ביוכימיה קלינית 'בשנה

רפואה

2008ח "תשס

a

תוכן עניינים

עמוד 1..................................................................................................................מבוא

1.........................................................................המטבוליזם של הורמונלית בקרה. 1 1.......................................................................................הסכרת מחלת תיאור .1.1 3.............................................................................המחלה של הביוכימי המקור .1.2 3...................................................................................בדם הגלוקוז רמת בקרת .1.3

5....................................................................................................אפינפרין. 1.3.1 5..........................................................................................גליקוגן. 1.3.1.1

6............................................................................גליקוגן פירוק. 1.3.1.1.1 6...........................................................................האפינפרין השפעת. 1.3.1.2

southerland.....................................................................7 ניסויי. 1.3.1.2.1 8...........................................................................האפינפרין פעילות. 1.3.1.3

9........................................................................סידן יוני השפעת. 1.3.1.3.1 10..............................................................האפינפרין פעילות הפסקת. 1.3.1.4 10.................................................אפינפרין ידי על גליקוגן יצור מניעת. 1.3.1.5 11..........................................................................................סיכום. 1.3.1.6

12....................................................................................................גלוקגון. 1.3.2 12........................................................לאפינפרין גלוקגון בין השוואה. 1.3.2.1 adenyl cyclase......................................13-ל מהרצפטור הסיגנל העברת. 1.3.2.2

adenyl cyclase....................................13-ה מסלול לחשיבות דוגמא. 1.3.2.2.1 G-proteins...................................................13 לפעילות דוגמאות. 1.3.2.2.2

15..................................................................................................אינסולין. 1.3.3 15...................................................................האינסולין וייצור מבנה. 1.3.3.1 16.........................................................................האינסולין הפרשת. 1.3.3.2 17.........................................................................האינסולין השפעת. 1.3.3.3

18...................................שריר ועל ומןש רקמת על אינסולין השפעת. 1.3.3.3.1 19.......................................................במח אינסולין השפעת חוסר. 1.3.3.3.2 19.............................................................בכבד אינסולין השפעת. 1.3.3.3.3 22..........................................................האינסולין השפעת סיכום. 1.3.3.3.4

22.........................................................................האינסולין רצפטור. 1.3.3.4 22.......................................................גידול פקטורי של רצפטורים. 1.3.3.4.1 23....................................................................האינסולין רצפטור. 1.3.3.4.2

24........................................................שומנים לש מטבוליזם על הורמונלית בקרה .1.4 25....................רעב בעת שומן חומצות של מוגבר שחרור על האחראיים המנגנונים. 1.4.1

25..........................................טריגרליצרידים של דינמיים ופירוק יצירה. 1.4.1.1 25...........................................................................הורמונלית בקרה. 1.4.1.2

26....................................................................וגלוקגון אפינפרין. 1.4.1.2.1 26.................................................................................אינסולין. 1.4.1.2.2 26.....................................................קורטיקוסטרואידים הורמונים. 1.4.1.2.3 27....................................................................................סיכום. 1.4.1.2.4

28......................................................שומן חומצות של de-novo הסינתזה בקרת 1.4.2 29.....................................................................סכרת בחולי קטו חומרי יצירת. 1.4.3

29....................................................................................קטו חומרי. 1.4.3.1

b

29...........................................................................קטו חומרי יצירת. 1.4.3.2 30............................................................................קטו חומרי ניצול. 1.4.3.3 31.........................................................................קטו חומרי שימושי. 1.4.3.4 32................................................................קטו חומרי יצור על בקרה. 1.4.3.5

עמוד 32......................................................חלבונים של מטבוליזם על הורמונלית בקרה .1.5

33.......................................................................................אינסולין השפעת. 1.5.1 33.........................................................................קורטיקוסטרואידים השפעת. 1.5.2

34............................................הגלוקוקורטיקוסטרואידים פעולת מנגנון. 1.5.2.1 36................................................................הסכרת מחלת של קליניים אספקטים .1.6

36................................................................................סכרת של ביטוי צורות. 1.6.1 37.....................................................מבוגרים לסכרת אפשריים גורמים. 1.6.1.1

37...................................מבוגרים לסכרת לגרום שעשוייות מוטציות. 1.6.1.1.1 39.......................................................הזמן עם מבוגרים סכרת החמרת. 1.6.1.2 39................................................................................סכרת אבחנת. 1.6.1.3 41...................................................................מבוגרים בסכרת טיפול. 1.6.1.4

41.................................................................קלוריות דלת דיאטה. 1.6.1.4.1 41........................................................היפוגליקמיות תרופות מתן. 1.6.1.4.2 42...............................................................בהזרקה אינסולין מתן. 1.6.1.4.3 42.......................................................................חדשים יפוליםט. 1.6.1.4.4

42................................................................................סכרת סיבוכי. 1.6.1.5 43.........................................................................הפחמימות במטבוליזם מחלות .1.7

43...................................................................להיפוגליקמיה שגורמות מחלות. 1.7.1 44...........................................................................גליקוגן של אגירה מחלות. 1.7.2

44............................................................נורמלי במצב גליקוגן פירוק. 1.7.2.11.7.2.2 .Von Gierke’s disease....................................................................44

45........................................................................המחלה איבחון. 1.7.2.2.1 46..........................................................................במחלה לטיפו. 1.7.2.2.2

1.7.2.3 .Debranching enzyme deficiency....................................................46 46.........................................................................המחלה אבחון. 1.7.2.3.1

glycogen phosphprylase...................................................47-ב פגיעה. 1.7.2.41.7.2.5 .Branching enzyme deficiency.......................................................47 1.7.2.6 .Acid maltose deficiency (Pompe's disease(.....................................47

galactosemia..................................................47 - הגלקטוז במטבוליזם הפרעה. 1.7.3 48...........................................................גלקטוז של נורמלי מטבוליזם. 1.7.3.1 uridyl transferase.............................................................48-ב פגיעה. 1.7.3.2

48..........................................................................הקטרקט גורם. 1.7.3.2.1 galactokinase..................................................................48-ב פגיעה. 1.7.3.3 49...............................................................................המחלה אבחון. 1.7.3.4

fructosemia.................................................49 - הפרוקטוז במטבוליזם הפרעות. 1.7.4 49..........................................................פרוקטוז של נורמלי מטבוליזם. 1.7.4.1 fructokinase....................................................................50-ב פגיעה. 1.7.4.2 aldolase B - Hereditary fructose intolerance.......................50-ב פגיעה. 1.7.4.3

c

51.............................................................................הפלסמה של ליפופרוטאינים. 2 51..............................................................................................עורקים טרשת .2.1

51......................................................הטרשתי הנגע ביצירת המעורבים גורמים. 2.1.1 52.............................................................................הטרשתי הנגע היווצרות. 2.1.2 52............................................................................................ליפופרוטאינים .2.2

