. Trabajo presentado en la LXVIII Reunión de la Sociedad Española de Neurología (trabajo destacado) y en La XIII Conferencia Internacional sobre la Enfermedad

de Alzheimer y Parkinson

15

Diagnostic and Prognostic Value of the Combination of Two Measures of Verbal Memory in Mild Cognitive Impairment due to Alzheimer's DiseaseBACKGROUND: Episodic memory impairment is the core feature of typical Alzheimer's disease.OBJECTIVE: To evaluate the performance of two commonly used verbal memory tests to detect mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease (MCI-AD) and to predict progression to Alzheimer's disease dementia (AD-d).METHODS: Prospective study of MCI patients in a tertiary memory disorder unit. Patients underwent an extensive neuropsychological battery including two tests of declarative verbal memory: The Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) and the word list learning task from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's disease (CERAD-WL). Cerebrospinal fluid (CSF) was obtained from all patients and MCI-AD was defined by means of the t-Tau/Aβ1-42 ratio. Logistic regression analyses tested whether the combination of FCSRT and CERAD-WL measures significantly improved the prediction of MCI-AD. Progression to AD-d was analyzed in a Cox regression model.RESULTS: A total of 202 MCI patients with a mean follow-up of 34.2±24.2 months were included and 98 (48.5%) met the criteria for MCI-AD. The combination of FCSRT and CERAD-WL measures improved MCI-AD classification accuracy based on CSF biomarkers. Both tests yielded similar global predictive values (59.9-65.3% and 59.4-62.8% for FCSRT and CERAD-WL, respectively). MCI-AD patients with deficits in both FCSRT and CERAD-WL had a faster progression to AD-d than patients with deficits in only one test.CONCLUSIONS: The combination of FCSRT and CERAD-WL improves the classification of MCI-AD and defines different prognostic profiles. These findings have important implications for clinical practice and the design of clinical trials.

Scientific abstract





Estudi del paper del DNA mitocondrial com a possible biomarcador en la malaltia d’Alzheimer

Recentment s’ha descrit que el contingut de molècules de DNA d’origen mitocondrial al líquid cefalorraquidi podria ser un biomarcador d’interès diagnòstic i pronòstic en l’Alzheimer. Tot i així, els estudis havien utilitzat mostres reduïdes que no permetien extreure conclusions definitives. Nosaltres vam analitzar aquest contingut en una cohort amplia de pacients que es trobaven en diferents fases de la malaltia, així com controls sans i no vam aconseguir trobar cap associació rellevant.

Estudio del papel del DNA mitocondrial como posible biomarcador en la enfermedad de Alzheimer

Recientemente se ha escrito que el conjunto de moléculas de ADN de origen mitocondrial en el líquido cefalorraquídeo podría ser un biomarcador de interés para el diagnóstico y pronóstico en el Alzheimer. No obstante, los estudios habían utilizado muestras reducidas, con lo que no se podía llegar a conclusiones definitivas. Nosotros analizamos el contenido de DNA mitocondrial en una cohorte amplia de pacientes que se hallaban en diferentes fases de la enfermedad de Alzheimer, así como controles sanos. Nuestros resultados no demostraron ninguna asociación significativa.

Ref: Neurobiol Aging. 2017;53:192.e1-192.e4

Ref: Neurobiol Aging. 2017;53:192.e1-192.e4

16

Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA in the Alzheimer's disease continuumLow levels of cell-free mitochondrial DNA (mtDNA) in the cerebrospinal fluid (CSF) of Alzheimer's disease (AD) patients have been identified and proposed as a novel biomarker for the disease. The lack of validation studies of previous results prompted us to replicate this finding in a comprehensive series of patients and controls. We applied droplet digital polymerase chain reaction in CSF specimens from 124 patients representing the AD spectrum and 140 neurologically healthy controls. The following preanalytical and analytical parameters were evaluated: the effect of freeze-thaw cycles on mtDNA, the linearity of mtDNA load across serial dilutions, and the mtDNA levels in the diagnostic groups. We found a wide range of mtDNA copies, which resulted in a high degree of overlap between groups. Although the AD group presented significantly higher mtDNA counts, the receiver-operating characteristic analysis disclosed an area under the curve of 0.715 to distinguish AD patients from controls. MtDNA was highly stable with low analytical variability. In conclusion, mtDNA levels in CSF show a high interindividual variability, with great overlap within phenotypes and presents low sensitivity for AD.

Scientific abstract





sAPPβ, YKL-40 i neurofilament light en líquid cefaloraquidi a la degeneració lobular frontotemporal

En aquest treball explorem la utilitat de sAPPβ (un marcador relacionat amb el processament de la proteïna amiloide), YKL-40 (un marcador d'inflamació al sistema nerviós) i NfL (marcador de degeneració neuronal) pel diagnòstic de la degeneració frontotemporal. Analitzem aquests marcadors en més de 300 pacients i voluntaris de 5 centres: Hospital de Sant Pau (Barcelona), Hospital Clínic (Barcelona), Hospital Santa Maria (Lleida), Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid) i Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca). La combinació d'aquests marcadors ens va permetre distingir els pacients amb degeneració frontotemporal de pacients amb malaltia d'Alzheimer i de voluntaris sans.

sAPPβ, YKL-40 y neurofilament light en líquido cefalorraquídeo en la degeneración lobular frontemporal

En este trabajo exploramos la utilidad de sAPPβ (un marcador relacionado con el procesamiento de la proteína amiloide), YKL-40 (un marcador de inflamación del sistema nervioso) y NfL (marcador de degeneración neuronal) para el diagnóstico de la degeneración frontotemporal. Analizamos estos marcadores en más de 300 pacientes y voluntarios de 5 centros: Hospital de Sant Pau (Barcelona), Hospital Clínic (Barcelona), Hospital Santa Maria (Lleida), Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid) y Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca). La combinación de estos marcadores nos permitió distinguir a los pacientes con degeneración frontotemporal de los pacientes con Alzheimer y de voluntarios sanos.

