UČENJE I PAMĆENJEMemorijski sistemi

Učenje i pamćenje

Učenje - sticanje novih informacija ili znanja. Pamćenje – zadržavanje, čuvanje naučenih informacija i znanja

Deklarativna (eksplicitna) memorija – činjenice i informacije koje se stiču učenjem i koje svesno povlačimo iz memorije; odgovara na pitanje šta?

- Epizodička – odnosi se na autobiografske činjenice- Semantička – značenje reči...

Nedeklarativna (implicitna) memorija - učenje i pamćenje veština (proceduralna memorija), refleksnih reakcija, navika, ponašanja, emotivnih asocijacija. Odgovara na pitanje kako? Ne zahteva svesno povlačenje znanja.

Vremenske faze memorije

Senzorna informacija STM LTM

konsolidacija

Senzorna informacija

STM

LTMkonsolidacija

Klasifikacija tipova memorija na osnovu trajanja:

– Ikonička memorija (i ehoička) memorija bledi u sekundi – ona je nastavak neuronalne senzorne aktivnosti.

– Radna memorija – tip privremene memorije ograničenog kapaciteta.

– Kratkotrajna memorija (STM) – traje od nekoliko minuta do nekoliko sati

– Srednjoročna (intermedijarna) memorija (ITM) – traje duže od STM, ali nije trajna memorija.

– Dugotrajna memorija (LTM) – traje nedeljama i godinama, ali bledi.

– Trajna (permanentna) memorija – ne gubi se sa godinama.

• Ispitanicima se prezentuje lista od 10 reči ili brojeva – najbolje se pamte prvi i poslednji na listi:

• Efekat prvenstva (premacy effect)– traje duže i pripisuje se dugotrajnoj memoriji

• Efekat skorašnjosti (recency effect) – traje kraće i pripisuje se kratkotrajnoj

• Kapacitet kratkotrajne memorije je relativno mali, dok je kapacitet dugotrajne memorije ogroman.

Kratkotrajna, dugotrajna i radna memorija

Zaboravljanje i gubitak pamćenja

Gubitak pamćenja – amnezija. Izaziva je trauma, povreda mozga, bolest, privremeno smanjeni dotok krvi u mozak...

• Retrogradna – osoba nema sećanja na događaja pre traume, ali ima sećanja na događaje iz daleke prošlosti.

• Anterogradna – osoba ne može da formira novu memoriju, a ima sećanja na događaje pre traume.

• Prolazna globalna amnezija – privremeni gubitak pamćenja događaja u vreme ili neposredno pre i nakon traume.

• Disocirane amnezije – nisu praćene drugim problemima i poremećajima.

Neuroanatomija pamćenjaPotraga za engramom

• Engram – memorijski trag – fizička reprezentacija ili lokacija memorije.

• Karl Lashley (1920) – eksperimenti učenja u lavirintu – stepen memorijskog deficita je u korelaciji sa veličinom, a ne sa položajem lezije u asocijativnom korteksu. Na osnovu eksperimenata je (pogrešno) zaključio da se engrami zasnivaju na neuronalnoj aktivnosti celog korteksa i da nisu locirani u jednoj oblasti.

• Donald Hebb –U svom delu Organization of behavior (1949) predlaže da se interna reprezentacija spoljašnjeg stimulusa nalazi u svim neuronima koji su tim stimulusom aktivirani. Ti neuroni povezani su međusobno recipročnim sinaptičkim vezama i čine neuronski sklop. Hebb zaključuje:– Engram je široko distribuiran u

vezama između neurona jednog sklopa, i

– Obuhvata i neurone koji učestvuju u senzaciji i percepciji stimulusa.

• Postavio je model distribuirane memorije koji je uspešno objasnio mnoge aspekte pamćenja.

Model distribuirane memorije

Model distribuirane memorije

• Hebbova hipoteza: ukoliko se engram zasniva na informaciji iz jednog senzornog modaliteta, onda se engram čuva u delu mozga odgovornom za obradu tog senzornog modaliteta.

