Un Manuale di Terapia Antibiotica Empirica: l’Esperienza delle Molinette

Luca Scaglione AOU Città della Salute e della Scienza - Torino

9° Congresso Nazionale SITA – Torino 27-28 settembre 2018

Italia 34% Resto Europa

Una Tempesta Perfetta

If the current trends of carbapenem resistance and colistin resistance in gram-negative bacteria such as Klebsiella pneumoniae and A. baumanii are not reversed, key medical interventions will be compromised in the near future. Untreactable infections following organ transplantation, intensive care or major surgical interventions are now a significant possibility in many Italian hospitals

Perché un manuale di terapia empirica?

Antibiotic Use Drives Resistance For an individual, getting an antibiotic

increases a patient’s chance of becoming colonized or infected with a resistant organism Increasing use of antibiotics in healthcare

settings increases the prevalence of resistant bacteria in hospitals Antibiotics are the only drugs where use in

one patient can impact the effectiveness in another

Patel G et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:1099-1106 Zaoutis TE et al. Pediatrics 2005;114:942-9 Talon D et al. Clin Microbiol Infect 2000;6:376-84

L’utilizzo degli antibiotici Directed Therapy (15%) • Infection well defined • Narrow spectrum • One, seldom two drugs • Less adverse reactions • Less expensive

Empiric Therapy (85%) • Infection not well defined

(“best guess”) • Broad spectrum • Multiple drugs • More adverse reactions • More expensive

• Necessità di iniziare la terapia precocemente • Pazienti con sepsi severa/shock settico • La mortalità aumenta con il ritardo di inizio della terapia • Gli esami colturali sono disponibile a >72 ore

• Difficoltà ad ottenere esami colturali (es. polmonite, cellulite) • Esami colturali negative • Descalation non effettuata (anche in presenza di colturali)

Composizione del gruppo

Gruppo Multidisciplinare composto da: • Microbiologo • Infettivologo • Farmacista • Direzione Sanitaria • Rappresentanti dei reparti di medicina,

chirurgia generale e urologia • Medici del Pronto Soccorso

• Linee Guida – IDSA – altre

• Libri di testo (es UpToDate, Dynamed)

• Protocolli di terapia antibiotica empirica: – Sanford – John Hopkins

• Dati di suscettibilità nostro ospedale

Basi Dati

• Scelta empirica basata su: • sede infezione sospettata (es vie urinarie,

polmone) • criticità clinica (infezione vs sepsi) • sede di acquisizione (comunità vs ospedale) • Resistenze nel ns Ospedale

• Passaggio alla terapia orale

• Durata della terapia antibiotica

• Gestione dei pazienti “allergici a penicilline”

Criteri principali alla base del “Manuale di Terapia Antibiotica Empirica”

• Limitare uso dei chinolonici (elevato rischio di indurre Clostridium Difficile, elevate resistenze, effetti collaterali)

• Limitare utilizzo dei carbapenemici ai pazienti con FdR per ESBL (rischio ambientale di selezionare batteri produttori di carbapenemasi, “last resource drugs”)

• Limitare utilizzo di linezolid e daptomicina (“last resource drugs” in MRSA)

• Gestione dei ”nuovi antibiotici” (“last resource drugs”, costi)

Criteri principali alla base del “Manuale di Terapia Antibiotica Empirica”

Differenze rispetto alla versione precedente (2013)

•Inserito capitolo su sospette candidemie

•Inserita tabella con “nuovi antibiotici”

•Revisione criteri per ridefinire il rischio di infezione da batteri resistenti

•Revisione del capitolo sulla Polmonite e sulle Infezione Addominali

•Revisione (minime) dei capitoli su neutropenia, infezione del CVC

•Proposta di self-stewardship all’interno dei reparti

Dove è stata acquisita l’infezione e la gravità clinica determinata dalla stessa determinano scelte antibiotiche differenti