Ref: Neurology. 2017 Jul 11;89(2):178-188. Treball presentat a "10th International Conference on Frontotemporal Dementias", a la XX Reunió Anual de la Societat Catalana de Neurologia i a la LXVII

Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología

Ref: Neurology. 2017 Jul 11;89(2):178-188. Trabajo presentado en "10th International Conference on Frontotemporal Dementias", en la XX Reunió Anual de la Societat Catalana de Neurologia y en la LXVII

Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología

17

CSF sAPPβ, YKL-40, and neurofilament light in frontotemporal lobar degenerationOBJECTIVE: To analyze the clinical utility of 3 CSF biomarkers and their structural imaging correlates in a large cohort of patients with different dementia and parkinsonian syndromes within the spectrum of frontotemporal lobar degeneration (FTLD).METHODS: We analyzed 3 CSF biomarkers (YKL-40, soluble β fragment of amyloid precursor protein [sAPPβ], neurofilament light [NfL]) and core Alzheimer disease (AD) biomarkers (β-amyloid1-42, total tau, phosphorylated tau) in patients with FTLD-related clinical syndromes (n = 159): behavioral variant of frontotemporal dementia (n = 68), nonfluent (n = 23) and semantic (n = 19) variants of primary progressive aphasia, progressive supranuclear palsy (n = 28), and corticobasal syndrome (n = 21). We also included patients with AD (n = 72) and cognitively normal controls (CN; n = 76). We compared cross-sectional biomarker levels between groups, studied their correlation with cortical thickness, and evaluated their potential diagnostic utility.RESULTS: Patients with FTLD-related syndromes had lower levels of sAPPβ than CN and patients with AD. The levels of sAPPβ showed a strong correlation with cortical structural changes in frontal and cingulate areas. NfL and YKL-40 levels were high in both the FTLD and AD groups compared to controls. In the receiver operating characteristic analysis, the sAPPβ/YKL-40 and NfL/sAPPβ ratios had areas under the curve of 0.91 and 0.96, respectively, distinguishing patients with FTLD from CN, and of 0.84 and 0.85, distinguishing patients with FTLD from patients with AD.CONCLUSIONS: The combination of sAPPβ with YKL-40 and with NfL in CSF could be useful to increase the certainty of the diagnosis of FTLD-related syndromes in clinical practice.CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study provides Class III evidence that CSF levels of sAPPβ, YKL-40, and NfL are useful to identify patients with FTLD-related syndromes.

Scientific abstract





Canvis microestructurals corticals en la degeneració frontotemporal

En aquest treball estudiem una nova tècnica per analitzar els resultats de la ressonància magnètica en pacients amb demència frontotemporal. Amb aquesta nova tècnica podem veure petits canvis en l'escorça cerebral dels pacients. Pensem que pot ser una tècnica molt valuosa per millorar en un futur el diagnòstic dels pacients amb demència frontotemporal.

Cambios microestructurales corticales en la degeneración frontotemporal

En este trabajo estudiamos una nueva técnica para analizar los resultados de la resonancia magnética en pacientes con demencia frontotemporal. Con esta nueva técnica podemos ver pequeños cambios en la corteza cerebral de los pacientes. Pensamos que puede ser una técnica muy valiosa para mejorar en un futuro el diagnóstico de los pacientes con demencia frontotemporal.

Ref: Alzheimers Dement. 2017 Jul ; 13(7): p1533. Treball presentat a la "Reunión de la Sociedad Española de Neurología", "Reunió Societat Catalana Neurologia", "Global Brain Health Initiative" i "Alzheimer

Association International Conference 2017"

Ref: Alzheimers Dement. 2017 Jul ; 13(7): p1533. Trabajo presentado en la "Reunión de la Sociedad Española de Neurología", "Reunió Societat Catalana Neurologia", "Global Brain Health Initiative" y

"Alzheimer Association International Conference 2017"

18

Cortical microstructural changes in frontotemporal lobar degeneration: A novel imaging biomarkerBackground: Cortical mean diffusivity (MD) has been recently proposed as an early marker of microstructural changes in Alzheimer’s disease, but has never been evaluated in the frontotemporal lobar degeneration-related syndromes (FTLD-S). We aimed to assess the cortical microstructural changes in different FTLD-S and to compare the results with the atrophy patterns.Methods: Bicenter cross-sectional study. We included healthy controls (HC) and patients fulfilling current diagnostic criteria for the behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). All subjects underwent a 3T MRI. CTh and MD were measured in a surface based approach using the Freesurfer and fsl softwares and in-house scripts. We performed group comparisons against age-matched HC for each clinical group.Results: We recruited 113 subjects: 43 HC, 27 bvFTD, 12 svPPA and 31 ALS (11 without cognitive impairment, 13 with cognitive or behavioral impairment and 6 ALS-FTD). We found the expected atrophy maps for each clinical group: frontotemporal regions in the bvFTD group, temporal poles in the svPPA group and lateral temporal areas and motor cortex and temporal areas in the ALS group. In all clinical groups, the mean diffusivity maps included these regions and expanded to other cortical regions known to be affected in the spread of the pathology. In ALS, cortical MD captured subtle microstructural changes in frontotemporal regions.Conclusions: Cortical microstructural changes seem to be more sensitive to capture the cortical changes associated to each FTLD-S. Further studies should address the potential diagnostic utility of cortical MD in FTLD-S at the individual level, its ability to track change, and its relation with other clinical and biochemical measures.