• Eksperimenti vizuelne diskriminacije i oštećenja donjeg slepoočnog režnja: životinje su trenirane kako bi stekle sposobnost vizuelne diskriminacije. Nakon učenja, oštećen im je donji slepoočni režanj, deo vizuelnog korteksa višeg reda, koji učestvuje u obradi vizuelnih informacija, ali ne remeti bazične vidne sposobnosti. Životinje su izgubile sposobnost vizuelne diskriminacije. Zaključak: oblast zadužena za obradu vizuelnih informacija istovremeno predstavlja mesto lokalizacije engrama.

• Ista oblast donjeg slepoočnog režnja učestvuje u prepoznavanju lica.

Lokalizacija deklarativne memorije u neokorteksu- studije na životinjama -

Lokalizacija deklarativne memorije u medijalnom slepoočnom režnju, medijalnom delu međumozga

i neokorteksu - studije slučaja -

Slepoočni režanj i deklarativna memorija

• Uticaj slepoočne lobotomije – Kluwer-Bucy sindrom• Električna stimulacija slepoočnog režnja dovodi do složenih senzacija sličnih

halucinacijama i aktivira sećanja na prošle događaje (Penfield)• Studija slučaja – pacijent H.M. – uklonjeno 8 cm medijalnog slepoočnog režnja sa

obe strane mozga, uključujući korteks, amigdale i prednje 2/3 hipokampusa. Uklanjanje nije imalo uticaja na intelektualne i perceptualne sposobnosti, niti na odlike ličnosti, ali je izazvalo retrogradnu amneziju i snažnu anterogradnu amneziju. H.M. je imao delimično očuvanu sposobnost formiranja kratkotrajne memorije. Ispitivanja na slučaju H.M. ukazala su da su neuroanatomski i neuralni mehanizmi koji posreduju u formiranju deklarativne i nedeklarativne memorije, odnosno, kratkotrajne i dugotrajne memorije, različiti.

Medijalni slepoočni režanj i deklarativna memorija

• U formiranju deklarativne memorije ključnu ulogu ima grupa međusobno povezanih struktura medijalnog slepoočnog režnja:– Hipokampus– Entorinalni korteks– Peririnalni korteks– Parahipokampalni korteks

• Medijalni temporalni režanj prima aferentne ulaze iz asocijativnih zona cerebralnog korteksa, a glavni izlaz je forniks, koji se projektuje na hipotalamus, a zatim na talamus.

Asocijativne zone korteksa

Parahipokampalna i rinalna kortikalna oblast

HipokampusHipotalamusTalamus

Forniks

Životinjski model humane amnezije – DNMS test(delayed non-match to sample)

DNMS test – makaki majmuni se treniraju da u prvom pokušaju podigu predmet ispod koga se nalazi nagrada. Na kavez se stavlja ekran, a u sledećem položaju životinja treba dapodigne drugi objekat kako bi dobila nagradu. Ovaj tip memorije naziva seprepoznavanje. Kada se treniranim majmunima odstrani medijalni slepoočni režanj, životinja gubi sposobnost izabiranja nepoznatog objekta. Broj pogrešaka je mali kada je kašnjenje između dva stimulusa malo (neoštećena vizuelna diskriminacija i očuvana kratkotrajna memorija), a povećava se povećanjem kašnjenja između dva stimulusa. Za memorijski deficit u ovom testu odgovorno je u najvećoj meri oštećenje peririnalnog korteksa.

• Slučaj pacijenta N.A. – oštećenje dorzomedijalnog talamusa – nema sećanja na vreme od nesreće, ali se seća događaja iz dalje prošlosti. Pokazuje normalnu kratkotrajnu memoriju, ne može da formira deklarativnu memoriju, ali može nedeklarativnu dugotrajnu memoriju.

• Korsakoff sindrom - S.S. Korsakoff (1887) opisao sindrom čija je glavna odlika gubitak memorije. Uzrok sindroma je nedostatak tiamina. Pacijenti oboleli od ovog sindroma imaju smanjena mamilarna tela i oštećenje dorzomedijalnog talamusa.

