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INTOXICACION POR FENITOÍNA
Dr. Ricardo HughesResidente en Medicina de Emergencias
La molécula fue sintetizada por primera vez por el médico Alemán
Heinrich Biltz en 1908, quien vendió este descubrimiento a
Parke Davis quién no encontró un inmediato uso al momento de la
compra;por qué lo compró?
Generalidades
En 1938, Científicos H. Houston y T. Putnam descubrieron el uso en las convulsiones, sin efecto sedante
asociado (fenobarbital)
En los EU 4145 pacientes se han reportado con toxicidad en 2003, según el reporte anual la Asociación Americana de Control de Tóxicos; de los cuales 2173 fueron no intencional, 1398 fueron intencional.
Mecanismo de AcciónPosee un efecto anticonvulsivante
bloqueando los canales voltaje dependientes de sodio en las
neuronas
Estabiliza los canales de sodio en un estado inactivo, este efecto
inhibitorio similar a la acción local de anestésicos, dependerá de el voltaje y frecuencia de la acción
neuronal
La Fenitoína no posee efecto sobre la amplitud o duración del potencial de acción, más bien actúa interviniendo en la
cadena repetitiva de los potenciales de acción de alta
frecuencia, retrasando los potenciales de acción
En altas concentraciones retarda la actividad de la salida de potasio
prolongando el periodo refractario neuronal
Además actúa en los canales de calcio o receptores GABA, lo cual no se ha
establecido detalladamente
Farmacocinética
Es influenciada marcadamente por la unión a las proteínas plasmáticas ( 90% albúmina) y por metabolismo hepático dependiente del citocromoP450, específicamente la isoforma
CYP2C19/10. El volumen de distribución es de 0,6 L/Kg
Posee una débil absorción oral ya que por ser un ácido débil se
precipita, esto es importante para la determinación de los síntomas;
debido a que sus niveles se concentran de 3 a 12 horas luego
de la ingesta
La forma parenteral posee una dilución en 40% de propilenglicol
y 10% de etanol a un ph 12, hidróxido de sodio es adicionado
para mantener la solubilidad
Los niveles en sangre son determinados por la concentración plasmática de la fenitoína,
donde los metabolitos no unidos a las proteínas son los biológicamente activos,
Debemos tomar en cuenta la ingesta de otros medicamentes que se unen a proteínas
plasmáticas los cuales permitirían una mayor cantidad de metabolitos circulantes
Se debe tomar en cuenta factores que influyen en las concentraciones
plasmáticas, lo cual puede llevar a toxicidad con dosis terapéuticas
Disfunción hepáticaHipoalbuminemia
Neonatos…
El metabolismo es hapático, se excreta en la bilis en metabolito inactivo, el cual es reabsorbido
por el intestino y luego excretado por la orina
Podemos re calcular los niveles circulantes de fenitoína en
paciente con posible baja unión a proteínas:
Fenitoína
Parahidroxifenil
Glucoronidasa
Bilis
Acetazolamide
Acetaminophen
Phenytoin increases toxicity of
Primidone
Oral anticoagulants
Zidovudine
Phenytoin increases serum levels of
Ethanol (chronic)
Valproic acid
Theophylline
Quinidine
Furosemide
Doxycycline
Mexiletine
Disopyramide
CyclosporineGlucocorticoids
Contraceptives
Methadone
Levodopa
Carbamazepine
Amiodarone
Phenytoin decreases serum levels of
Tolbutamide *High-dose salicylate *Valproic acid *Sulfonamides *Phenylbutazone *FluconazoleTrimethoprimDisulfiramCimetidineIsoniazidChloramphenicolOral anticoagulantsAmiodarone
Phenytoin levels are increased by
Calcium
Ethanol
Diazepam
Phenobarbital
Theophylline
Sucralfate
Rifampin
Folic acid
Diazoxide
Antineoplastic drugs
Phenytoin levels are decreased by
Dentro de los componentes parenteralesse han determinado efectos adversos significativos, en el caso de la fosfenitoínaque posee compuestos de glicol (coma, convulsiones, arritmias, hipotensión), pero se ha descrito que puede ser dependiente a la velocidad de infusión, la cual no debe ser mayor a 50mg/min
Fosfenitoína 150mg = fenitoína 100mg
Terapéutica
El uso esta determinado para todas las convulsiones, excepto
las de ausencia.
Se utiliza en una dosis de carga intravenosa de 10-15 mg/Kg, a velocidad no mayor a 50mg/Kg
Dosis de mantenimiento de 1,5 mg/Kg cada 6-8 horas
En los casos de vía oral se administra 300 mg cada 2 horas
#2, luego dosis de mantenimiento de 100 mg Tid.