Scientific abstract





Estudi de l'exoma de pacients amb ELA i DFT concomitant no portadors de l'expansió a C9orf72

L'objectiu d'aquest estudi va ser evaluar la càrrega genètica en 54 pacients diagnosticats d'esclerosi lateral amiotròfica (ELA) i demència frontotemporal (DFT) de forma concomitant, i sense expansió al gen C9orf72, la causa genètica més freqüent d'aquestes malalties. Un 20,4% dels pacients són portadors d'una mutació causant d'ELA/DFT, sent el gen TBK1 el més freqüentment mutat, seguit de SQSTM1. També es van identificar mutacions en els gens TARDBP, VCP, FIG4, TAF15 i ERBB4 (els tres últims associats per primera vegada a DFT). Els resultats suggereixen que existeix una alta freqüència de mutacions en gens causants d'ELA y DFT en pacients amb ambdues malalties concomitants.

Estudio del exoma de pacientes con ELA y DFT concomitante no portadores de la expansión en C9orf72

El objetivo de este estudio fue evaluar la carga genética en 54 pacientes diagnosticados de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (DFT) de forma conomitante, y sin expansión en el gen C9orf72, causa genética más frecuente de ambas enfermedades. Un 20,4% de los pacientes son portadores de una mutación causante de ELA/DFT, siendo el gen TBK1 el más frecuentemente mutado, seguido de SQSTM1. También se identificaron mutaciones en los genes TARDBP, VCP, FIG4, TAF15 y ERBB4 (los tres últimos asociados por primera vez a DFT). Los resultados sugieren que existe una alta frecuencia de mutaciones presente en genes causantes de ELA y DFT en pacientes con ambas enfermedades concomitantes.

Ref: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Feb;89(2):162-168. Treball presentat al “The 13th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases”

Ref: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Feb;89(2):162-168. Trabajo presentado en “The 13th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases”

19

Analysis of known amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia genes reveals a substantial genetic burden in patients manifesting both diseases not carrying the C9orf72 expansion mutationAmyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are part of a clinical, pathological and genetic continuum.OBJECTIVES: The purpose of the present study was to assess the mutation burden that is present in patients with concurrent ALS and FTD (ALS/FTD) not carrying the chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) hexanucleotide repeat expansion, the most important genetic cause in both diseases.METHODS: From an initial group of 973 patients with ALS, we retrospectively selected those patients fulfilling diagnostic criteria of concomitant ALS and FTD lacking the repeat expansion mutation in C9orf72. Our final study group consisted of 54 patients clinically diagnosed with ALS/FTD (16 with available postmortem neuropathological diagnosis). Data from whole exome sequencing were used to screen for mutations in known ALS and/or FTD genes.RESULTS: We identified 11 patients carrying a probable pathogenic mutation, representing an overall mutation frequency of 20.4%. TBK1 was the most important genetic cause of ALS/FTD (n=5; 9.3%). The second most common mutated gene was SQSTM1, with three mutation carriers (one of them also harboured a TBK1 mutation). We also detected probable pathogenic genetic alterations in TAF15, VCP and TARDBP and possible pathogenic mutations in FIG4 and ERBB4.CONCLUSION: Our results indicate a high genetic burden underlying the co-occurrence of ALS and FTD and expand the phenotype associated with TAF15, FIG4 and ERBB4 to FTD. A systematic screening of ALS and FTD genes could be indicated in patients manifesting both diseases without the C9orf72 expansion mutation, regardless of family history of disease.

Scientific abstract





Angiopatia amiloide cerebral en la síndrome de Down i en la malaltia d'Alzheimer esporàdica i autosòmica dominant

L'angiopatia amiloide cerebral (AAC) és una malaltia en la qual la proteïna amiloide s'acumula a la paret dels vasos sanguinis cerebrals, sent una causa important d'hemorràgia cerebral i de deteriorament cognitiu. Es troba amb molta freqüència associada a la malaltia d'Alzheimer. En aquest estudi multicèntric internacional estudiem pacients amb malaltia d'Alzheimer esporàdica, malaltia d'Alzheimer genèticament determinada (per una mutació familiar o per síndrome de Down) i controls sans i trobem que la CAA és més freqüent i severa en la malaltia d'Alzheimer genèticament determinada.

Angiopatía amiloide cerebral en síndrome de Down y en la enfermedad de Alzheimer esporádica y autosómica dominante

La angiopatía amiloide cerebral (AAC) es una enfermedad en la que la proteína amiloide se acumula en la pared de los vasos sanguíneos cerebrales, siendo una causa importante de hemorragia cerebral y de deterioro cognitivo. Se encuentra con mucha frecuencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. En este estudio multicéntrico internacional estudiamos pacientes con enfermedad de Alzheimer esporádica, enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada (por una mutación familiar o por síndrome de Down) y controles sanos y encontramos que la CAA es más frecuente y severa en la enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada.

Ref: Alzheimers Dement. 2017 Nov;13(11):1251-1260. Treball presentat a la LXVII Reunió de la Societat Espanyola de Neurologia i al Alzheimer's & Parkinson's Diseases Congress (ADPD) 2017.

Ref: Alzheimers Dement. 2017 Nov;13(11):1251-1260. Trabajo presentado en la LXVII Reunión de la Sociedad Española de Neurología y en el Alzheimer's & Parkinson's Diseases Congress (ADPD) 2017.