I oštećenje medijalnog dela međumozga sprečava formiranje nove memorije

Delovi međumozga uključeni u formiranje deklarativne memorije

• Delovi međumozga uključeni u formiranje memorije su:

– Anteromedijalna jedra talamusa– Dorzomedijalna jedra talamusa– Mamirana tela hipotalamusa

• Vlaknima forniksa informacije projektuju iz hipokampusa na mamilarna tela. Neuroni mamilarnih tela projektuju se na anteromedijalno jedro talamusa. Dorzomedijalno jedro talamusa prima informacije iz slepoočnog režnja, odnosno iz amigdala i donjeg slepoočnog neokorteksa.

• Lezija središnjih talamičkih struktura kod majmuna dovodi do značajnog memorijskog deficita u DNMS testu. Ove lezije talamusa izazivaju retogradnu degeneraciju mamilarnih tela

Druge memorijske funkcije hipokampusa

• Hipokampus obavlja različite uloge u formiranju memorije.

• Radna memorija i hipokampus – eksperimenti Davida Oltona u radijalnom lavirintu. Radna memorija odnosi se na korišćenje prethodno stečenih informacija u sprovođenju nekog oblika ponašanja.

• “Prostorne ćelije” (place cells) – neuroni hipokampusa koji se aktiviraju kada se životinja nađe na određenom mestu. Ove ćelije “uče” položaj životinje, na osnovu vizuelnih stimulusa.

• Kod čoveka u hipokampusu postoje ćelije koje se aktiviraju tokom virtuelne ili realne navigacije kroz neki prostor –pojačano se aktivira desni hipokampus (i rep levog kaudatusa što ima veze sa planiranjem pokreta).

Prostorna, radna i relaciona memorija

• Hipokampus integriše različite senzorne informacije i tako povezuje istovremene događaje – relaciona memorija.

Striatum i proceduralna memorija

• Striatum (deo bazalnih ganglija, kaudalno jedro i putamen) – ključna uloga u formiranju proceduralne memorije. Striatum se nalazi u središtu motorne petlje:

• Korteks Striatum Globus pallidus VL talamusa Korteks• Modifikovani test u radijalnom lavirintu: pacovi se uče da uđu u ogranak

lavirinta iznad kojeg zasvetli svetlo. Time se isključuje uloga deklarativne memorije (da pamte koji ogranak sadrži hranu), već se formira proceduralna memorija - navika da se ulazi u deo lavirinta koji je osvetljen. Oštećenje striatuma nakon učenja dovodi do nemogućnosti rešavanja ovog zadatka.

Neokorteks i radna memorija• Prefrontalni korteks • Test odloženog odgovora – majmun vidi u koji od

dva otvora se stavlja hrana. Nakon nekog vremena tokom kojeg ne vidi sto sa otvorima, majmun treba da izabere otvor u kojem se nalazi hrana. Majmuni sa oštećenjem prefrontalnog korteksa ne mogu da ponovo ovaj test.

• Test sortiranja Wisconsin karata – karte se mogu ređati na osnovu različitih kriterijuma. Ispitaniku se ne kaže koji je kriterijum aktivan, to treba da zaključi na osnovu informacija o greškama. Posle nekog vremena kriterijum za sortiranje se menja. Osobe sa prefrontalnom lezijom mogu da ređaju karte, ali ne mogu da promene kriterijum, nastavljaju da ređaju karte prema kriterijumu koji više ne važi.

• Prefrontalni korteks omogućava na osnovu prethodnog iskustva formiranje radne memorije, koja omogućava rešavanje trenutnog zadatka.

Ćelijski i molekularni mehanizmi učenja i pamćenja

Učenje - eksperimentalne paradigme

• Neasocijativno učenje - organizmu se prezentuje pojedinačni stimulus (S1) bez veze sa drugim stimulusom – – habituacija– senzitizacija

• Asocijativno učenje – organizmu se prezentuje stimulus (S1) koji je u vezi sa drugim stimulusom (S2) – klasično uslovljavanje– instrumentalno uslovljavanje

Modeli učenja kod beskičmenjaka

• Jednostavan nervni sistem• Krupni neuroni• Mogućnost identifikacije neurona• Mogućnost identifikacije neuronskih mreža• Jednostavan genom i genetika

Neasocijativno učenje kod Aplysia

• Refleks povlačenja škrga• Ponovljeno puštanje mlaza vode na sifon

dovodi do habituacije – smanjenja odgovora.

