BAB I
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Marfan syndrome (MFS) adalah gangguan spektrum disebabkan oleh cacat
genetik diwariskan dari jaringan ikat yang memiliki mode dominan autosomal
transmisi cacat itu sendiri telah diisolasi dengan gen FBN1 pada kromosom 15.
yang kode untuk protein jaringan ikat fibrillin. Kelainan pada protein ini
menyebabkan segudang masalah klinis yang berbeda, dimana masalah sistem
muskuloskeletal, jantung, dan mata mendominasi. Kerangka pasien dengan MFS
biasanya menampilkan cacat multiple termasuk arachnodactyly (yaitu, normal
panjang dan angka tipis), dolichostenomelia (yaitu, kaki panjang relatif terhadap
panjang batang), kelainan bentuk pectus (yaitu, pectus excavatum dan pectus
carinatum), dan scoliosis torakolumbalis.
Dalam sistem kardiovaskular dapat terjadi gangguan dilatasi aorta, regurgitasi
aorta, dan aneurisma yang merupakan gangguan paling mengkhawatirkan. Katup
mitral prolaps yang membutuhkan penggantian katup dapat juga terjadi. Temuan
gangguan mata dapat terjadi termasuk miopia, katarak, ablasi retina, dan dislokasi
lensa utama.
Kejadian Sindrom Marfan diperkirakan berkisar dari 1 dalam 5.000 sampai 2-
3 dalam 10.000 orang. Sindrom Marfan mempengaruhi pria, wanita, dan anak-
anak, dan telah ditemukan di antara orang-orang dari semua ras dan latar belakang
etnis. Mutasi pada gen fibrillin menyebabkan efek pleiotropic. Dengan demikian,
berbagai fitur fenotipik yang berasal dari mutasi gen tunggal. Beberapa penyakit
lain memiliki presentasi yang mirip dengan MFS, sehingga sangat sulit untuk
menentukan kejadian tepat.
Bernard Marfan seorang dokter anak penemu sindrom ini lahir di
Castelnaudary, Aude, Prancis pada 23 Juni 1858. Pada 1892, ia diangkat sebagai
asisten profesor pediatri di fakultas Paris. Marfan menggambarkan penyakit yang
masih menyandang namanya pada pertemuan Society Kedokteran Paris pada
1
1896. Ia memaparkan kasus seorang gadis 5-tahun bernama Gabrielle, yang
memiliki anggota badan tidak proporsional panjang. Dalam studi kemudian,
anomali lanjut didokumentasikan, termasuk arachnodactyly (digit), kelainan
kardiovaskular, dan dislokasi dari lensa okular. Sebuah komplikasi umum dan
sering mematikan MFS adalah diseksi aorta, dan warisan genetik yang sekarang
dikenal sebagai autosomal. Marfan memperoleh reputasi internasional dan secara
luas diakui sebagai pelopor kedokteran anak di Perancis. Ini sangat banyak terjadi
di Inggris, juga, di mana dia menerima beasiswa kehormatan dari Royal Society
of Medicine tahun 1934. 1,2,3
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
II.1 Definisi
Sindrom Marfan adalah penyakit genetik autosomal dominant pada
jaringan ikat yang ditandai dengan adanya disproporsi tungkai, jari-jari
tampak lebih panjang dan kurus, serta perawakan tubuh yang tinggi.2
Penyakit ini merupakan salah satu faktor predisposisi terjadinya kelainan
kardiovaskular, terutama yang mempengaruhi katup jantung dan aorta. Selain
itu, penyakit ini juga mempengaruhi struktur dan organ lain seperti paru-paru,
mata, saccus duralis yang mengelilingi tulang belakang dan palatum durum. 2,4
Gambar1. Autosom Dominan
II.2 Insiden
Sindrom marfan dapat terjadi pada pria maupun wanita dengan
presentase yang sama.2 Semua gen yang diterima dari orang tua masing-
masing satu dari ayah dan ibu hanya satu gen saja dari sepasang gen itu yang
terkena sindrom Marfan maka kemungkinannya 50% dari anak-anaknya akan
terwarisi sindrom yang sama. Kemungkinan ini dapat dijelaskan dari fakta
bahwa gen dalam hal ini merupakan faktor dominan. Sindrom Marfan cukup
sering terjadi karena diidap satu di antara 5.000 populasi sampai 1:10.000.