20

Cerebral amyloid angiopathy in Down syndrome and sporadic and autosomal-dominant Alzheimer's diseaseINTRODUCTION: We aimed to investigate if cerebral amyloid angiopathy (CAA) is more frequent in genetically determined than in sporadic early-onset forms of Alzheimer's disease (AD) (early-onset AD [EOAD]).METHODS: Neuroimaging features of CAA, apolipoprotein (APOE), and cerebrospinal fluid amyloid β (Aβ) 40 levels were studied in subjects with Down syndrome (DS, n = 117), autosomal-dominant AD (ADAD, n = 29), sporadic EOAD (n = 42), and healthy controls (n = 68).RESULTS: CAA was present in 31%, 38%, and 12% of cognitively impaired DS, symptomatic ADAD, and sporadic EOAD subjects and in 13% and 4% of cognitively unimpaired DS individuals and healthy controls, respectively. APOE ε4 genotype was borderline significantly associated with CAA in sporadic EOAD (P = .06) but not with DS or ADAD. There were no differences in Aβ040 levels between groups or between subjects with and without CAA.DISCUSSION: CAA is more frequently found in genetically determined AD than in sporadic EOAD. Cerebrospinal fluid Aβ40 levels are not a useful biomarker for CAA in AD.

Scientific abstract





Identificació de microRNAs exosomals com a potencials biomarcadors en la demència frontotemporal.

La demència frontotemporal (DFT) és una malaltia neurodegenerativa heterogènia que engloba diversos síndromes clínics, caracteritzats per dèficits conductuals i/o de llenguatge. La gran variabilitat dels síndromes i la manca de biomarcadors específics per a aquesta malaltia dificulta el seu diagnòstic. En aquest estudi hem analitzat els nivells de microARNs (molècules d’ARN petites, no codificants) en el líquid cefaloraquidi de pacients amb DFT, pacients amb Alzheimer i subjectes cognitivament sans, amb l’objectiu d’identificar potencials biomarcadors per a la DFT. Els resultats preliminars mostren diferències en els nivells de 4 espècies de microARNs, entre subjectes sans i pacients. Actualment s’està aprofundint en aquesta línia de recerca per avaluar el paper d’aquests microARNs en la malaltia.

Identificación de microRNAs exosomales como potenciales biomarcadores en la demencia frontotemporal.

La demencia frontotemporal (DFT) es una enfermedad neurodegenerativa heterogenia que engloba distintos síndromes clínicos, caracterizados por déficits conductuales i/o de lenguaje. La gran variabilidad de síndromes y la ausencia de biomarcadores específicos para esta enfermedad, dificulta su diagnóstico. En estudio hemos analizado los niveles de microARNs (moléculas de ARN pequeñas, no codificantes) en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con DFT, pacientes con Alzheimer y sujetos cognitivamente sanos, con el fin de identificar potenciales biomarcadores para la DFT. Los resultados preliminares muestran diferencias en los niveles de 4 especies de microARNs, entre sujetos sanos y pacientes. Actualmente se está profundizando en esta línea de investigación para evaluar el papel de estos microARNs en la enfermedad.

Ref: Treball presentat a la "LXIX Reunión anual de la Sociedad Española de Neurología", i a l’"Annual Meeting of the International Society for Extracellular Vesicles i l’Alzheimer’s Association International

Conference 2018"

Ref: Trabajo presentado en la “LXIX Reunión anual de la Sociedad Española de Neurología” y en el “Annual Meeting of the International Society for Extracellular Vesicles y el Alzheimer’s Association

International Conference 2018 “

21

Identification of exosomal microRNAs as potential biomarkers for frontotemporal dementia.Frontotemporal dementia (FTD) is a heterogeneous entity with several known causal genes, mainly related to RNA regulation. Recent studies have revealed the important role of microRNAs, involved in the modulation of gene expression, in the physiopathology of FTD. Exosomes, containing microRNAs and being present in all biofluids, could act as intermediates in intercellular communication and target signaling pathways related to this disease. This study aims at identifying microRNAs contained in cerebrospinal fluid (CSF) exosomes that could be useful as diagnostic and prognostic biomarkers for FTD. Exosome-associated microRNA levels were determined in 96 CSF samples from patients within the FTD spectrum, 20 patients with Alzheimer’s disease and 28 neurologically healthy controls. Exosomes were characterized by bead-based flow cytometry, using three classical markers: tetraspanins CD9, CD63 and CD81. MicroRNA levels were quantified by quantitative real-time PCR, using oligonucleotides with Locked Nucleid Acids. All three tetraspanins were present in the exosome-enriched fraction isolated from CSF. The amount of RNA extracted from the exosome-enriched fraction proved to be enough to obtain a consistent signal for microRNA quantification. Up to 109 exosome-associated microRNAs (14.5%) were detected in CSF. A total of 26 microRNAs from the screening were selected for further analysis, including previously described microRNAs related to FTD proteins. Few candidate microRNAs appeared to be differently expressed in healthy controls and FTD patients. The use of highly sensitive techniques allows the detection of exosome-associated microRNAs in small volumes of biofluids. Differences in the microRNA profile between healthy controls and FTD patients show their potential as diagnostic biomarkers. Further studies are warranted to assess their possible role as biomarkers and to disentangle the mechanisms involved in the etiology of FTD.

Scientific abstract





Valor diagnòstic del test de record lliure i facilitat per la detecció de la malaltia d’Alzheimer prodròmica definida per biomarcadors en líquid cefaloraquidi

A la Unitat de Memòria administrem una àmplia bateria de tests per la millor detecció de la pèrdua de memòria. Aquest treball pretén avaluar la capacitat diagnòstica d’un test de memòria verbal episòdica (Test de record lliure i facilitat de Buschke: FCSRT) per la detecció de la malaltia d’Alzheimer prodròmica definida per biomarcadors en líquid cefaloraquidi.Per dur a terme aquest estudi s’han utilitzat dades de 247 pacients amb deteriorament cognitiu lleu amb biomarcadors en líquid cefaloraquidi. Es van obtenir les puntuacions directes y es van convertir a puntuacions escalars segons l’edat i l’escolaritat. Els resultats han mostrat que les puntuacions directes són més precises que les puntuacions escalars per la detecció de la malaltia d'Alzheimer prodròmica, especialment en els pacients joves. Aquests resultats són importants per la pràctica clínica i per la selecció de pacients candidats a assaigs clínics.