52.......................................................................................................מבוא .2.2.1 53...............................................................................הליפופרוטאינים מבנה. 2.2.2 53................................................................................הליפופרוטאינים סוגי. 2.2.3

53................................................................................כילומיקרונים. 2.2.3.12.2.3.2 .VLDL.........................................................................................54 54.............................................................ליפופרוטאינים בין הבדלים. 2.2.3.3

עמוד 55..........................................................................הטריגליצרידים מטבוליזם. 2.2.4 56................................................................................הכולסטרול מטבוליזם. 2.2.5

57....................................................................בדם כולסטרול נשיאת. 2.2.5.12.2.5.1.1. LDL......................................................................................57 2.2.5.1.2 .HDL.....................................................................................58

58..............................................................................סיכום - ליפופרוטאינים. 2.2.6 59....................................................................................התא ברמת כולסטרול .2.3

60........................................................................בתא הכולסטרול רמת בקרת. 2.3.1 60.............................................................................לתא הכולסטרול הכנסת. 2.3.2 LDL-receptor...........................................................................61-ב מוטציות. 2.3.3 61...........................................................הליפידים במטבוליזם פתולוגיים מצבים .2.4

61..................................................................................היפרליפידמיות מיון. 2.4.1 62..................................................................ההיפרליפידמיות גורמי. 2.4.1.1

62.......................................................................שניוניים גורמים. 2.4.1.1.1 62..............................................................................היפרליפידמיות אבחנת. 2.4.2 63...................................................................בהיפרליפידמיות תרופתי טיפול. 2.4.3

64...................................................................התרופות פעולת מנגנון. 2.4.3.1 65...........................................................................................עורקים טרשת. 2.4.4

67....................................ואמוניה אמינו חומצות מטבוליזם, הכבד בתפקודי הפרעות. 3

67......................................................................הכבד של סטולוגיהוהי אנטומיה .3.1 67.............................................................................................הכבד אונית. 3.1.1 68................................................................................................הכבד תאי. 3.1.2 68...................................................................................ההמוגלובין מטבוליזם .3.2

68......................................................................................ההמוגלובין מבנה. 3.2.1 69........................................................................ההאם קבוצת של מטבוליזם. 3.2.2 70............................................................................................מספרים קצת. 3.2.3

70....................................................................................המוגלובין. 3.2.3.1 71.....................................................................................בילירובין. 3.2.3.2

71.................................................................................................בילירובין. 3.2.4 71...............................................................ותכונותיו בילירובין מבנה. 3.2.4.1

71..............................................................הבילירובין מסיסות-אי. 3.2.4.1.1 73................................................................הבילירובין של מטבוליזם. 3.2.4.2

d

73..........................................................)חזרה (הבילירובין סינתוז. 3.2.4.2.1 73..........................................................לכבד הבילירובין העברת. 3.2.4.2.2 74........................................................לבילירובין הרצפטור זיהוי. 3.2.4.2.3 74.......................................................בכבד הבילירובין מטבוליזם. 3.2.4.2.4

75...................................................................תהליךה פירוט. 3.2.4.2.4.1 76...............................................מהכבד bilirubin-ה תוצרי הפרשת. 3.2.4.2.5 77....................................................סיכום - הבילירובין מטבוליזם. 3.2.4.2.6

77.......................................................................בקליניקה בילירובין. 3.2.4.3 78.................................................בילירובין עבור המעבדה בדיקת. 3.2.4.3.1 78............................................................................שתן בדיקות. 3.2.4.3.2 79..............................................................בילירובין של דינמיקה. 3.2.4.3.3

80.......................................................................................................צהבות .3.3 80...........................................................................קלסית הפטית-הפר צהבת. 3.3.1

81....................................הפטית-פרה בצהבת המעבדה בדיקות תוצאות. 3.3.1.1 81.........................................................בילירובין עבור דם בדיקת. 3.3.1.1.1 urobilinogen..................................................81 עבור שתן בדיקת. 3.3.1.1.2

81..........................................................................................טיפול. 3.3.1.2

עמוד

81.......................................................................ילודים של פיזיולוגית צהבת. 3.3.2 83..........................................................................................טיפול. 3.3.2.1

83..........................................................................קלסית הפטית-פוסט צהבת. 3.3.3 83.........................................................................המרה בכיס אבנים. 3.3.3.1 84.......................................................................הלבלב בראש גידול. 3.3.3.2

85.......................................................................מספריים נתונים. 3.3.3.2.1 85..........................................................................................זיהומית צהבת. 3.3.4

86..............................................................)פרוגנוזה (המחלה תוצאות. 3.3.4.1 cirrhogis.............................................................................87 - הכבד שחמת. 3.3.5 87.......................................................................................כבד תפקודי מבחני .3.4

87.....................................................................................בסיסית פוספטאזה. 3.4.1 88.......................................................................................בדם אמוניה רמת. 3.4.2

89.......................................................................המנוצלים האנזימים. 3.4.2.13.4.3 .BSP - Brom Sulphanlein..........................................................................91 91.......................................................................................האמוניה מטבוליזם .3.5

91.............................................................................................הכבד שחמת. 3.5.1 91..............................................................והתפתחותה המחלה סימני. 3.5.1.1

91.....................................................................................מימת. 3.5.1.1.1 92.................................................................קולואידי לחץ ירידת. 3.5.1.1.2 92....................................................................................דליות. 3.5.1.1.3 93........................................................הדם קרישת במנגנון פגיעה. 3.5.1.1.4

93........................................................................הסימפטומים סיכום. 3.5.1.2 93....................................................................................האמוניה מטבוליזם. 3.5.2

93......................................................................אמוניה הפרשת דרכי. 3.5.2.1 94...............................................................................האמוניה מקור. 3.5.2.3 94...............................................................................האוראה מעגל. 3.5.2.4

e

96................................................................האוראה מעגל סיכום. 3.5.2.4.1 96........................................................................בדם האמוניה רמות. 3.5.2.5

97........................הכבד שחמת בחולה האמוניה רמת לעליית הסיבות. 3.5.2.5.1 98........................................................האמוניה ברמת עלייה השפעות. 3.5.2.6 98.............................................................גבוהה אמוניה ברמת טיפול. 3.5.2.7 alanine............................................................................99-ה מעגל. 3.5.2.8

99.....................................................................................בכבד גנטיות מחלות .3.6 Criggle-Najar type I........................................................................99 מחלת. 3.6.1 Criggle-Najar type II.....................................................................100 מחלת. 3.6.2 Dubin-Johnson.............................................................................100 מחלת. 3.6.3

101.............................................................................המחלה אבחון. 3.6.3.1 Gilbert.........................................................................................101 מחלת .3.6.4 Wilson........................................................................................101 מחלת. 3.6.5 102............................................................................האוראה במעגל מחלות. 3.6.6

102.................................................................-4ו 3 באנזימים פגיעות. 3.6.6.1 102.................................................................-5ו 4 באנזימים פגיעות. 3.6.6.2