AOU Città della Salute Emocolture Area Medica e PS 2015

Antibiotico % Sensibilità Area Medica

% Sensibilità

Pronto Soccorso

Amikacina 86 90 Amoxicillina 26 39 Amoxicillina/Clavulanato 68 66 Cefepima 63 79 Cefotaxima 64 80 Ceftazidima 68 90 Ciprofloxacina 38 74 Colistina 100 100 Cotrimossazolo 46 60 Ertapenem 100 100 Fosfomicina 100 100 Gentamicina 81 82 Imipenem 100 100 Levofloxacina 39 75 Meropenem 100 100 Moxifloxacina 37 72 Piperacillina 26 38 Piperacillina/Tazobactam 89 81 Tiamfenicolo 77 69 Tigeciclina 100 100 Tobramicina 75 79

Dati SC Microbiologia

E. coli isolati da emocolture Nei pz ricoverati il 35% degli isolati sono resistenti a CIII vs il 20% di quelli isolati in PS

Nei pz ricoverati il 60% degli isolati sono resistenti ai chinolonici vs il 25% di quelli isolati in PS

I carbapenemici mantengono una sensibilità del 100% sia in reparto che in PS

Gli aminoglicosidi mantengono una sensibilità tra 80% (genta) e 90% (amika) sia in reparto che in PS

Pip/Tazo mantiene una sensibilità tra 80 e 90% sia in reparto che in PS

Classi di età 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99

N. isolati 3 9 19 23 36 39 38 17 0

Antibiotici % Sensibilità

Amoxicillina/Clavulanato 100 100 100 100 100 100 100 93 / Cotrimossazolo 100 44 84 54 55 61 56 72 / Fosfomicina 100 100 100 100 97 100 100 94 / Nitrofurantoina 100 100 100 100 95 100 90 100 / Cefotaxime 100 100 95 92 87 90 69 88 / Ciprofloxacina 0 67 74 71 53 57 41 72 / Gentamicina 100 100 95 92 86 95 77 88 / Piperacillina/Tazobactam 100 100 100 96 84 95 90 94 /

Profilo di antibiotico-resistenza

E. coli Urocolture pazienti ambulatoriali - 2015

In rosso le % di KPC; ESBL, MRSA e C. non albicans

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Klebs 2014

Klebs 2015

E.coli 2014

E.coli 2015

S. aureus 2014

S. aureus 2015

C. albicans 2014

C.albicans 2015

37%

17%

29%

23%

30%

32%

38%

43%

AOU Città della Salute Emocolture Area Medica

Dati SC Microbiologia

La Terapia Empirica Appropriata Riduce la Mortalità, ma…….

Effetto della terapia ad ampio spettro sulle

resistenze

La terapia antibiotica empirica “appropriata”

(ampio spettro) reduce la mortalità

Quando impostiamo una terapia antibiotica empirica in un paziente, soprattutto se critico (sepsi/shock settico), dobbiamo bilanciare il rischio di una terapia “con spettro non sufficiente” (inappropriata) con il ”danno” all’ecosistema…….. quale è il rischio che l’infezione sia sostenuta da un batterio resistente?

Chart1

Alvarez (1996)Alvarez (1996)

Luna (1997)Luna (1997)

Rello (1997)Rello (1997)

Kollef (1999)Kollef (1999)

Ruiz (2000)Ruiz (2000)

Dupont (2001)*Dupont (2001)*

Kang (2005)Kang (2005)

Adequate Initial

Inadequate Initial

Mortality (%)

16.2

24.7

38

91

15.6

37

23.5

52.1

39

50

47

61

27.4

38.4

Sheet1

Alvarez (1996)Luna (1997)Rello (1997)Kollef (1999)Ruiz (2000)Dupont (2001)*Kang (2005)

Adequate Initial16.23815.623.5394727.4

Inadequate Initial24.7913752.1506138.4

La letteratura riguardo i fattori di rischio per ESBL è estremamente eterogenea e di qualità difforme (es. pochi studi prospettici) rendendo difficoltosa la valutazione dei fattori di rischio (Tricarichi et al Future Microbiol. 2012; 7: 1173–1189). Non esistono “score” validati