Valor diagnóstico del test de recuerdo libre y facilitado para la detección de la enfermedad de Alzheimer prodrómica definida por biomarcadores en líquido cefalorraquídeo

En la Unidad de Memoria administramos una amplia batería de tests para la mejor detección de la pérdida de memoria. Este trabajo pretende evaluar la capacidad diagnóstica de un test de memoria verbal episódica (Test de recuerdo libre y facilitado de Buschke: FCSRT) para la detección de la Enfermedad de Alzheimer prodrómica definida por biomarcadores en líquido cefalorraquídeo.Para llevar a cabo este estudio se han utilizado los datos de 247 pacientes con deterioro cognitivo ligero con biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. Se obtuvieron las puntuaciones directas y se convirtieron a puntuaciones escalares según la edad y la escolaridad. Los resultados han mostrado que las puntuaciones directas son más precisas que las puntuaciones escalares para la detección de la enfermedad de Alzheimer prodrómica, especialmente en los pacientes jóvenes. Estos resultados son importantes para la práctica clínica y la selección de pacientes candidatos a ensayos clínicos.

Ref: Treball presentat a la LXIX Reunión de la Sociedad Española de Neurología

Ref: Trabajo presentado en la LXIX Reunión de la Sociedad Española de Neurología

22

Diagnostic value of the free and facilitated recall test for the detection of prodromal Alzheimer's disease defined by biomarkers in cerebrospinal fluidIn the Memory Unit, a wide battery of tests are administered to detect memory loss. This paper aims to evaluate the diagnostic accuracy of an episodic verbal memory test (Buschke test FCSRT) for the detection of prodromal Alzheimer's disease defined by biomarkers in cerebrospinal fluid.To carry out this study, data from 247 patients with mild cognitive impairment and biomarkers in cerebrospinal fluid have been analyzed. The direct scores were obtained, and they were converted to scalar scores according to age and educational level. Our results show that direct scores are more accurate than scalar scores for the detection of prodromal Alzheimer's disease, especially in young patients. These results are important in clinical practice and for the selection of potential candidates for clinical trials.

Scientific abstract





Canvis cerebrals i disrupció de les xarxes corticals de substància gris en adults assimptomàtics en risc de malaltia d'Alzheimer

En aquest estudi emmarcat dins el projecte multicèntric SIGNAL, es van analitzar imatges de resonància magnètica de persones sense símptomes cognitius a les quals es va fer punció lumbar per analitzar biomarcadors en líquid cefaloraquidi. El grup de participants amb nivells baixos d'Aβ1-42 en líquid cefaloraquidi va mostrar engruiximent d'àrees temporals medials i una major desestructuració de xarxes corticals. El grup que a més tenia nivells alts de tau fosforil·lat en líquid cefaloraquidi presentava menys gruix cortical en àrees parietals superiors i orbitofrontal.

Cambios cerebrales y disrupción de las redes corticales de sustancia gris en adultos asintomáticos a riesgo de enfermedad de Alzheimer

En este estudio emmarcado dentro del proyecto multicéntrico SIGNAL, se analizaron imágenes de resonancia magnética de personas sin síntomas cognitivos a las que se hizo punción lumbar para análisis de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo. El grupo de participantes con niveles bajos de Aβ1-42 en líquido cefalorraquídeo mostró engrosamiento de áreas temporales mediales y una mayor desestructuración de redes corticales. El grupo que además tenía niveles altos de tau fosforilado en líquido cefalorraquídeo presentaba adelgazamiento en áreas corticales parietal superior y orbitofrontal.

Ref: Neurobiol Aging. 2018 Apr;64:58-67

Ref: Neurobiol Aging. 2018 Apr;64:58-67

23

Cerebral changes and disrupted gray matter cortical networks in asymptomatic older adults at risk for Alzheimer's diseaseThe diagnostic value of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers is well established in Alzheimer's disease, but our current knowledge about how abnormal CSF levels affect cerebral integrity, at local and network levels, is incomplete in asymptomatic older adults. Here, we have collected CSF samples and performed structural magnetic resonance imaging scans in cognitively normal elderly as part of a cross-sectional multicenter study (SIGNAL project). To identify group differences in cortical thickness, white matter volume, and properties of structural networks, participants were split into controls (N = 20), positive amyloid-β (Aβ1-42+) (N = 19), and positive phosphorylated tau (N = 18). The Aβ1-42+ group exhibited thickening of middle temporal regions, while positive phosphorylated tau individuals showed thinning in the superior parietal and orbitofrontal cortices. Subjects with abnormal CSF biomarkers further showed regional white matter atrophy and more segregated cortical networks, the Aβ1-42+ group showing heightened isolation of cingulate and temporal cortices. Collectively, these findings highlight the relevance of combining structural brain imaging and connectomics for in vivo tracking of Alzheimer's disease lesions in asymptomatic stages.