105................................................................הדם חלבוני - אבחנתית אנזימולוגיה. 4

105...........................................................................................הפלזמה חלבוני 4.1 105.....................................................................לסרום פלזמה בין ההבדל על. 4.1.1 105...........................................................הדם חלבוני של ולקטיביהק תפקודם. 4.1.2

106.....................................................................אמינו חומצות מאגר. 4.1.2.1 106..............................................הדם נוזל של האוסמוטי הלחץ שמירת. 4.1.2.24.1.2.3 .buffer.......................................................................................106

עמוד

106............................................................................הדם חלבוני בין הפרדה. 4.1.3 salting out....................................................................106 - המלחה. 4.1.3.1 107..............................................................................בכהל שימוש. 4.1.3.2 107......................................................................ל'בג אלקטרופורזה. 4.1.3.3 108.............................................................................נוספות יטותש. 4.1.3.4

108..............................................................................העיקריים הדם חלבוני. 4.1.4 108.....................................................................................אלבומין. 4.1.4.1

109..................................................................האלבומין תפקידי. 4.1.4.1.1 109...........................................הדם/הפלזמה של אונקוטי לחץ. 4.1.4.1.1.1 109.......................................................אמינו חומצות אספקת. 4.1.4.1.1.24.1.4.1.1.3 .transport........................................................................110 4.1.4.1.1.4 .buffer............................................................................110

110.......................האלבומין רמת לשינוי הנוגעים פתולוגיים מצבים. 4.1.4.1.2 110..........................................................לחלבונים תזונה תת. 4.1.4.1.2.1 nephrotic syndrome..................................111 - בכלייה פגיעה. 4.1.4.1.2.2 111................................................................מסיביות כוויות. 4.1.4.1.2.3 112.......................................................)צירוזיס (הכבד שחמת. 4.1.4.1.2.44.1.4.1.2.5 .congenital analbuminemia...............................................112 4.1.4.1.2.6 .hypoalbuminemia...........................................................112

4.1.4.2 .1-globulins.................................................................................112

f

4.1.4.2.1 .1-antitrypsin.........................................................................112 113................................יורדת antitrypsin-1-ה רמת בהם מצבים. 4.1.4.2.1.1 antitrypsin - acute phase reaction.................113-1 ברמת עלייה. 4.1.4.2.1.2

4.1.4.2.2 .1-fetoprotein.........................................................................115 115...................................................תקין בלתי עובר של הריון 4.1.4.2.2.1 115......................................................הכבד של ראשוני סרטן. 4.1.4.2.2.2

4.1.4.2.3 .glycoproteins.......................................................................115 4.1.4.3 .2-globulins.................................................................................116

4.1.4.3.1 .haptoglobin.........................................................................116 116.....................פתולוגיים במצבים haptoglobin ברמת שינויים. 4.1.4.3.1.1

4.1.4.3.2 .ceruloplasmin......................................................................116 117........................................................................פתולוגיות 4.1.4.3.2.1

4.1.4.4 .1-globulin..................................................................................117 4.1.4.4.1 .transferin.............................................................................117 4.1.4.4.2 .hemopexin...........................................................................118

4.1.4.5 .2-globulin..................................................................................118 118.....................................................................סיכום - הדם חלבוני. 4.1.4.6

120..........................................................................................הפלזמה אנזימי .4.2 121...........................................................בפלזמה האנזימים רמת עליית מידת. 4.2.1 121.............................................................העיקריים הדיאגנוסטיים האנזימים. 4.2.2

122............................................הדיאגנוסטיים האנזימים ותפקוד מבנה. 4.2.2.14.2.2.1.1 .lactate dehydrogenase...........................................................122 4.2.2.1.2 .AST - Aspartate transaminase................................................122 4.2.2.1.3 .creatine kinase.....................................................................122

עמוד

123............................................הדיאגנוסטיים באנזימים שימוש יש בהם מצבים. 4.2.3 Myocardial Infraction........................................123 - הלב שריר אוטם. 4.2.3.1

123.....................הלב בשריר אוטם לךבמה האנזימים ברמות שינויים. 4.2.3.1.14.2.3.1.1.1 .creatine kinase...............................................................123 4.2.3.1.1.2 .aspartate transaminase.....................................................124 4.2.3.1.1.3 .lactate dehydrogenase.....................................................124

124................................לב התקפי שני שעבר אדם של מקרה תיאור. 4.2.3.1.2 troponins......................................................125 - חדשות בדיקות. 4.2.3.1.3

prostatic carcinoma...........................................125 - בערמונית גידול. 4.2.3.2 acid phosphatase............................................126 - המחלה אבחון. 4.2.3.2.14.2.3.2.2 .Prostate Specific Antigen......................................................126

pancreatitis...........................................................126 - בלבלב דלקת. 4.2.3.3 127.......................................................................המחלה אבחון. 4.2.3.3.1

127..........................................................הלבלב בראש גידול. 4.2.3.3.1.1 127....................................................................................צפע נחש. 4.2.3.4

4.2.3.4.1 .acrtylcholin esterase.............................................................127

g

בדיקת י"ע organic phosphates של הרעלה אבחנת. 4.2.3.4.1.1acrtylcholin esterase........................................................128

128............................................................בניתוחים הרדמות. 4.2.3.4.1.2 129................................בהמוגלובין הפוגעות תורשתיות למחלות המולקולרי הבסיס. 5

129........................................................................................................מבוא 5.15.2. HEMOGLOBINOPATHIES.............................................................................130 131.................................................................................................המוגלובין .5.3

131.....................................................................................................מבוא. 5.3.1 131........................................................................ההמוגלובין מבנה. 5.3.1.1 131......................................................................ההמוגלובין תפקוד. 5.3.1.2

132.............................................................................מיוגלובין. 5.3.1.2.1 132.......................................................................בהמוגלובין הצורך. 5.3.1.3

133........................................ברזל-חלבון בקומפלקס לצורך הסיבה. 5.3.1.3.1 134.................................................מולקולרי הסבר: ההמוגלובין ותפקוד מבנה. 5.3.2

135...............................................כמשל מיוגלובין - ההמוגלובין מבנה. 5.3.2.1 136...................................................לתפקודו הגלובין מבנה ההתאמת. 5.3.2.2 heme.............................................................................136-ה מבנה. 5.3.2.3

heme.............................................136-ה י"ע החמצן קשירת מנגנון. 5.3.2.3.1 138........................................................................ההמוגלובין מבנה. 5.3.2.4 139....................................................המוגלובין ידי על החמצן קשירת. 5.3.2.5

139................החמצן קישור עקב ההמוגלובין של קונפורמציות שינויי. 5.3.2.5.1 141..............................בגוף ההמוגלובין תפקוד - הפיזיולוגית החשיבות. 5.3.2.6 142................ההמוגלובין של הקונפורמציות מעבר את המתארים מודלים. 5.3.2.7