Criteri per la scelta di una terapia antibiotica empirica Il Manuale “Molinette”

Rischio di infezione con batteri resistenti (es ESBL+)

3) meropenem o imipenem se: a) uso prolungato di antibiotici ad ampio spettro b) provenienti da reparti con elevata incidenza di MDR – es rianimazione, c) colonizzati o recente infezione con EBSL+, c) portatori di CV, pielostomie, drenaggi biliari, ecc e frequente uso di antibiotici

4) Considerare l’aggiunta di Vancomicina se: a) ricovero prolungato, b) uso prolungato di antibiotici, c) pz proveniente da rianimazione, d) emodialisi, e) ferita chirurgica o lesioni da decubito, f) CVC o altro hardware impiantato, g) droghe ev h) storia di infezione/colonizzazione da MRSA - sospendere se emocolture negative

Criteri per la scelta di una terapia antibiotica empirica Il Manuale “Molinette”

Rischio di infezione con batteri resistenti (es ESBL+)

3. In (departments of) hospitals with a high prevalence of ESBL-producing Enterobacteriaceae, a carbapenem with anti-pseudomonal activity (imipenem/meropenem) should be chosen as empirical antibacterial therapy if an infection caused by ESBL-producing bacteria is suspected. As no critical prevalence level has been identified, risk factors of ESBL infection should be used to target empirical therapy on an individual-patient basis. 4. In patients with community-acquired and nosocomial sepsis and prior use of cephalosporins or quinolones within 30 days before presentation and/or colonised with ESBL-producing micro-organisms, the antibacterial regimen should also be active against ESBL-producing micro-organisms. This can be achieved by the addition of an aminoglycoside to the regimen or by the use of a carbapenem

• We recommend preauthorization and/or prospective audit and feedback over no such interventions (strong recommendation, moderate-quality evidence)

• We suggest ASPs develop facility-specific clinical practice guidelines coupled with a dissemination and implementation strategy (weak recommendation, low-quality evidence)

• We recommend antibiotic stewardship interventions designed to reduce the use of antibiotics associated with a high risk of CDI compared with no such intervention (strong recommendation, moderate-quality evidence).

• In patients with a history of β-lactam allergy, we suggest that ASPs promote allergy assessments and PCN skin testing when appropriate (weak recommendation, low-quality evidence).

• In patients with a history of β-lactam allergy, we suggest that ASPs promote allergy assessments and PCN skin testing when appropriate (weak recommendation, low-quality evidence).

Allergia grave se reazione precoce (1 ora), senza le caratteristiche di quelle gravi e con interessamento solo cutaneo (rash maculopapulare o morbilliforme), soprattutto se >5-10 aa. Rischio di cross-reattività con cefalosporine 3 e 4 e con carbapenemici è basso.

Alla fine degli anni ’80 i batteri Gram- positivi sono diventati la causa predominante di sepsi…..e sono

progressivamente aumentate le candidemie

Martin et al NEJM 2003,348:1546-54

Terapia Empirica: le linee guida IDSA 2016: Empiric antifungal therapy should be considered in critically ill patients with risk factors for invasive candidiasis and no other known cause of fever and should be based on clinical assessment of risk factors, surrogate markers for invasive candidiasis, and/or culture data from nonsterile sites. Empiric antifungal therapy should be started as soon as possible in patients who have the above risk factors and who have clinical signs of septic shock (strong recommendation; moderate-quality evidence).

ESCMID 2012: Early treatment of presumed fungaemia is presumably associated with higher survival rates, but the optimal time point for initiating empiric antifungal treatment remains undetermined.