Scientific abstract





Canvis en la microestructura cerebral en la malaltia d'Alzheimer

Aquest treball, centrat en la fase pre-clínica de la malaltia d’Alzheimer on encara no es presenten símptomes clínics, té com a resultat principal que el deteriorament del teixit cerebral no segueix un model lineal. Mitjançant l’ús de tècniques de ressonància magnètica, que permeten quantificar els mil·límetres de gruix cortical i quantificar el moviment de l’aigua a la microestructura del cervell per a cadascun dels 326 participants inclosos, l’article mostra com els canvis en el teixit cortical segueixen un model bifàsic. Durant les fases més inicials de la malaltia d’Alzheimer, s’observa un augment de gruix cortical i una menor difusivitat de l’aigua possiblement associats a processos inflamatoris; en canvi, a mesura que la malaltia avança, es detecta una major atrofia cortical i un augment de la difusivitat de l’aigua relacionats amb una pèrdua neuronal.

Cambios en la microestructura cerebral en la enfermedad de Alzheimer

Este trabajo, centrado en la fase preclínica de la enfermedad de Alzheimer, donde todavía no se presentan síntomas clínicos, tiene como resultado principal que el deterioro del tejido cerebral no sigue un modelo lineal. Mediante el uso de técnicas de resonancia magnética, que nos permiten cuantificar los milímetros de grosor cortical y cuantificar como es el movimiento del agua en la microestructura del cerebro para cada uno de los 326 participantes incluidos, el artículo muestra que los cambios en el tejido cortical siguen un modelo bifásico. Durante las fases más iniciales de la enfermedad, se observa un aumento del grosor cortical y una menor difusividad del agua, probablemente asociado a un proceso inflamatorio; en cambio, a medida que avanza la enfermedad, se detecta una mayor atrofia cortical y un aumento de la difusividad del agua relacionado con una pérdida neuronal.

Ref: Alzheimers Dement. 2018 Mar;14(3):340-351. Treball presentat a la LXVIII Reunión de la Sociedad Española de Neurología

Ref: Alzheimers Dement. 2018 Mar;14(3):340-351. Trabajo presentado en la LXVIII Reunión de la Sociedad Española de Neurología

24

Cortical microstructural changes in Alzheimer's diseaseIntroduction: Cortical mean diffusivity (MD) and free water fraction (FW) changes are proposed biomarkers for Alzheimer's disease (AD).Methods: We included healthy control subjects (N = 254), mild cognitive impairment (N = 41), and AD dementia (N = 31) patients. Participants underwent a lumbar puncture and a 3 T magnetic resonance imaging. Healthy control subjects were classified following National Institute on Aging-Alzheimer's Association stages (stage 0, N = 220; stage 1, N = 25; and stage 2/3, N = 9). We assessed the cortical MD, cortical FW, and cortical thickness (CTh) changes along the AD continuum.Results: Microstructural and macrostructural changes show a biphasic trajectory. Stage 1 subjects showed increased CTh and decreased MD and FW with respect the stage 0 subjects. Stage 2/3 subjects showed decreased CTh and increased cortical MD and FW, changes that were more widespread in symptomatic stages.Discussion: These results support a biphasic model of changes in AD, which could affect the selection of patients for clinical trials and the use of magnetic resonance imaging as a surrogate marker of disease modification.

Scientific abstract





Els nivells en el líquid cefalorraquidi de sAPPß i de YKL-40 es relacionen amb la neurodegeneració frontotemporal i la supervivència en l'esclerosi lateral amiotròfica i la demència frontotemporal

En aquet treball es descriu la utilitat clínica dels biomarcadors sAPPß i YKL-40 en el continuum clínic de l'esclerosi lateral amiotròfica i la demència frontotemporal. En concret, es destaca el potencial paper del biomarcador d'activació astrocitària YKL-40 com a biomarcador pronòstic en aquests pacients. Aquest treball és fruit de la col·laboració entre les unitats de neuromuscular i la unitat de memòria de l'Hospital de Sant Pau.

Los niveles en el líquido cefalorraquídeo de sAPPß y de YKL-40 se relacionan con la neurodegeneración frontotemporal y la supervivencia en la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal

En este trabajo se describe la utilidad clínica de los biomarcadores sAPPß e YKL-40 en el continuum clínico de la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal. En concreto, se destaca el potencial papel del biomarcador de activación astrocitaria YKL-40 como biomarcador pronóstico en estos pacientes. Este trabajo es fruto de la colaboración entre las unidades de neuromuscular y la unidad de memoria del Hospital de Sant Pau.

Ref: Treball presentat a la XXII Reunió de la Societat Catalana de Neurologia i guardonat amb el premi Lluís Barraquer Bordas a la millor comunicació oral i al "2nd meeting of the International CSF Society"

Ref: Trabajo presentado en la XXII Reunión de la Societat Catalana de Neurologia y galardonado con el premio Lluís Barraquer Bordas a la mejor comunicación oral y en el "2nd meeting of the International

CSF Society"

25

CSF levels of sAPPß and YKL-40 are related to frontotemporal neurodegeneration and survival in the Amyotrophic Lateral Sclerosis-frontotemporal Dementia spectrumWe describe the clinical application of the biomarkers sAPPß and YKL-40 in the clinical continuum of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Specifically, the potential role of the astrocyte activation biomarker YKL-40 as a prognostic biomarker in these patients is highlighted. This work is the result of a collaboration between the Neuromuscular Disorders Unit and the Sant Pau Memory Unit of Hospital Sant Pau.

Scientific abstract





El perfil en líquid cefaloraquidi d'un panell de proteïnes sinàptiques en el continu de la malaltia d'Alzheimer

En aquest treball identifiquem 180 proteïnes presents a les conexions entre les neurones o sinapsis, i detectables en líquid cefaloraquidi. Es va seleccionar un panell de 10 d'aquestes proteïnes per la seva avaluació. Algunes proteïnes presentaven una disminució d'un 20% en fases preclíniques de la malaltia d'Alzheimer i totes les proteïnes avaluades van augmentar un 20-40% en fases simptomàtiques de la malaltia. Aquest panell podria ser informatiu sobre la pèrdua de sinapsis associada a la malaltia d'Alzheimer.