• Habituacija se odvija na nivou sinapse – oslobađa se manji broj kvanata neurotransmitera po jednom akcionom potencijalu. Za habituaciju je odgovoran presinaptički mehanizam.

• Oslobađanje vezikula zavisi od jona Ca2+. Nakon višestruke stimulacije voltažno-zavisni kanali za Ca2+ postaju sve manje osetljivi na stimulaciju.

HABITUACIJA

Senzitizacija refleksa povlačenja škrga

• Senzitizacija je izazvana primenom kratkotrajnog električnog stimulusa na glavu životinje. Ovo je dovelo do pojačanog odgovora povlačenja škrga nakon stimulacije sifona.

• Neuron koji se aktivira nakon el. šoka identifikovan je i nazvan L29. On pravi sinapsu sa završetkom aksona senzitivnog neurona i otpušta serotonin.

• Serotonin otpušten iz L29 vezuje se za svoj receptor na membrani senzitivnog neurona. Taj receptor je G-spregnuti receptor, koji aktivira protein kinazu A (PKA), a ona fosforiliše brojne proteine, između ostalih kanal za kalijum. Fosforilacija ovog kanala uslovljava njegovo zatvaranje. Usled smanjene struje K, nakon AP membrana se sporije vraća na potencijal mirovanja – depolarisana je, pa se zato presinaptička aktivnost pojačava.

senzitizacija

Asocijativno učenje kod Aplysia• Bezuslovni stimulus (BS) – jaka el.

stimulacija repnog regiona Aplysia;• Uslovni stimulus (US) – blaga stimulacija

sifona koja po sebi ne izaziva veliki odgovor;

• Kada se bezuslovni stimulus primenjuje zajedno sa uslovnim stimulusom, odgovor na uslovni stimulus je mnogo jači nego u slučaju senzitizacije.

• Odgovor kritično zavisi od vremena između BS i US – klasično uslovljavanje se javlja ukoliko US prethodi BS za ne više od 0.5 s.

• Modifikacija odgovora dešava se na nivou sinapse između senzitivnog i motornog neurona.

Molekulski mehanizam klasičnog uslovljavanja kod Aplysia

• US dovodi do pristizanje AP u oblast presinaptičkog završetka senzitivnog neurona; BS dovodi do otpuštanja serotonina iz L29 neurona.

• Na molekulskom nivou, AP (posledica US) će dovesti do pojačanog ulaska Ca2+ presinaptički završetak, a serotonin (BS) dovodi do aktivacije adenil ciklaze preko G-spregnutog receptora. Adenil ciklaza proizvodi cAMP. Međutim, u prisustvu Ca2+, adenil ciklaza proizvodi veću količinu cAMP, a veća količina cAMP aktivira veći broj molekula PKA, fosforiliše veći broj kanala za K+ i dovodi do otpuštanja veće količine transmiterskog molekula.

• U slučaju klasičnog uslovljavanja, adenil ciklaza ima ulogu detektora US-BS koincidencije.

• Učenje se dešava kada povećanje Ca2+ u presinaptičkom završetku koincidira sa ili blisko prethodi aktivaciji adenil ciklaze spregnute sa serotoninskim receptorom, dok se memorisanje dešava tokom povećane fosforilacije kanala za K+ i pojačanog otpuštanja neurotransmitera.

Molekulski mehanizam klasičnog uslovljavanja kod Aplysia

• Učenje i pamćenje nastaje kao rezultat modifikacije sinaptičke transmisije

• Sinaptičke modifikacije mogu se izazvati konverzijom nervne električne aktivnosti u aktivnost sekundarnih glasnika

• Pamćenje je rezultat promena na nivou postojećih sinaptičkih proteina

Modeli učenja kod kičmenjaka

Anatomija malog mozga• Troslojna kora malog mozga

– Molekulski sloj – uglavnom ne sadrži neurone

– Sloj Purkinje neurona - sadrži tela Purkinje neurona, čiji se razgranati dendriti pružaju u molekularni sloj, a akson putuje kroz granularni sloj prema dubokim cerebelarnim jedrima. Aksoni ovih neurona otpuštaju GABA. Aksoni dubokih jedara predstavljaju glavni izlazni put iz malog mozga