Menurut dr. Agus Harianto SpA, salah satu anggota Tim Tumbuh Kembang
Anak dan Remaja RSUD dr. Soetomo, penyakit kelainan genetik yang
bersifat autosomal dominan ini kejadiannya memang sangat langka, hanya
satu di antara 60.000 populasi. Penderita sindrom Marfan diperkirakan
sekitar 200.000 di Amerika, sedangkan di Indonesia belum diketahui berapa
banyak penderita sindrom Marfan. Tak ada kecenderungan sindrom Marfan
3
diderita oleh satu suku atau gender tertentu, yang berarti pula setiap orang di
muka bumi ini berpeluang mengalaminya. Kendati penyakit tersebut bersifat
menurun, pengidap sindrom Marfan dapat berasal dari orang tua yang sehat
dan normal. Hal itu dapat terjadi karena terjadinya mutasi pada sperma
maupun sel telur yang termanifestasi pada anaknya. Kemungkinan terjadinya
peristiwa seperti ini menurut hitungan statistik sebesar 15%. Sindrom marfan
dapat didiagnosa pada masa prenatal, saat lahir atau pada usia dewasa.
Manifestasi klinik sindrom marfan umumnya akan lebih berat jika
didapatkan pada masa neonatus.2,3,4
Gambar 2. Pewarisan sindrom Marfan
II.3 Etiologi
Mutasi nonsense menghasilkan stop kodon dan terkadang menyebabkan
pergeseran kerangka baca. Sindrom Marfan terungkap setelah ditemukannya
abnormalitas genetik pada penderita sindrom Marfan, yaitu pada gene fibrillin
satu (FBN1) yang teletak pada khromosom 151 pada lengan panjang (q)
15q21.1 dan fibrillin dua (FBN2) yang berlokasi pada khromosom 5.
Protein FBN1 yang dihasilkan oleh penderita tidak normal atau kurang
dari jumlah yang seharusnya berkaitan dengan kelainan kardiovaskuler,
sedangkan FBN2 menyangkut masalah arachnodactyly dan masalah lensa
mata. Fibrillin adalah salah satu elemen dari matriks ekstra-seluler dan
ditemukan diberbagai jaringan seperti: periosteum di tulang, stroma kornea
mata, glomerulus di ginjal, bronchioli pada paru-paru, ligamentum serta
lapisan tunika media dari aorta.
4
Lebih dari 500 mutasi gen fibrilin telah teridentifikasi. Hampir semua
dari mutasi gen ini sangat khas didapatkan pada individu atau keluarga
dengan sindrom marfan, namun sekitar 30%, merupakan mutasi
genetic denovo. 2,4
II.4 Patofisiologi
Sindrom marfan terjadi oleh karena adanya mutasi pada gen FBN 1 pada
kromosom 15 yang berperan dalam mengkode glikoprotein fibrillin-1,
komponen matriks ekstraseluler. Protein fibrillin-1 berperan penting dalam
memperbaiki pembentukan matriks ekstraseluler, meliputi biogenesis dan
pertumbuhan serabut-serabut elastin. Matriks ekstraseluler tidak hanya
berperan dalam struktural integritas jaringan ikat tetapi juga sebagai reservoir
untuk faktor pertumbuhan. Serabut-serabut elastin dapat ditemukan pada
seluruh tubuh, namun serabut ini akan lebih banyak ditemukan pada aorta,
ligamen, dan zonula siliaris pada mata.
Peneliti telah mengidentifikasi lebih dari 600 mutasi FBN1 yang
menyebabkan sindrom Marfan Lebih dari 60% mutasi tersebut merubah satu
dari sekian banyak protein asam amino dalam pementukan fibrilin-1. FBN1
yang termutasi menghasilkan abnormal fibrillin-1 yang tidak dapat
menjalankan fungsi seharusnya.mutasi FBNI mengurangi jumlah fibrilin yang
dihasilkan oleh sel. Alhasil, jumlah fibrilliin-1 yang tersedia tidak cukup
untuk membentuk mikrofibril. Menurunnya produksi mikrofibril akan
melemahkan elastisitasitas dan menyebabkan aktivasi berlebih dari faktor
TGF-beta. Hal itu akan menjadi penyebab dan gejala sindrom Marfan. 2
II.5 Manifestasi Klinis
Meskipun manifestasi klinis pada sindrom marfan tidak terlalu khas,
namun adanya disporporsional pada tungkai, dislokasi pada lensa mata, dan
dilatasi aorta cukup untuk menegakkan diagnosis sindrom marfan. Tercatat
ada lebih dari 30 manifestasi klinis lainnya pada sindrom ini yang sebagian
besar melibatkan kulit, rangka, dan sendi.