El perfil en líquido cefalorraquídeo de un panel de proteínas sinápticas en el continuo de la enfermedad de Alzheimer

En este trabajo, identificamos 180 proteínas presentes en la conexión entre las neuronas (sinapsis) y detectables en líquido cefalorraquídeo. Se seleccionó un panel de 10 de estas proteínas para su evaluación. Algunas proteínas disminuyeron un 20% en fases preclínicas de la enfermedad de Alzheimer y todas las proteínas evaluadas aumentaron un 20-40% en fases sintomáticas de la enfermedad. Este panel podría ser informativo sobre la pérdida de sinapsis asociada a la enfermedad de Alzheimer.

Ref: Treball presentat al "2nd meeting of the International CSF Society"

Ref: Trabajo presentado en el "2nd meeting of the International CSF Society"

26

The cerebrospinal fluid panel profile of synaptic proteins across the entire Alzheimer’s disease continuumBackground: Alzheimer’s disease (AD) is characterised by early and profound synapse loss. Consequently, an in vivo marker of synapse degeneration would be an excellent addition to the AD biomarker arsenal. Methods: The synaptic component of the cerebrospinal fluid (CSF) was characterised by combining high-throughput discovery proteomics with an exhaustive search of the literature and public databases. Evaluation of synapse-specific expression of the panel proteins was achieved by combining quantification in synapse-enriched cortical tissue fractions and array tomography microscopy. The synaptic panel was quantified in CSF samples from 2 independent clinical cohorts (n=140) comprising cognitively healthy controls and all AD clinical and preclinical stages using selected reaction monitoring mass spectrometry. Results: We identified 180 synaptic proteins detectable in the CSF. A panel of 10 synaptic proteins was selected for evaluation. Expression of the synaptic proteins to the human cortical synapse either directly at, or in synapse-associated structures was confirmed for panel proteins. In the CSF, a subset of synaptic proteins were decreased 0.8-fold in subjects at preclinical AD stage 1, before neurodegeneration is widespread (p<0.04). All panel proteins were increased 1.2 to 1.4-fold at the symptomatic stages (p<0.05). Since the CSF profile of synaptic proteins may be confounded at least in part by underlying neurodegeneration, we report a ratio of synaptic proteins to the axonal degeneration marker, neurofilament-light (Nf-L) that could be further informative in subjects with widespread neurodegeneration. Conclusions: We report a non-linear CSF profile for synaptic proteins that is distinct to that of established AD biomarkers. We propose that a set of synaptic proteins can be informative of the underlying synapse loss in AD, particularly at preclinical stages before neuronal loss becomes widespread.

Scientific abstract





Comparació de punts de tall basats en la clínica amb punts de tall basats en PET-amiloide per β-amyloid 1-42 i el quocient β-amyloid 1-42/tTau a la plataforma automatitzada LUMIPULSE® G

En aquest treball en col·laboració amb l'equip de Medicina Nuclear i l'empresa Fujirebio, comparem els punts de tall de biomarcadors en líquid cefaloraquidi basats en criteris clínics (presència o absència de demència), amb els punts de tall basats en la positivitat o negativitat d'amiloidosi cerebral mesurada amb PET. Els punts de tall basats en PET d'amiloide eren més alts incrementant la sensibilitat per detectar persones amb amiloidosi cerebral. En aquest treball incorporem l'ús d'una plataforma automatitzada per la mesura dels biomarcadors de líquid.

Comparación de puntos de corte basados en la clínica con puntos de corte basados en PET amiloide para β-amyloid 1-42 y el cociente β-amyloid 1-42/tTau en la plataforma automatizada LUMIPULSE® G

En este trabajo en colaboración con el equipo de Medicina Nuclear y la empresa Fujirebio, comparamos los puntos de corte de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo basados en criterios clínicos (presencia o ausencia de demencia), con los puntos de corte basados en la positividad o negatividad de amiloidosis cerebral medida por PET. Los puntos de corte basados en PET amiloide fueron más altos incrementando la sensibilidad para detectar personas con amiloidosis cerebral. En este trabajo incorporamos el uso de una plataforma automatizada para la medición de biomarcadores en líquido.

Ref: Treball presentat al "2nd meeting of the International CSF Society"

Ref: Trabajo presentado en el "2nd meeting of the International CSF Society"

27

Clinical versus amyloid PET-based cut-offs for β-amyloid 1-42 and the ratio β-amyloid 1-42/tTau in the fully automated LUMIPULSE® G platformBackground/aim: Most clinical centers that use CSF biomarkers for diagnosis have determined their cut-off values in a clinical setting, usually comparing a group of patients with Alzheimer’s disease (AD) dementia and cognitively normal controls. For some purposes, however, it might be useful to detect cerebral amyloidosis, even in pre-dementia stages. We aim to determine amyloid PET-based cut-off points for β-amyloid 1-42 (Aβ1-42) and its ratio with total Tau (Aβ1-42/tTau) measured in the fully automated LUMIPULSE G platform (Fujirebio, Japan) and to compare them with clinically-based cut-offs.Methods: A set of 95 CSF samples from participants of the Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN) were analyzed using the β-Amyloid 1-42 and Total Tau assays on the fully automated LUMIPULSE G platform. Their clinical diagnosis was mild cognitive impairment (n=40), Alzheimer’s disease (AD) dementia (n=11), other neurodegenerative dementias (n=38) and cognitively normal controls (n=6). All participants underwent amyloid-PET imaging with 18F-Florbetapir, visually rated as positive or negative by an expert reader blind to CSF biomarkers. We determined optimal cut-offs for Aβ1-42 and Aβ1-42/tTau maximizing their Youden J index, and calculated sensitivity, specificity and overall percentage agreement (OPA). We compared these cut-offs with our clinical cut-offs obtained from a group of 70 patients with AD dementia (whose diagnoses were made blind to biomarker results) and 45 age-matched cognitively normal controls. Results: Of the 95 participants, 60 (63%) had a positive amyloid PET scan. For Aβ1-42, the optimal cut-off to detect cerebral amyloid deposition was 1329 pg/ml (sensitivity=92%; specificity=54%; OPA=78%). This was higher than the clinical cut-off of 1103 pg/ml (sensitivity=77%; specificity=60%; OPA=71%). For Aβ1-42/tTau, the optimal cut-off of 3.29 (sensitivity=92%; Specificity=74%; OPA=85%) was also higher than the optimal clinical cut-off of 2.51 (sensitivity=82%; specificity=77%; OPA=80%). Conclusions: Aβ1-42 and Aβ1-42/tTau measured in the fully automated LUMIPULSE G platform have a good overall percentage agreement with amyloid imaging (18F-Florbetapir). Optimal amyloid PET-based cut-offs were higher compared to clinically-based cut-offs. Applying amyloid-based cut-offs allowed the detection of more amyloid positive individuals.