– Sloj granularnih ćelija – sadrži veliki broj sitnih, gusto pakovanih granularnih ćelija. Aksoni ovih ćelija pružaju se u molekularni sloj, gde se granaju na dva T ogranka, a svaki ogranak daje paralelno vlakno. Paralelna vlakna grade sinapse sa dendritima Purkinje neurona pod pravim uglom. Svako paralelno vlakno pravi po jednu sinapsu sa svakimPurkinje neuronom na koji naiđe; svaki Purkinje neuron gradi sinapsu sa velimi brojem paralelnih vlakana.Paralelna vlakna otpuštaju glutamat.

• Glavne ulazne veze malog mozga– Puzajuća vlakna - aksoni neurona iz

donjih olivarnih jedara produžene moždine (integrišu informacije iz proprioceptora). Puzajuća vlakna formiraju sinapse sa dendritima Purkinje neurona. Svaka Purkinje ćelija kontaktira sa jednim puzajućim vlaknom koje pravi stotine ekscitatornih sinapsi na dendritskim granama jednog Purkinje neurona. Zbog toga jedan AP u puzajućem vlaknu izaziva veoma veliki EPSP koji snažno aktivira Purkinje neuron.

– Mahovinasta vlakna – vlakna neurona iz pontinskog jedra moždanog stabla (prenose informacije iz neokorteksa). Mahovinasta vlakna prave sinapse sa granularnim ćelijama.

Anatomija malog mozga

Marr-Albusova teorija motornog učenja

James Albus i David MarrKonvergencija puzajućih i paralelnih vlakana na

dendritima Purkinje neurona ima ulogu u motornom učenju: - puzajuća vlakna nose signal greške koji ukazuje da pokret nije izvršen u skladu sa očekivanjem- ispravka nastaje podešavanjem efikasnosti sinapse između paralelnih vlakana i Purkinje neurona

Dugotrajna depresija (LTD) u cerebelarnom korteksu

• Kratkotrajna stimulacija paralelnih vlakana i merenje EPSP u Purkinje ćelijama.

• Sparivanje stimulacije puzajućih vlakana sa stimulacijom paralelnih vlakana i merenje EPSP Purkinje neurona

• Nakon sparivanja odgovor Purkinje neurona na stimulaciju paralelnih vlakana se smanjuje.

• Ovaj tip modifikacije koji može da traje satima nazvan je dugotrajna depresija (long-term depression – LTD).

• LTD se dešava samo na onim sinapsama paralelnih vlakana koje su aktivne u isto vreme kad i sinapse puzajućih vlakana – ulazna specifičnost.

Sinaptička plastičnost u hipokampusu i neokorteksu

• Kratkotrajna visoko-frekventna stimulacija ekscitatornog puta prema hipokampusu proizvodi dugotrajnu pojačavanje stimulisanih sinapsi. Ovaj efekat je poznat pod imenom dugotrajna potencijacija (long-term potentiation, LTP).

Anatomija hipokampusa

• Sastoji se od dva tanka, međusobno uvijena sloja neurona. Jedan sloj – dentatni girus, a drugi Amonov rog. Amonov rog sadrži četiri dela, CA1 – CA4.

• Glavni ulazni put dolazi iz entorinalnog korteksa preko snopa aksona perforantnog puta. Aksoni ovog puta završavaju se na neuronima dentatnog girusa. Neuroni dentatnog girusa šalju svoja mahovinasta vlakna na ćelije CA3 sektora. Aksoni CA3 se granaju. Jedan ogranak napušta hipokampus preko forniksa. Drugi ogranak, Šaferova kolaterala formira sinapsu sa neuronima CA1 sektora

Odlike LTP u CA1

• Odlike LTP izučavaju se električnom stimulacijom CA3 neurona i registrovanjem sinaptičke efikasnosti između Šaferovih kolaterala i CA1 neurona, odnosno merenjem amplitude EPSP na neuronima CA1.

• Najpre se vrši test stimulacija svaki minut tokom 15-30 min, da bi se registrovao bazalni odgovor, a zatim se primeni tetanus, visoko-frekventna stimulacija (50-100/s).