Los niveles terapéuticos son de 10-20 mcg/ml
Fisiopatología
Los efectos tóxicos de la fenitoína varían con la ruta de administración,
exposición y dosis
Dentro de estas variables la más determinante es la vía de
administración donde la vía intravenosa es la de mayor riesgo de
toxicidad
Las reacciones más serias luego de la administración intravenosa
son cardiovasculares: bradicardia, hipotensión, y asistolia
Se ha observado algunos casos de necrosis tisular luego de la
extravasación.
No se determina que la administración oral produzca
grandes efectos tóxicos cardiovasculares
Estos efectos cardiovasculares son más significativos cuando están asociados a pacientes
previamente cardiópatas, aunque se han descrito casos severos en
personas jóvenes
Los efectos adversos relacionados con la ingesta oral son dependientes de la dosis o son determinantes en su alta
concentración plasmática.
Hay que recordar que evidentemente hay personas con niveles de tolerancia diferentes,
los cuales determinarán las manifestaciones, tomando en
cuenta la dosis ingerida
Las manifestaciones iniciales de toxicidad son a nivel vestibular, ocular o cerebeloso, tales como: nistagmo,
disdiadicocinesia, ataxia.
Las altas dosis a nivel de SNC se deprime y efectos cognitivos
(confusión, perdida de la concentración o memoria)
Podríamos expresar un orden de aparición durante las manifestaciones iniciales por toxicidad oral: Nistagmo,
náuseas, vómitos, ataxia, disartria, depresión del SNC
El desenlace fatal por la ingesta vía oral es extremadamente raro,
y cuando ocurre se ha determinado la asociación de
otras sustancias
Reacción de hipersensibilidad ocurren, pero se observan
principalmente en los primeros meses de la ingesta, los cuales incluye fiebre, rash, raramente hepatitis, Stevens- Johnson.
Cuando ha ocurrido este último no debe volver a indicar fenitoína
a este paciente
Cuando se administra a una velocidad de infusión mayor a la determinada se puede presentar: arritmias, hipotensión, depresión
del SNC.
La cardiotoxicidad se ve más asociada en pacientes con
previas cardiopatías o pacientes ancianos
En los casos de la ingesta oral se determinan la presencia de afección cerebelosa: ataxia;
donde la ingesta crónica es la determinante: se observan
hiperplasia gingival, cambios de conducta, anemia megaloblástica
TABLE 178-2 Correlation of Plasma Phenytoin Level and Side Effects
Coma, seizures>50
Lethargy, confusion40–50
Ataxia, slurred speech, nausea and vomiting30–40
Nystagmus20–30
Occasional mild nystagmus10–20
Usually none<10
Side EffectsPlasma Level (µg/mL)
SNC
Se determina como manifestaciones inhibitorias corticales y exitatorias cerebelosa
El primer signo es el nistagmo, posteriormente la disminución del estado de alerta, letárgica, ataxia, disartria, confusión y coma, hasta llegar a apnea
Alteraciones dopaminergicas y serotoninergicas son la
responsables de la aparición de distonías, desordenes de
movimientos (coreoatetosis)
Cardiovascular
No se han determinado de forma significativa con la ingesta oral
La presencia de hipotensión, bradicardia llegando a bloqueos
completos, TV
EKG: Alteraciones del ST y onda T, QRS ancho, PR prolongado
La presencia del compuesto glicol se ha asociado a la
aparición de cardiotoxicidad
Tejido blando
La administración IM puede producir hematomas, abscesos,
mionecrosis.En la intravenosa el compuesto
alcalino producirá ardor
Hipersensibilidad
Fiebre, eritemas, Stevens-Johnson, linfadenopatías
Manejo
Descartar la presencia la ingesta de otro medicamentoAccidental o intencionalAntecedentes patológicos del pacienteEstructura y características fenotípicas del paciente
Ingesta oralAcceso de vía aérea permeable, acceso
intravenoso con líquidos
Carbón activado 1g/Kg dentro de las primeras 24 horas de la
ingesta, cada 2-6 horas
Hemodialiss y hemoperfusión no poseen un beneficio clínico
IntravenosoVía aérea y acceso venoso
Disminuir la infusión o detenerla
En caso de hipotensión manejar con líquidos
Manejar la manifestación clínica: Tejido blando, cardiotoxicidad…
BibliografíaTintinalli- Emergency Medicine A Comprehensive Study Guide 6th ed
Schwartz- Principles and Practice ofEmergency Medicine 4th ed.
Rosen´s Emergency Medicine. Concepts andClinical Practice 3
Emedicine ; Toxicity Phenytoin