Scientific abstract





Subtipus clínics a la demència amb cossos de Lewy basats en la presentació clínica inicial

La demència amb cossos de Lewy és una malaltia amb una gran heterogeneïtat clínica en la qual tant els símptomes com l’evolució varien àmpliament entre pacients. Aquesta heterogeneïtat clínica està lligada a la gran variabilitat neuropatològica trobada en autòpsia. En aquest treball identifiquem tres subtipus clínics ben diferenciats, basant-nos en els símptomes inicials de la malaltia: un subtipus cognitiu, amb predomini dels símptomes cognitius sobre la resta de símptomes característics i una evolució lenta; un subtipus neuropsiquiàtric, amb una presència marcada d’al·lucinacions visuals i una edat d’inici més elevada; i un subtipus parkinsonià de ràpida evolució, amb un predomini de símptomes motors des de l’inici de la malaltia.

Subtipos clínicos en la demencia con cuerpos de Lewy basados en la presentación clínica inicial

La demencia con cuerpos de Lewy es una enfermedad con una gran heterogeneidad clínica en la que tanto los síntomas como la evolución pueden diferir ampliamente entre pacientes. Esta heterogeneidad clínica está ligada a la gran variabilidad neuropatológica encontrada en autopsia. En este trabajo, basándonos en los síntomas iniciales presentados, identificamos tres subtipos clínicos: un subtipo cognitivo con predominio de los síntomas cognitivos sobre el resto de síntomas característicos y una evolución lenta; un subtipo neuropsiquiátrico con una presencia marcada de alucinaciones visuales y una edad de inicio más elevada; y un subtipo parkinsoniano de rápida evolución con un predominio de síntomas motores desde el inicio de la enfermedad.



28

Clinical Subtypes of Dementia with Lewy Bodies Based on the Initial Clinical PresentationBackground: Dementia with Lewy bodies (DLB) is a heterogeneous disease in which clinical presentation, symptoms, and evolution widely varies between patients.Objective: To investigate the existence of clinical subtypes in DLB based on the initial clinical presentation.Methods: 81 patients with a clinical diagnosis of probable DLB were consecutively included. All patients underwent aneurological evaluation including a structured questionnaire about neuropsychiatric symptoms and sleep, an assessment of motor impairment (Unified Parkinson Disease Rating Scale subscale III), and a formal neuropsychological evaluation. Onset of core symptoms (hallucinations, parkinsonism, and fluctuations) and dementia were systematically reviewed from medical records. We applied a K-means clustering method based on the initial clinical presentation.Results: Cluster analysis yielded three different groups. Patients in cluster I (cognitive-predominant, n = 46) presented more frequently with cognitive symptoms (95.7%, n = 44, p < 0.001), and showed a longer duration from onset to DLB diagnosis (p < 0.001) than the other clusters. Patients in cluster II (neuropsychiatric-predominant, n = 22) were older at disease onset (78.1 ± 5 versus 73.6 ± 6.1 and 73.6 ± 4.2 in clusters I and III, respectively, both p < 0.01), presented more frequently with psychotic symptoms (77.3%, n = 17), and had a shorter duration until the onset of hallucinations (p < 0.001). Patients in cluster III (parkinsonism-predominant, n = 13) showed a shorter time from onset to presence of parkinsonism (p < 0.001) and dementia (0.008).Conclusions: Three subtypes of clinical DLB can be defined when considering the differential initial presentations. The proposed subtypes have distinct clinical profiles and progression patterns.

Scientific abstract





Gràcies per la teva col·laboració

Gracias por tu colaboración

Puedes contribuir en la continuidad de las principales líneas de investigación del grupo y ayudar en la lucha contra el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas haciendo un donativo a través de este enlace o de nuestra web.

Pots contribuir en la continuïtat de les principals línies de recerca del grup i ajudar en la lluita contra l'Alzheimer i altres malalties neurodegeneratives fent un donatiu a través d'aquest enllaç o de la nostra web.

https://goo.gl/kKZBgr

You can collaborate in the continuity of our main research lines and help in the fight against Alzheimer and other neurodegenerative diseases by making a secure credit card donation in this link or in our website.

Thank you for your collaboration



https://www2.caixabank.es/apl/donativos/detalle_ca.html?DON_codigoCausa=190&JSESSIONID=sSiAPaP1TDdboLbFPiNvuvp


Documents

SPIN cohort - santpaumemoryunit.com · La col·laboració de més de 500 participants a la cohort SPIN ens ha ... congresos científicos y en revistas médicas de prestigio y difusión