European Expert Opinion on the Management of Invasive Candidiasis in Adult: In identifying those ICU patients with unexplained sepsis/septic shock (not just unexplained fever) who may benefit from early empirical antifungal therapy while blood culture results are pending, the panelists identified several risck factors: 1) colonization at other body site 2) major abdominal surgery 3) positive catheter tip cultures 4) prolonged ICU stay, use of broad- spectrum antibiotics, the presence of a CVC considered to be less important

European Expert Opinion on the Management of Invasive Candidiasi in Adult. Clin Microbiol Infect 2011;17:1-12 ESCMID Clin Microbiol Infect 2012; 18:19–37 - IDSA Clinical Infectious Diseases 2016;62:409–17

- RCT doppio cieco multicentrico (19 ICU francesi), – 260 pz con sepsi acquisita in ICU - Multipla colonizzazione con candida, danno d’organo multiplo, esposti a terapia antibiotica ad ampio spettro - non neutropenici e non trapiantati - Micafungina 100 mg/die vs placebo per 14 gg

Risultati: incidenza 2004-2012 Anno No.

RO N

Candidemie

Incidenza N / 1000

RO

2004 14475 16 1,1 2005 14946 17 1,1 2006 15020 36 2,4 2007 14194 36 2,5 2008 13678 16 1,2 2009 13706 37 2,7 2010 13466 16 1,2 2011 12925 31 2,4 2012 12887 22 1,7

In un reparto di medicina di 30 letti ci si possono attendere 2-3 candidemie/anno FDR

Anti-Candida Empirica

• We recommend ASPs implement programs to increase both appropriate use of oral antibiotics for initial therapy and the timely transition of patients from IV to oral antibiotics (strong recommendation, moderate-quality evidence).

• In adults in ICUs with suspected infection, we suggest the use of serial PCT measurements as an ASP intervention to decrease antibiotic use (weak recommendation, moderate-quality evidence).

• We recommend that ASPs implement guidelines and strategies to reduce antibiotic therapy to the shortest effective duration (strong recommendation, moderate-quality evidence).

• We suggest the use of strategies (eg, antibiotic time-outs, stop

orders) to encourage prescribers to perform routine review of antibiotic regimens to improve antibiotic prescribing (weak recommendation, low-quality evidence)

• We recommend that ASPs implement guidelines and strategies to reduce antibiotic therapy to the shortest effective duration (strong recommendation, moderate-quality evidence).

Vi è sempre più consenso verso terapie antibiotiche più brevi

Clin Ther. 2008 Oct;30(10):1859-68.

Short- versus long-course antibiotic therapy for acute pyelonephritis in adolescents and adults: a meta-analysis of randomized controlled trials.

Kyriakidou KG, Rafailidis P, Matthaiou DK, Athanasiou S, Falagas ME. Am J Med. 2007 Sep;120(9):783-90.

Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia: a meta-analysis.

Li JZ, Winston LG, Moore DH, Bent S.

Vi è sempre più consenso verso terapie antibiotiche più brevi

A retrospective cohort study was conducted at 3 medical centers and included patients with monomicrobial Enterobacteriaceae bacteremia treated with in vitro active therapy in the range of 6–16 days. There were 385 well-balanced matched pairs. The median duration of therapy in the short-course group and prolonged-course group was 8 days (interquartile range [IQR], 7–9 days) and 15 days (IQR, 13–15 days), respectively. There were 37 (9.6%) and 39 (10.1%) deaths within the 30-day follow-up period in the short course and prolonged-course groups, respectively

CID 2018;66(2):172–7

• We recommend ASPs implement programs to increase both appropriate use of oral antibiotics for initial therapy and the timely transition of patients from IV to oral antibiotics (strong recommendation, moderate-quality evidence).

• In adults in ICUs with suspected infection, we suggest the use of serial PCT measurements as an ASP intervention to decrease antibiotic use (weak recommendation, moderate-quality evidence).

• We recommend that ASPs implement guidelines and strategies to reduce antibiotic therapy to the shortest effective duration (strong recommendation, moderate-quality evidence).