5
1. Kelainan pembuluh darah dan jantung
Kelemahan pada dinding aorta bisa menyebabkan pelebaran
sehingga terbentuk aneurisma. Darah juga dapat menyusup diantara
lapisan-lapisan dinding pembuluh darah (diseksi aorta) atau terjadi
robekan pada aneurisma.
2. Kelainan kardiovaskuler pada sindrom Marfan adalah yang terberat
dan ditemukan pada 90% penderita sindrom Marfan yang pada
akhirnya menyebabkan kematian pada usia rata-rata 32 tahun.
Kelainan jantung dapat berupa kelainan yang dibawa sejak lahir atau
kongenital seperti : Tetralogy of Fallot (TF), Atrial-septal defect
(ASD), dan katup aorta yang berdaun dua alias bicuspid. Persentase
kelainan jantung bawaan pada penderita sindrom Marfan jauh lebih
tinggi dibandingkan populasi umum. Jantung pada penderita sindrom
Marfan dapat terdesak sehingga terjadi kebocoran. Gejalanya antara
lain sering sesak, lelah, dan berdebar-debar. Jika pembuluh darah
tersebut keluar dari jantung dan pecah, maka kematian mendadak tak
dapat dihindarkan.
Gambar 3. Kelainan jantung pada sindrom Marfan
3. Kelainan kerangka tubuh
Bentuk kaki yang panjang dan tangannya melebihi tinggi
tubuhnya. Jari-jarinya sedemikian panjang sehingga jika dilingkarkan
6
pada pergelangan tangan jari-jarinya akan melebihi ibu jarinya. Jari-
jemari sangat panjang seperti jari laba-laba yang disebut
‘arachnodactyly’ dan disertai langit-langit didalam rongga mulut yang
melengkung tinggi. Wajah lonjong tetapi sempit, gigi bertumpuk-
tumpuk, atap rongga mulut melengkung dan tinggi, dan tulang
dadanya menonjol. Selain itu kedua kakinya ceper, lensa matanya
anjlok, dan tulang punggungnya skoliosis atau bengkok. Normalnya,
tulang punggung membengkok sedikit ke arah dalam dan keluar,
namun dari belakang tampak seperti garis lurus hingga ke leher dan
tulang tengkorak. Tulang rusuk melengkung dan menyebabkan
"kebengkokan" di punggung, tidak heran bila dapat menyebabkan
nyeri punggung yang hebat –tergantung berapa derajat kecenderungan
pembengkokannya.
Gambar 4. Kelainan bentuk tangan penderita sindrom Marfan
7
Gambar 5. Kelainan tulang belakang penderita sindrom Marfan
4. Kelainan Mata
Lensa matanya terlepas karena urat mata terus memanjang
(Dislokasi lensa mata), miopi, ablasio retina.
Pada mata, lebih dari setengah individu dengan sindrom marfan akan di
dapatkan dislokasi pada salah satu atau kedua lensa. Dislokasi lensa
sendiri dapat terjadi minimal atau bahkan terlihat sangat jelas. Selain
dislokasi lensa, kelainan pada mata lainnya
yang dapat terjadi pada sindrom marfan adalah katarak, glaucoma, miopia,
serta retinal detachment
5. Abnormalitas jaringan ikat (kolagen)
Menurut penelitian, penyebab abnormalitas adalah pada kolagen –
zat utama yang membuat jaringan berserat yang dibentuk dari zat kimia
esensial. Fungsi utama kolagen adalah untuk menahan tubuh bersama-
sama dan menyediakan arahan bagi pertumbuhan dan perkembangan.
Jaringan ikat terdiri dari serabut, sel-sel, dan cairan ekstraseluler. Cairan
ekstraseluler dan serabut disebut matriks. Dalam sindrom Marfan,
jaringan ikat mengalami kerusakan dan tidak bertindak sesuai fungsinya.
Karena jaringan penghubung ditemukan di seluruh tubuh maka sindrom
8
Marfan dapat mempengaruhi banyak sistem tubuh, termasuk kerangka,
mata, jantung, pembuluh darah, sistem saraf, kulit, dan paru-paru.