5.3.2.7.1 .concerted model..................................................................142 5.3.2.7.2 .sequential model.................................................................143

143..................................................האבולוציה לאורך הקשירה מנגנון. 5.3.2.8 144...................................................תהאפקטוריו המולקולות השפעת. 5.3.2.9

5.3.2.9.1 .CO2....................................................................................144 Bohr.....................................................................144 אפקט. 5.3.2.9.1.1 145.......................הגלובין שרשרות של האמיני לקצה היקשרות. 5.3.2.9.1.2

5.3.2.9.2 .2,3-DiPhosphGlycerate.........................................................145 עמוד

146...................................................אפקטוריות מולקולות: סיכום. 5.3.2.9.3 147........................................................................ויצירתו המוגלובין טיפוסי. 5.3.3

147.........................................................................................מבוא. 5.3.3.15.3.3.2 .erythropoeisis............................................................................148

149.........................העובריים החיים במהלך באריתרופואזה שינויים. 5.3.3.2.1 150...........................................................................המוגלובין סוגי. 5.3.3.3

150.......................העובריים החיים במהלך הגלובינים ברמת שינויים. 5.3.3.3.1 HEMOGLOBINOPATHIES..............................................151 - המוגלובין של מחלות .5.4

152...............................................................סטרוקטורליות המוגלובינופטיות. 5.4.1 unstable hemoglobins..........................153 - יציבים בלתי המוגלובינים. 5.4.1.15.4.1.2 .methemoglobinopathies..............................................................154 155...............................................ההמוגלובין של לחמצן מוגברת זיקה. 5.4.1.3

h

156..............................................ההמוגלובין של לחמצן מופחתת זיקה. 5.4.1.4 Sickle cell anemia..............................................156 - חרמשית אנמיה. 5.4.1.5

157..................................................ליניתהק ברמה המחלה תיאור. 5.4.1.5.1 158................................................המחלה של המולקולרי המנגנון. 5.4.1.5.2

158........................................................................המוטציה. 5.4.1.5.2.1 158...........................................................הסיבים התפלמרות. 5.4.1.5.2.2 159............................................................................אנמיה. 5.4.1.5.2.3 159..................................................האריתרוציט דהפורמציית. 5.4.1.5.2.4 160...............................................................למלריה עמידות. 5.4.1.5.2.5

160.....................................................................ואבחון טיפולים. 5.4.1.5.3 161..................................................................................סיכום. 5.4.1.5.4

Thalassemiae..........................................................................161 - תלסמיות 5.4.2 161.........................................................................................מבוא. 5.4.2.1

162.................................................................אמיתיות תלסמיות. 5.4.2.1.1 162............................................המחלה של כללי קליני תיאור. 5.4.2.1.1.1

5.4.2.1.2 .HPFH - Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin...............163 163....................................למולקולרית הקלינית הרמה בין התאמה. 5.4.2.1.3

164...................................................הקלינית ברמה מיותהתלס סקירת. 5.4.2.25.4.2.2.1 .-thalassemia.........................................................................164

164............................................................................אנמיה. 5.4.2.2.1.1 165...................................................................ברזל העמסת. 5.4.2.2.1.2 165.....................................................................שלד עיוותי. 5.4.2.2.1.3

5.4.2.2.2 .thalasemia..........................................................................165 5.4.2.2.3 .HPFH - Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin...............166 5.4.2.2.4 .thalasemia..........................................................................166

5.4.2.2.5.1 .homozygous -thalasemia 1) HbBart disease(......................166 5.4.2.2.5.2 .-thalasemia 2) HbH disease(.............................................167

167...........................הגלובינים ותרגום שיעתוק של המולקולרית הבסיס. 5.4.2.3 167.....................................הגלובין שרשרות של הגנים צברי ארגון. 5.4.2.3.1

globin...................................168- משפחת של הגנים צבר ארגון. 5.4.2.3.1.1 globin...................................169- משפחת של הגנים צבר ארגון. 5.4.2.3.1.2

169......................................לגלובינים הגנים של ההתבטאות בקרת. 5.4.2.3.2 polyA..........................................................170-ה זנב הוספת. 5.4.2.3.2.15.4.2.3.2.2 .splicing.........................................................................170 171.................................................................השעתוק בקרת. 5.4.2.3.2.3

עמוד 173..................................................התלסמיות של המולקולרי ההסבר. 5.4.2.4

5.4.2.4.1 .-thalasemia..........................................................................173 5.4.2.4.1.1 .mRNA 174......................................................פונקציונלי לא RNA......................................................175-ה בעיבוד פגיעה. 5.4.2.4.1.2 175.................................................בתרגום הפוגעות מוטציות. 5.4.2.4.1.3 polyA......................................175-ה והוספת בביקוע מוטציות. 5.4.2.4.1.4 cap site................................................176-ב הפוגעת מוטציה. 5.4.2.4.1.5 LCR................................................................176-ב מוטציה. 5.4.2.4.1.6

i

5.4.2.4.2 .-thalasemia & HPFH............................................................176 5.4.2.4.3 .-thalasemia..........................................................................176

177...............................................................תלסמיות ואבחנת טיפול. 5.4.2.5 178.........................................................בתלסמיות עקרוני טיפול. 5.4.2.5.1

178...............................................................עצם מח השתלת. 5.4.2.5.1.1 179.............................................................פרמקולוגי טיפול. 5.4.2.5.1.2 180....................................................................גנים השתלת. 5.4.2.5.1.3

180...........................הלידה לפני ודיאגנוזה אוכלוסייה של דיאגנוזה. 5.4.2.5.2 180................................................................אוכלוסייה סקר. 5.4.2.5.2.1 181..........................................................נטאלית-פרה סקירה. 5.4.2.5.2.2

183..............................................................................נבחרות תורשתיות מחלות. 6

6.1. CYSTIC FIBOSIS........................................................................................183 183.........................................................................................המחלה סימני. 6.1.1

183................................................................................ריאה בעיות. 6.1.1.1 184.............................................................אינטסטינלית-גסטרו בעיה. 6.1.1.2 184............................................................................נוספים סימנים. 6.1.1.3

184..........................................................................................המחלה גורם. 6.1.2 185........................................................................הפגום הגן מציאת. 6.1.2.1 CFTR......................................................................186 - הפגום הגן. 6.1.2.2

Cl-...................................................186 כמשאבת CFTR-ה תפקוד. 6.1.2.2.1 187.......................................................................המוטציות השפעת. 6.1.2.3

187.........................................................................................במחלה טיפול. 6.1.3 187.................................................................................פיזיותרפיה. 6.1.3.1 188........................................................................אינפקציות מניעת. 6.1.3.2 188................................................................העיכול במערכת טיפול. 6.1.3.3 CFTR................................................................188 של הגן השתלת. 6.1.3.4