• We suggest the use of strategies (eg, antibiotic time-outs, stop

orders) to encourage prescribers to perform routine review of antibiotic regimens to improve antibiotic prescribing (weak recommendation, low-quality evidence)

• We suggest the use of strategies (eg, antibiotic

time-outs, stop orders) to encourage prescribers to perform routine review of antibiotic regimens to improve antibiotic prescribing (weak recommendation, low-quality evidence)

Day 3 Antibiotic Review Bundle : Clinical Diagnosis, Laboratory Results, Duration, Route

Pulcini et al, JAC, 2008

Hit Fast, HiT Hard!! Ma non

dimentichiamo…

Non tutti gli «arrossamenti» degli arti inferiori sono una cellulite

Non tutti gli «addensamenti polmonari» sono una polmonite

Non tutte le «urocolture» positive identificano un’infezione delle vie urinarie

Non tutte le «PCR» elevate identificano un’infezione

Fare una diagnosi corretta

Controllo della fonte di infezione: rimozione CVC, drenaggio di raccolte infette (idronefrosi, vie biliari)

‘The greatest opportunity to improve outcomes for patients over the next quarter century will probably not come from discovering new treatments but from learning how to deliver existing effective therapies.’ Lancet series on acute care 2005; 363: 1061-67.

Compliance with Sepsis 6 R Daniels UK Sepsis Trust 2011

Chart1

31.636.826.331.6

39904399043990439904

33.335.930.848.7

39965399653996539965

4842.342.328.9

40026400264002640026

52.347.745.511.4

40087400874008740087

Sepsis 6

Resusc

Both

Mortality

39.1

41.3

39.1

47.8

40.9

37.9

36.4

22.7

47.2

45.3

43.4

37.7

54.5

63.6

54.5

9.1

Sheet1

Apr-09Jun-09Aug-09Oct-09

Sepsis 631.639.133.340.94847.252.354.5

Resusc36.841.335.937.942.345.347.763.6

Both26.339.130.836.442.343.445.554.5

Mortality31.647.848.722.728.937.711.49.1

FINE

Diapositiva numero 1Diapositiva numero 2Diapositiva numero 4Diapositiva numero 5Diapositiva numero 6Diapositiva numero 7Diapositiva numero 8Diapositiva numero 9Diapositiva numero 10Diapositiva numero 11Antibiotic Use Drives ResistanceL’utilizzo degli antibioticiDiapositiva numero 14Diapositiva numero 15Diapositiva numero 16Criteri principali alla base del �“Manuale di Terapia Antibiotica Empirica”Criteri principali alla base del �“Manuale di Terapia Antibiotica Empirica”Diapositiva numero 19Diapositiva numero 20Diapositiva numero 21Diapositiva numero 22Diapositiva numero 23Diapositiva numero 24Diapositiva numero 25Diapositiva numero 26La Terapia Empirica Appropriata Riduce la Mortalità, ma…….La letteratura riguardo i fattori di rischio per ESBL è estremamente eterogenea e di qualità difforme (es. pochi studi prospettici) rendendo difficoltosa la valutazione dei fattori di rischio (Tricarichi et al Future Microbiol. 2012; 7: 1173–1189). �Non esistono “score” validatiDiapositiva numero 29Diapositiva numero 30Diapositiva numero 31Diapositiva numero 33Diapositiva numero 34Diapositiva numero 35Diapositiva numero 36Diapositiva numero 37Diapositiva numero 39Diapositiva numero 40Anti-Candida EmpiricaDiapositiva numero 42Diapositiva numero 43Diapositiva numero 44Diapositiva numero 45Diapositiva numero 46Diapositiva numero 48Diapositiva numero 49Diapositiva numero 51Diapositiva numero 56Diapositiva numero 57Diapositiva numero 58Diapositiva numero 59Diapositiva numero 60Diapositiva numero 61Diapositiva numero 62Compliance with Sepsis 6�R Daniels UK Sepsis Trust 2011Diapositiva numero 65Diapositiva numero 66Diapositiva numero 67