Keadaan ini mirip dengan penyakit lain yang disebut Ehlers Danlos
Syndrome yang disebabkan oleh abnormalitas pada jaringan elastis. Hal
itu mengakibatkan kulit sering kendor (pada lengan, pantat, bahu, dan
punggung), membran otak melebar (dural ectasia), sehingga sering
muncul kekebalan pada bagian tubuh seperti kaki atau tangan. 2,4,5
Gambar 7. Kelainan jaringan ikat
II.6 Diagnosis
Seseorang dapat didiagnosa mengidap sindrom Marfan setelah
melakukan beberapa tes, seperti mengisi sejarah detail tentang riwayat
kesehatan keluarga, menyelesaikan tes fisik, mengecek jantung dengan
elektrokardiogram dan tulang, melakukan slip-lamp eye examination,
Diagnosis mudah ditegakkan apabila pasien dan anggota keluarga
lainnya mengalami dislokasi lensa, dilatasi aorta, dan extremitas yang
panjang dan tipis disertai kifoskoliosis atau deformitas dada lainnya.
Diagnosis sering ditegakkan jika dijumpai ektopia lentis dan aneurisma aorta
asendens tanpa habitus Marfan atau riwayat penyakit pada keluarga. Semua
pasien yang dicurigai mengidap kelainan harus diperiksa dengan slit lamp dan
ekokardiogram.
Homosistinuria juga harus disingkirkan dengan uji sianida nitroprusid
untuk disulfida urin yang negatif. Beberapa pasien dengan Sindroma Ehlers D
9
anlos (SED) tipe I, II, dan III menderita ektopia lentis tetapi tidak
memperlihatkan habitus Marfan namun penderita kelainan kulit yang tidak
dijumpai pada sindrom marfan. Pasien dengan aneurisma aorta familial
cenderung mengalami aneurisma di dasar aorta abdomen. Namun, letak
aneurisma bervariasi, dan tingginya insidensi aneurisma (1:100)
menyebabkan diagnosa banding sulit ditegakkan kecuali apabila jelas
dijumpai gambaran sindrom marfan lainnya. Beberapa keluarga dengan
aneurisma aorta familial mengalami mutasi di gen untuk prokolagen tipe III. 1,5,6
II.7 Penatalaksanaan
Tidak ada obat khusus untuk penderita sindrom Marfan. Namun
demikian, berbagai pilihan pengobatan dapat meminimalisir dan mencegah
komplikasi. Spesialis yang sesuai akan mengembangkan program
pengobatan perorangan; pendekatan dokter tergantung pada sistem yang telah
terpengaruh. Pengobatan-pengobatan tersebut meliputi:
Skeletal - evaluasi tahunan sangat penting untuk mendeteksi setiap
perubahan dalam tulang belakang atau tulang dada. Hal tersebut penting
dalam masa pertumbuhan cepat, seperti masa remaja. Cacat yang serius
dapat mencegah jantung dan paru-paru dari berfungsi dengan baik.
Dalam beberapa kasus, operasi ortopedi mungkin disarankan untuk
mengobati kelainan pada tulang tersebut.
Mata - pemeriksaan mata teratur merupakan kunci untuk menangkap dan
memperbaiki setiap masalah penglihatan yang berkaitan dengan
sindrom Marfan. Dalam kebanyakan kasus, kacamata atau lensa kontak
dapat memperbaiki masalah ini, meskipun operasi mungkin diperlukan
dalam beberapa kasus.
Jantung dan pembuluh darah – pemeriksaan yang rutin dengan
menggunakan echocardiograms membantu dokter mengevaluasi ukuran
dan cara aorta jantung bekerja. Beberapa masalah katup jantung dapat
10
dikelola dengan obat-obatan seperti beta-blocker, yang dapat membantu
mengurangi tekanan pada aorta. Dalam beberapa kasus, operasi untuk
mengganti katup atau perbaikan aorta mungkin diperlukan.
Pembedahan harus dilakukan sebelum aorta mencapai ukuran yang
dikatakan berisiko tinggi untuk robek atau pecah.
Sistem saraf - Jika dural ektasia (pembengkakan selubung saraf tulang
belakang) mengembang, obat-obatan dapat membantu mengurangi rasa
sakit yang terkait.
Paru-paru – Penderita sindrom Marfan diharapkan tidak merokok, karena
dapat mengalami peningkatan risiko untuk kerusakan paru-paru dan
hubungi dokter terdekat.