6.2. SPHINGOLIPIDOTROPHIES............................................................................188 188.......................................................................הספינגוליפידים ביוכימיית. 6.2.1

190................................................................הספינגוליפידים סינתזת. 6.2.1.1 190.................................................................הספינגוליפידים פירוק. 6.2.1.2

6.2.2 .Tay-Sachs.............................................................................................191 191................................................................המחלה של קליני ביטוי. 6.2.2.1 192...............................................................................המחלה גורם. 6.2.2.2

hexosaminidase.............................................192 של איזואנזימים. 6.2.2.2.16.2.2.2.2 .sandhoff disease...................................................................192 hexosaminidase........................................................193-ה מבנה. 6.2.2.2.3 GM2 activator...................................193: לאנזים הסובסטרט הבאת. 6.2.2.2.4 194...............................................................המחלה גורמי סיכום. 6.2.2.2.5

194........................................................באבולוציה המחלה התפתחות. 6.2.2.3 195............................................................................המחלה סקירת. 6.2.2.4

עמוד

Gaucher.......................................................................................195 מחלת. 6.2.3 195................................................................המחלה של קליני ביטוי. 6.2.3.1 195...............................................................................המחלה גורם. 6.2.3.2

j

196........................................................................................טיפול. 6.2.3.3

06.03.2001

1

מבוא

. הבנת המחלות הביוכימיות באדם–כימיה קלינית ביו

:יש כמה סוגי מחלות ביוכימיות

ההורמונים . מחלות בהן הפגיעה היא בבקרה ההורמונלית על הפעילות הביוכימית. 1

.מווסתים את הפעילות הביוכימית

. תפקוד החלבון נפגע–הפגיעה היא בחלבון . אלפי מחלות–הפרעות תורשתיות . 2

, הכבד( האברים מקבלים פונקציות ספציפיות בהתמיינות –ת באברים ספציפיים הפרעו. 3

פגיעה בפונקציה ספציפית שלו תגרום . מקבל תפקיד של עיבוד חומרים, לדוגמא

).למחלה

.מחלות תזונתיות. 4

יש לדון באינטגרציה של מטבוליזם בין , לכן. הוא חלק מהאורגניזם השלם. התא אינו לבד

יש . ולא במטבוליזם בתא אחד, צד היא מושפעת מבעייה ברקמה ספציפיתוכי, הרקמות

ותגובתם לתנאי , לבדוק את יחסי הגומלין בין התפקידים הביוכימיים של הרקמות השונות

.סביבה משתנים

בקרה הורמונלית של המטבוליזם. 1

ל שמדגימה עקרונות רבים בנוגע לבקרה ההורמונלית ש, אנו נבחן את מחלת הסוכרת

.המטבוליזם

תיאור מחלת הסכרת. 1.1

1. 1 :ניתן ללמוד שני דברים, diabetes mellitus, משם המחלהdiabetes – מתן שתן בנפח

. הופעת סוכר בשתן– mellitus. 2 .גדול מהרגיל

בעלת חשיבות , ) מאוכלוסיית העולם המערבי5%חולים בה (זוהי מחלה מאוד נפוצה

כאשר הסוג הנפוץ ביותר הוא , קיימים מספר סוגים במחלה.מחקרית-קלינית ותיאורטית

קיים סדר מסויים בהופעת . מחלה כרונית בה המחלה מתפתחת לאט ובהדרגתיות

:הסימפטומים של המחלה

1 .hyperglycemia -לאחר צום של לילה רמת , במצב נורמלי. עליית רמת הסוכר בדם

מדובר בתחום . ר בדם עולה על רמה זובסוכרת רמת הסוכ. 70-100mg/dlהסוכר בדם היא

מנגנון זה , בסכרת. ניתן להסיק שקיים מנגנון הומאוסטטי ששומר על רמה זו. צר מאוד

.נפגע

1 diabetes) פירוש רופאים יוונים למחלה(הגוף נמס ויוצא בשתן . עובר–) יוונית.(

06.03.2001

2

2 .glycosuna –הוא נספג בספיגה . אין גלוקוז בשתן, במצב נורמלי. הופעת גלוקוז בשתן

לספיגה , כלומר. במעבר אקטיבי, של הכלייהproximal tubule-ב) בחזרה(אקטיבית

כאשר רמת הגלוקוז בדם עולה על . החוזרת של הגלוקוז יש רמת פעילות מקסימילית

דבר זה קורה כאשר רמת הגלוקוז . אזי מופיע גלוקוז בשתן, רמת הרוויה של הטרנספורט

. 180mg/dlבדם עולה על

3 .polyuna –1יש , במצב נורמלי. עקב העלייה ברמת הגלוקוז בדם, עלייה בנפח השתן-

1.5lמכיוון שיש . בספיגה החוזרת של המים–מקור הבעייה . יותר–בסכרת . שתן ביממה

ולכן נפח , עקב כך יותר מים נשארים בתסנין. הגרדיאנט האוסמוטי קטן, גלוקוז בתסנין

.השתן גדל

4 .polydipsia –עקב איבוד השתן הרב, צמאון רב ושתייה מרובה.

.דן משקלבנוסף מופיעים חולשה ואוב

.בהעדר טיפול המחלה מתקדמת ומופיעות תופעות חמורות יותר

זהו . בשיעור רב יותר מאנשים בריאים) חיידקים ופטריות(נטייה למחלות זיהומיות . 5

והחמרה זו מגבירה את , מכיוון שהמחלות הזיהומיות גורמות להחמרה בסכרת" מעגל רע"