• Tetanična stimulacija izaziva LTP, odnosno pojedinačni test stimulus nakon tetanusa izaziva EPSP znatno veće amplitude nego pre tetanusa. Ostali sinaptički ulazi istog neurona koji nisu bili prethodno stimulisani tetaničkom stimulacijom ne pokazuju LTP – i hipokampalni LTP je ulazno specifičan.

• Odlike LTP u hipokampusu:– Izaziva se veoma kratkotrajnim tetanusom– LTP izazvan kod budne životinje traje nedeljama (a

možda ostaje trajna karakteristika)

• Za izazivanje LTP nije neophodna tetanička stimulacija – neophodno je da se sinapsa aktivira u isto vreme kada je postsinaptički CA1 neuron snažno depolarisan. Da bi se postigla depolarizacija sa tetanusom potrebno je da se postigne vremenska sumacija EPSP i da je dovoljan broj sinapsi aktivan istovremeno, kako bi se postigla prostorna sumacija.

• Primer: Hipokampalni neuron koji prima sinapse sa 3 neurona, A, B i C. NA početku ni jedna sinapsa nije dovoljna jaka da izazove AP u postsinaptičkom neuronu. Međutim, ukoliko su neuroni A i B uvek istovremeno aktivni, zbog prostorne i vremenske sumacije, neuroni A i B mogu da aktiviraju postsinaptički neuron i da izazovu LTP. Samo se aktivne sinapse potenciraju, a to su u ovom primeru A i B. Zbog postojanja potencijacije svaka od ove dve sinapse postaje sposobna da samostalno aktivira postsinaptički neuron. Na ovaj način se, kao u primeru sa slike, prizor ruže povezuje sa mirisom ruže, jer se ova dva stimulusa uvek javljaju istovremeno.

LTP u CA1 hipokampusa

LTP, LDP i pamćenje

• Sličan tip sinaptičke plastičnosti postoji i u neokorteksu.

Molekulske osnove dugotrajne memorije

• Tokom učenja menja se efikasnost sinapsi. Da li je i pamćenje rezultat iskustvom izazvane promene efikasnosti sinaptičke transmisije? U većini poznatih slučajeva sinaptička transmisija se modifikuje promenom stepena fosforilisanosti proteina. Promena traje sve dok traje promena stepena fosforilacije. – Fosforilacija proteina je reverzibilna – Proteinski molekuli imaju “rok trajanja

• Trajno aktivne protein kinaze (na pr. kalcijum-kalmodulin zavisna kinaza)

• Sinteza proteina (pod uticajem CREB transkripcionog faktora)

• Fosforilacija sinaptičkih proteina može biti trajna ukoliko su kinaze, enzimi koji fosforilišu proteine, trajno aktivne. Većina kinaza je aktivna u prisustvu sekundarnih glasnika. Skorašnja istraživanja pokazuju da u nekim slučajevima kinaze mogu biti nezavisne od sekundarnih glasnika.

• CaMKII aktivira se u prisustvu kalcijuma, ali ostaje aktivna znatno nakon što se nivo kalcijuma vrati na normalu.

• CaMKII se sastoji od 10 subjedinica, a svaka od njih sadrži dva dela, katalitički i regulatorni deo. Enzim je neaktivan, a kada se pojavi sekundarni glasnik, Ca2+, enzim se “otvara” i postaje aktivan i fosforiliše druge proteine. CaMKII ima sposobnost autofosforilacije, odnosno, susedne subjedinice mogu fosforilisati jedna drugu i na taj način enzim postaje trajno aktivan.

• Sinteza proteina potrebna je za proces konsolidacije memorije. Na to su ukazali eksperimenti sa ubrizgavanjem inhibitora sinteze proteina. Nova sinteza proteina nije neophodna za učenje, ali je neophodna za proces pamćenja.

• CREB je transkripcioni faktor, koji se vezuje za regulacionu jedinicu gena CRE. Dva tipa CREB: CREB-2 suprimira ekspresiju, CREB-1 aktivira transkripciju. Kada se CREB-1 fosforiluje, započinje transkripcija.

Sinteza proteina