Kehamilan: Genetic konseling harus dilakukan sebelum kehamilan pada
wanita penderita sindrom Marfan, karena sindrom marfan adalah suatu
penyakit keturunan. Wanita hamil dengan sindrom Marfan dianggap
kasus yang memiliki risiko tinggi.. Selama kehamilan, tekanan darah
harus sering dicek bulanan dengan menggunakan echocardiograms. Jika
ada pembesaran cepat atau regurgitasi aorta, istirahat atau pembedahan
mungkin diperlukan( American Heart association.2009:1).
Obat
Obat-obatan tidak digunakan untuk mengobati sindrom Marfan, namun
mereka dapat digunakan untuk mencegah atau mengendalikan komplikasi.
Pengobatan dapat meliputi:
Beta-bloker meningkatkan kemampuan jantung untuk rileks, mengurangi
forcefulness denyut jantung dan tekanan dalam arteri, sehingga mencegah
atau memperlambat pembesaran aorta. Beta-blocker terapi harus dimulai
pada usia dini. Pada orang yang tidak mampu mengambil beta-blocker
karena asma atau efek samping, sebuah saluran kalsium, seperti verapamil,
dianjurkan.
11
Angiotensin reseptor bloker (ARB) adalah jenis obat yang bekerja pada
jalur kimia dalam tubuh. Agen ini sering digunakan dalam pengobatan
tekanan darah tinggi serta gagal jantung.
Pembedahan
Pembedahan untuk sindrom Marfan ditujukan untuk mencegah diseksi
aorta atau pecah dalam memperlakukan masalah katup. Ketika diameter aorta
lebih dari 4,7 cm (cm) sampai 5,0 cm (tergantung pada tinggi), atau jika
aortanya berkecepatan tinggi, pembedahan dianjurkan. Kardiolog juga bisa
dapat membantu penderita sindrom marfan untuk menghitung diameter aorta
yang berasio tinggi, karena hal tersebut juga dapat memberikan informasi
terhadap para penderita sindrom marfan untuk melakukan operasi atau tidak.
Rekomendasi untuk operasi berdasarkan pada ukuran aorta, ukuran
normal dari aorta, laju pertumbuhan aorta, usia, tinggi badan, jenis kelamin
dan sejarah keluarga yang mengalami diseksi aorta. Pembedahan
mengkhususkan penggantian pada bagian pelebaran aorta dengan cara
pencangkokan.
Operasi mungkin akan diperlukan untuk Perbaikan atau penggantian
katup jika penderita sindrom Marfan memiliki katup aorta yang bocor atau
mitral (regurgitasi) sehingga menyebabkan perubahan dalam ventrikel kiri
(kiri majelis rendah hati) atau gagal jantung (Medicinenet. 1996: 1). 7,8
II.8 Deteksi dini
EVALUASI GENETIK
Pada masa lalu, banyak dokter mempunyai sikap "malas" terhadap
kelainan genetik karena "tidak ada yang dapat dilakukan dengan gen anda".
Namun, penting sekali untuk mendeteksi kelainan genetik sehingga pasien
mendapat penyuluhan yang adekuat terhadap kondisinya dan resiko terhadap
keturunannya. Untuk keadaan yang parah, pasien sering kali tertarik pada
diagnosis prenatal, sehingga mereka dapat mempertimbangkan pengakhiran
12
kehamilan atau mempersiapkan kelhairan anak yang tidak terkena penyakit.
Kegagalan untuk menyiapkan konseling yang adekuat dan tepat waktu akan
membuat ini menjadi perkara hukum. Diagnosa genetik bahkan menjadi lebih
kritis sebagaimana banyak pilihan pengobatan yang tersedia untuk anak
dengan kelainan genetik.
Alasan utama suatu pasangan dianjurkan untuk diagnosis prenatal adalah
umur. Wanita yang umurnya lebih dari 34 tahun menghadapi peningkatan
resiko untuk melahirkan anak dengan kelainan kromosom. Indikasi utama
yang lain untuk diagnosis prenatal mencakup:
1. Riwayat cacat lahir sebelumnya pada anak atau keluarga,
keterbelakangan mental, kelainan kromosom atau kelainan genetik yang
dikenal.
2. Kematian janin berulang.
3. Bayi yang telah mati dalam periode neonatal.
4. Keadaan ibu yang menyebabkan predisposisi janin pada kelainan
bawaan.