.הנטייה למחלות זיהומיות

6 .hyperlipidemia –חלה עלייה ברמת הטריגליצרידים. זוהי תופעה ביוכימית ,

, הליפידים אינם חופשיים בדם, כזכור. (כולסטרול וחומצות שומן בדם, פוספוליפידים

).אלא נתונים בקומפלקס עם חלבון

7 .ketosis – גופיפי הקטו הם תוצרי ). גם זו תופעה ביוכימית( הופעת גופיפי קטו בדם

ולכן השתן של חולי סכרת –אחד מגופיפי הקטו הוא אצטון . ת שומןפירוק של חומצו

.נותן ריח של אצטון

8 .acedosis –ה -pHה. מכיוון שגופי הקטו הם חומציים, של הדם יורד-pH של הדם נשמר

ומהווה מצב , גורמת לפגיעה ברקמות) -7.2ל, -7.4מ (pH-ירידה קלה ב. בתחום מאוד צר

פרוטונים –הקאות . א :י"ף מנסה להתמודד עם החמצת עהגו. פתופיזיולוגי קשה

.על מנת להיפטר מעודף הפרוטונים, י ההקאה"ומוצאים מהגוף ע, מופרשים לקיבה

–נשימה עמוקה ומהירה . ב

. על מנת להיפטר מחומצה, כדי להפטר מפחמן דו חמצני

ף מצליח לאבד מכיוון שכמות החומצה שהגו, התופעות הללו לא פותרות את הבעייה

.בהן קטנה בהשוואה לכמות גופיפי הקטו החומציים

9 .dehydration –גם זה מצב . איבוד נוזלים עקב ההקאות ואיבוד השתן המוגבר

.פתופיזיולוגי קשה

. diabetic coma –ועשויות לגרום לאיבוד הכרה , ההתייבשות והחמצת גורמות לפגיעה במח

.ידי כי נשקפת סכנה לחייםבמצב זה דרוש טיפול רפואי מי

06.03.2001

3

ימי של המחלההמקור הביוכ. 1.2

הן על רקע של הפרעת המטבוליזם של hyperglycemia, glycosuna, polyuna, polydipsia-ה

.פחממות

באים על רקע של , איבוד המשקל והנטייה למחלות זיהומיות שמופיעים בשלב מאוחר יותר

.מטבוליזם של חלבונים

על רקע מטבוליזים של – hyperlipidemia, ketosis, acedosis, dehydration-תופעות ה

.ליפדים

.וכולם חשובים במחלה, יש קשר בין המסלולים המטבולים הללו, כלומר

או שכמותו אינה , ההורמון לא תקין– insulinהגורם העיקרי למחלה הוא פגיעה בהורמון

: מכאן גם מגיע מקור השם( באיי לנגרהאס בלבלב β מופרש מתאי insulin-ה. מספיקה

insulinר מה גזו-isletsתפקוד הלבלב בסכרת נתגלה כבר בסוף המאה ה). בו הוא נוצר-XIX

להצביע על Best- וBanting הצליחו XX- של המאה ה-20 אך רק בשנות הminkovskyי "ע

.כיום מפיקים אינסולין רקומביננטי. האינסולין כגורם הבעייה

בקרת רמת הגלוקוז בדם. 1.3

:אזי היו שני מצבים מסוכנים אפשריים, וקוזלולא הייתה בקרה על רמת הגל

, לרקמות) חומר הזנה( אין מספיק גלוקוז –) -70mg/dlקטנה מ(רמת גלוקוז נמוכה מידי . 1

, גרם פחמימות200אדם בחברה המערבית צורך ביום . כאשר המח הוא הראשון שנפגע

כאשר רמת . ןרקמות אחרות יכולות להשתמש בחומצת שומ. גרם מגיעות למח120מתוכן

–) תוך דקות(אזי הפגיעה במח היא מהירה ) 20-30mg/dl(הגלוקוז בדם נמוכה

. hypoglycemic coma –התכווציות במח שגורמות לאיבוד הכרה

סימפטומים מסלול מטבולי פגום

פחמימות

1 .hyperglycemia

2 .glycosuna

3 .polyuna

4 .polydipsia

חלבונים

איבוד משקל. 1

.נטייה למחלות זיהומיות. 2

שומנים

1 . hyperlipidemia

2 . ketosis

3 .acedosis

4 .dehydration

06.03.2001

4

במצב . אלא בטווח הארוך, הביטוי של בעייה זו אינו מיידי–רמה גבוהה של גלוקוז . 2

על מנת ) 'שומנים וכו(סלולים אחרים כשיש עודף גלוקוז בדם הוא מנותב למ, נורמלי

.וזו בעייה, רמת הגלוקוז בדם נותרת גבוהה מידי, בסכרת. להפחית את רמתו

מהירות הכניסה של הגלוקוז לדם : משקל דינמי-י שיווי"רמת הגלוקז בדם נשמרת קבועה ע

לן עמי. המקור העיקרי של גלוקוז הוא המזון. שווה למהירות היציאה של הגלוקוז מהדם

גרם גלוקוז -200אדם מערבי צורך כ. שמגיע לדם, מפורק במעיים לגלוקוז, שאנו אוכלים

רק עשירית , בכל רגע, כלומר. גרם גלוקוז20בעוד בדם ובנוזלים חוץ תאיים יש , ביום

.מהתצרוכת היומית נמצאת בדם

, )גל קרבסמע, גליקוליזה(חלקו נשרף ). רקמת שומן, שריר(הגלוקוז מגיע לרקמות השונות

.טריגליצרידים. 2; גליקוגן. 1: בשתי צורות, נאגר, כאשר יש עודף גלוקוז, וחלקו

בכל ברקמות יש אגירה של ( הכבד והשריר –רקמות מסויימות אוגרות גליקוגן במיוחד

עד , במצב אגירה). אך היא פחותה בהשוואה לאגירה של הגליקוגן בכבד ובשריר, גליקוגן

כי מסת , יש יותר גליקוגן בשריר, ז"בכ( מהשריר -1%ו, גליקוגן ממשקל הכבד הוא 5%

).השרירים גדולה ממסת הכבד

.השומן נאגר ברקמת שומן בתוך האדיפוציטים

בזמנים אלו הכבד ). ברעב קצר, בין ארוחות(רמת הגלוקוז נשמרת קבועה גם כשלא אוכלים

הכבד ) מספר שעות(עב קצר בר. הוא מזרים גלוקוז לדם–משמש כמקרו הגלוקוז הפנימי

. ובדיוק לשם כך הוא נאגר, זהו התפקיד העיקרי של הגליקוגן בכבד. מפרק את הגליקוגן

, glucose-6-phosphataseי האנזים "הפוספט מוסר מהגלוקוז ע. -glu-6-pהגליקוגן הופך ל

א קיים הו(אנזים זה קיים בעיקר בכבד . ונותר גלוקוז שיכול לצאת לדם, באופן הידרוליטי

הכבד משמש , אך מכיוון שכמות הגליקוגן באברים אלו היא קטנה, גם בכלייה ובמעי הדק

זוהי התאמה של הכבד על מנת לשמור על ). כאיבר העיקרי ששומר על רמת הסוכר בדם

. הוא יכול לשחרר סוכר לדם–רמת סוכר קבועה בדם

-ודות לתהליך הרמת הגלוקוז בדם נשארת קבועה ה) ימים רבים(ברעב ממושך

gluconeogensis :תהליך זה חל במספר רקמות ספציפיות. יצירת גלוקוז מחומרים אחרים ,

לאחר . בתהליך זה הכבד מייצר גלוקוז מחומרים שמגיעים מרקמות אחרים. ובעיקר בכבד

ניתן למנות שלושה . חל תהליך כמעט הפוך לגליקוליזה, pyruvate-הפיכת חומרים אלו ל

:קונאוגנזהמקורות לגלו

חומצות . לאחר צום של יום מפורקים חלק מחלבוני השריר–חומצות אמינו מחלבונים . 1

השלד הפחמני של חלק מחומצות האמינו יהפוך . אמינו מגיעות לדם ומשם לכבד

.לפירובט

חומצות השומן לא יכולות להפוך . מקורו בטריגליצרידים מרקמת שומן-גליצרול . 2

.והופך בכבד לפירובט, הוא מגיע לכבד דרך הדם. רול כןאך הגליצ, לגלוקוז

1שקף

06.03.2001

5

, במצב רעב. הגליקוגן מפורק כשהשריר מתכווץ. מקורו בפירוק גליקוגן בשריר–לקטט . 3

מחומצן והופך , וכך הלקטט מגיע לכבד, הגליקוגן מפורק יותר ממה שהשריר צריך

� lactic acid cycle\cori cycle :glycogen � lactate � pyruvate-זהו חלק מ(לפירובט

glucose-6-phosphate � glucose � glycogen .וחלק בעת , חלק מהמעגל חל בעת שובע

). רעב

שיש , מכאן). רעב ארוך/ רעב קצר / שפע מזון (הגוף מתאים את עצמו למצבי סביב משתנים

רמונים קיימים ארבעה הו. אלו ההורמונים. מווסת על כל התהליכים הללו/גורם שמפקח

גורם לשימוש בגלוקוז . מופרש בעודף גלוקוז– insulin. 1 :שמשתתפים בבקרה

) stress(מצב מתח / מופרש בעת רעב קצר– epinephrine\adrenaline. 2 ).אנרגיה/שרפה(

אנרגיה זמינה בעת (בין היתר להפיכת גליקוגן לגלוקוז , גורם. מהמדולה של יותרת הכלייה

מעלה את . בעת רעב קצר, מהלבלבα מופרש מתאי – stress.( 3 .glucogen-ה

.זהו הורמון פוליפפטידי. י זרוז של פירוק גליקוגן"רמת הגלוקוז בדם ע

4 .corticosteroids hormones – מופרשים מהקורטקס של יותרת

והן בעידוד הכבד לבצע את , הן ברמת יצירת חומרי המוצר(מזרזים גלוקונאוגנזה . הכלייה

.)התהליך

כאשר יש מחסור בגלוקוז מופרשים אדרנלין . מופרש אינסולין–כאשר יש עודף של גלוקוז

שעות לאחר תחילת 12בערך (כאשר נגמר הגליקוגן . על מנת לפרק גליקוגן, וגלוקגון

יש חפיפה . ומבצעת הגלוקונאוגנזה, סטרואידיים-מופרשים ההורמונים הקורטיקו) פירוקו

.ל"ותיאום בין הבקרות הנ

:לסיכום

מתי מופרש פעולה מקום הפרשה הורמון

insulin תאיβעודף גלוקוז בדם הורדת רמת גלוקוז בדם בלבלב

epinephrine העלאת רמת גלוקוז בדם מדולה של יותרת הכלייה

י פירוק גליקוגן"ע

מחסור בגלוקוז

glucogen תאיαהעלאת רמת גלוקוז בדם בלבלב

י פירוק גליקוגן"ע

בגלוקוזמחסור

corticosteroids קורטקס של יותרת

הכלייה

העלאת רמת גלוקוז בדם

.י גלוקונאוגנזה"ע

מחסור בגלוקוז

.וגליקוגן

גם העדר איזון בין אינסולין לשלושת –אבל ). בעיקר(בסכרת יש חסר או פגיעה באינסולין

.ההורמונים שפעולתם הפוכה לפעילות האינסולין גורם לסכרת

אפינפרין.1.3.1

.האפינפרין היה ההורמון הראשון שפעולתו פוענחה מבחינה היסטורית

06.03.2001

6

גליקוגן. 1.3.1.1

-1ה: α1-4גליקוגן הינו פוליסכריד המורכב משרשראות של גלוקוז המחוברים זה לזה בקשר

1 קצה –לשרשרת כזו יש שני קצווה . זהו קשר גליקוזידי. להידרוקסיל-4שייך לאלדהיד וה

. חופשי4 וקצה חופשי

1לכן קצה . קבוצה זו יכולה להתחמצן ולחזר קבוצה אחרת. מכיל קבוצה אלדהידית1קצה

.reducing end 1 –הוא הקצה המחזר

. non-reducing end –קבוצה זו לא יכולה לחזר . מכיל קבוצת הידרוקסיל4קצה

, α1-4שרשרת היא קשר רוב ה. α1-6בנקודת הסיעוף יש גם קשר . מסועף–הגליקוגן עצמו

. בערך, יש נקודת סיעוף כל עשר יחידות גלוקוז. α1-6 ממנה היא קשר -10%ו

-1000כ, כלומר( יחידות של גלוקוז 10,000המכילה בערך , הגליקוגן היא מולקולה גדולה

) לא מחזרים (4שלכל מולכולה יש קצה אחד מחזר והרבה קצוות , מכאן). הסתעפויות

.חופשיים

פירוק גליקוגן. 1.11.3.1.

פירוק הגליקוגן יכול להעשות . ולכן יש הרבה אתרי פירוק, 4פירוק הגליקוגן חל מקצה

. glycogen phosphprylaseהאנזים המפרק נקרא . יעיל ומהיר יותר–מכמה קצוות בו זמנית

ף מוסPi-ה. Piי הוספת מולקולת " ע–באופן פוספורוליטי , הוא מבקע מהקצה הבלתי מחזר

והשרשרת המקוצרת נותרה עם ) glu-1-phosphateונוצר ( של הגלוקוז המשתחרר -1לקצה ה

. חופשי חדש שהאנזים יכול לפרקו4קצה

-מגיע לעזרתו ה. נתקעglycogen phosphorylase-ארבע יחידות גלוקוז לפני נקודת סיעוף ה

debranching enzyme .יחידות העברת שלוש . 1 :זהו אנזים בעל שתי פעולותglucose

ולכן אין , בענף החדשα1-4תוך יצירת קשר (מהענף שמכיל ארבע יחידות גלוקוז לענף אחר

.transferaseזוהי פעילות של ). השקעת אנרגיה בתהליך/שינוי

– α1-6 glycozidaseפעילות של . 2

.מתקבל גלוקוז חופשי. α1-6ביקוע הידרוליטי של הגלוקוז הנתון בקשר

glycogen-עליה יכול ה, יוצר שרשרת לא מסועפתdebranching enzyme-י כך ה"ע

phosphorylaseלעבוד .