KONSELING GENETIKA
a. Indikasi dan manfaat
Konseling genetik harus dibedakan dari pemeriksaan genetik dan skrining,
meskipun konselor genetik sering dilibatkan dalam hal pemeriksaan (testing)
genetik. Konseling genetik merujuk kepada proses komunikasi yang berkenaan
dengan masalah-masalah manusia yang dihubungkan dengan terjadinya kelainan
genetik
Konseling genetik merupakan proses komunikasi yang berhubungan
dengan kejadian atau resiko kejadian kelainan genetik pada keluarga. Dengan
meningkatnya pengetahuan tentang janin, banyak pasangan menunjukkan adanya
indikasi untuk mendapat diagnosa genetik prenatal. Meskipun setiap ahli
13
kebidanan mempunyai peran dalam memberikan konseling genetik, banyak klinisi
mendapatkan bahwa konselor genetik – seseorang yang lebih tinggi tingkatannya
dan mereka yang terlatih dalam aspek pendidikan, psikologis dan administrative
dari genetik akan sangat membantu. Konselor genetik berpengalaman dapat
memperoleh dan menafsirkan riwayat keluarga, sering kali mereka terlibat dalam
menegakkan diagnosa. Bila hadir dalam kunjungan prenatal, mereka dapat
menafsirkan kehamilan kini, menjelaskan resiko bagi janin, dan mendiskusikan
pilihan yang tersedia.
Kompleksitas dari konseling genetik dan luasnya cakupan penyakit genetik
mengarah pada perkembangan spesialisasi berbagai displin ilmu yang didesain
untuk memberikan dukungan medis yang luas bagi mereka dan keluarganya yang
beresiko dengan kelainan ini. Pendekatan konseling genetik memiliki implikasi
etik, sosial, dan finansial yang penting. Filosofi yang berhubungan dengan
konseling genetik bervariasi luas menurut negara dan pusat-pusat pelayanan.
Pada center-center di Amerika utara, konsultasi dilaksanakan dengan cara tidak
langsung dimana pasien belajar memahami betapa bernilainya peran dirinya
dalam membuat keputusan medis tertentu.
Pasien dengan resiko penyakit genetik harus memahami prinsip-prinsip dasar
dari genetika medis dan terminologi yang relevan dengan situasi ini. Ini
mencakup konsep tentang gen, bagaimana gen dihantarkan, dan menimbulkan
resiko penyakit turunan. Pemahaman yang adekuat tentang pola-pola pewarisan
sifat atau penyakit akan membuat pasien memahami kemungkinan resiko penyakit
bagi diri dan keluarganya. Penting juga menanamkan konsep-konsep penetrasi
penyakit dan ekspresinya kepada pasien.7,8
BAB III
KESIMPULAN
14
Sindrom marfan disebabkan karena adanya mutasi pada kromosom
15q21.1.
Sindrom marfan menyerang organ-organ tubuh yang berhubungan dengan
jaringan ikat.
Pengobatan atau terapi yang dilakukan bukan untuk menyembuhkan
melainkan hanya untuk mengurangi efek atau dampak dari sindrom
tersebut.
DAFTAR PUSTAKA
1. Ammash NM, Sundt TM, Connolly HM. Marfan syndrome-diagnosis and
management.Curr Probl Cardiol. Jan 2008;33(1):7-39.
15
2. Chen, Harold. Marfan
Syndrome. Available at: http://www.emedicine.comLast update: Juny 4,
2007. Accessed: April 15, 2013
3. Yetman, AT. Marfan Syndrome and sudden death. Available
at:http://www.J Am Coll .com. Accessed: April 15, 2013
4. Anonim . Marfan Syndrome. Available at: http://www.AHA.com Last
update:January, 2008. Accessed: April 15, 2013
5. Judge DP, Dietz HC Division of Cardiology, Department of Medicine,
Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21205, USA.Published 5
December 2005 in Lancet, 366(9501): 1965-76.
www.Humangeneticdisoreder.com
6. Channell K, Washington ER. eMedicine Journal [serial online]. 2004.
Available at: http://www.emedicine.com/orthoped/topic414.htm.
7. American Heart association . 2009.
www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4672 - 46k -: 1 hlm.
Accessed: April 15, 2013
8. Medicinenet. 1996. www.medicinenet.com: 1 hlm. Accessed:April 15,
2013
16