) כאחוז ההסתעפויות בגליקוגן(ואחוז קטן ממנו , -glu-1-pאם כך הופך ל, רוב הגליקוןגן

).9.99%(הופך לגלוקוז חופשי

השפעת האפינפרין. 1.3.1.2

. גורם לפירוק גליקוגן) יש צורך מהיר באנרגיה כאשר –הורמון הדחק (הורמון האפינפרים

מופרש מהמדולה של יותרת . tyrההורמון הוא מולקולה קטנה הגזורה מחומת האמינו

08.03.2001

7

כאשר יש צורף בגיוס מהיר , ההורמון פועל בכבד ובשריר. הכלייה עקב גירוי עצבי מתאים

.ברעב קצר/של גלוקוז

cyclicוא גילה שהאפינפרין גורם לייצור ה. Southerlandי "פעילות האפינפרין פוענה ע

AMPזהו . בתאיםAMPוגם לפחמן מספר ) נורמלי (5בו הפוספט קשור לפחמן מספר , רגיל

.כך נוצר מבנה מעגלי). מיוחד (3

cAMPאפינפרין בדם גורם להיווצרות . הוא המתווך התוך תאי של האפינפריןcAMP-ה

, עובר לסיגנל תוך תאי) אפינפרין(ל החוץ תאי הסיגנ. שגורם להשפעת ההורמון בתא, בתא

. second messenger- מוגדר כcAMP-ה, לכן. cAMPי עלייה ברמת "ע

southerlandניסויי . 1.3.1.2.1

י "בתקופה בה בוצעו הניסויים היה ידוע שהאפינפרין גורם להעלאת רמת הגלוקוז בדם ע

י הזוג "נתגלה ע(עורבים בפירוק גליקוגן כמו כן היה ידוע על האנזימים שמ. פירוק גליקוגן

cori :(

i

ephosphatas6ecosglucomutasephosphoglueosphorylasglycogenph Pecosglup6glup1gluglycogen + →−− →−− → −−

).וגם בכלייה ובמעי(השלב האחרון חל רק בכבד

southerlandי הזרקת ההורמון "ע. ל משפיע האפינפרין" רצה לאתר על איזה אנזים מהנ

glycogen-הוצאת הכבד ובדיקת רמת האנזימים הוא גילה שרק פעילות ה, לחיות

phosphrylaseללא האפינפרין . נתגלה כי האנזים הזה הוא מגביל קצב, כמו כן. עלתה

ולכן יש להגביר את (פעילותו הייתה זעומה מול רמת פעילות של שני האנזימים האחרים

הבקרה נעשית תמיד בשלב ). על מנת לזרז את התהליךglycogen phosphorylase-פעילות ה

.ד השלב הראשוןאך זהו לא תמי, מגביל הקצב

. glycogen phosphorlylase- בדק כיצד האפינפרין גרם לעלייה ברמת הSoutherlandעתה

זוהי למעשה מערכת של תאים . בפעם הראשונה בוצעה בדיקה על הומוגנט של תאי כבד

מצא שהוספת אפינפרין cell free .Southerlandולכן המערכת היא , שקרומיהם נהרסו

לראשונה שוחזרה פעילות . glycogen phosphrylaseלייה בפעילות להומגנט גרמה לע

ולבדוק איפה משפיע , דבר שאפשר לבודד את רכיבי המערכת, תאית-הורמון במערכת אל

.האפינפרין

Southerlandציטוזול וכו, ממברנות, גרעין(י צנטריפוגה " הפריד את ההומגנט לחלקיו ע' .(

כי האפינפרין לא הפעיל את האנזים כאשר נלקח , התגלה. היה ידוע שהאנזים הוא ציטוזולי

ההסבר שניתן היה . לצורך הפעלת האנזים היה צורך לקחת ציטוזול וממברנה. רק הציטוזול

.כ בממברנה נוצר חומר כלשהו שפועל על הציטוזול"ואח, שהאפינפרין פועל על הממברנה

-אפינפרין ו, שהורכבה ממברנותנלקחה מערכת . על מנת לבדוק השערה זו נערך ניסוי נוסף

ATP) ובשלב מסויים הופסקה פעילות האפינפרין , מערכת זו הודגרה). שהיה נחוץ לתהליך

אם יש חומר לא אנזימטי בממברנה , כך נבדק. ההרתחה פוגעת בכל האנזימים. י הרתחה"ע

ל עם "לאחר ההרתחה הודגרה המערכת הנ. glycogen phosphorylase-שגורם להפעלת ה

08.03.2001

8

החומר : כלומר. glycogen phosphorylase-כי חלה עלייה ברמת ה, והתגלה, ATP-ציטוזול ו

. עמיד בחימום–המתווך

הגדולה . cAMP-ולגלות שמדור ב, לבודד את החומרSoutherlandבשיטות כימיות הצליח

. הייתה שחזור פעילות ההורמון במערכת אל תאיתSoutherlandשל

2פינפריןפעילות הא. 1.3.1.3

. והוא ניתן לשיבוט, מבנהו של הרצפטור ידוע. האפינפרין עובד על רצפטור ממברנלי

יש משפחה שלמה של חלבונים שחוצים את (הרצפטור עובר את הממברנה שבע פעמים

האפינפרין . טרמינלי של הרצפטור פונה אל חוץ התאN-קצהו ה). הממברנה שבע פעמים

.בון בצד החוץ תאינקשר בין שני קיפולים של החל

אנזים זה יוצר . adenyl cyclase –הקישור לרצפטור גורם להפעלה של אנזים תוך ממברנלי

cAMPמ -ATP תוך שחרור של פירופוספט )PPi .(ל-adenyl cyclaseיש שתי פעולות :

שנותר קשור לאדנין גם לפחמן Pi-קשירת ה. 2; )?באופן הידרוליטי (ATP- מהPPiניתוק . 1

.3 מספר

הרמה . פי שלוש פחות– 1-2µM~ הוא cAMP-ריכוז ה. 1-2mM~ בתא הוא ATP-ריכוז ה

.ATP-ובנוסף לא גורעת מרמת ה, מספיקה להפעיל את מערכת האפינפריןcAMPהזו של

protein-ה. 3 לחלבוניםPiזהו אנזים שקושר . protein kinase A מפעיל את האנזים cAMP-ה

kinase Aבוהה של י רמה ג" מופעל עcAMP . זהו אנזים ספציפי שמזרחן רק חלבונים

.....Arg-Arg-X-Ser or Thr-X...: שמכילים את הרצף הבא

שמבקרת את פעילות , בנוי מתת יחידה קטליטית ותת יחידה רגולטוריתprotein kinase A-ה

כשהיא קשורה לתת . תת היחידה הרגולטורית מבקרת באופן שלילי את האנזים. האנזים

נוצר מבנה מרחבי כלשהו שמונע מהאתר –יחדיה הקטליטית היא מעכבת את הפעילות ה

.2r2c: מר הבנוי כך-האנזים הוא טטרה. הפעיל לעבוד

שינוי זה גורם . נקשר לתת יחידה הרגולטורית וגורם בה לשינוי קונפורמציהcAMP-ה

ת היחידה עתה ת. לניתוק שתי תתי היחידות הרגולטוריות מתת היחידה הקטליטית

לצורך ההיפרדות בין תת היחידה הרגולטורית . והיא פעילה, הקטליטית חופשייה

.cAMPלקטליטית נדרשים שתי מולקולות של

במנגנון פירוק הגליקוגן . מסוגל עתה לזרחן חלבונים שהוא מזההprotein kinase A-ה

-אנזים שמזרחן את ה – phosphorylase kinase הוא האנזים protein kinase A-המטרה של ה

glycogen phosphorylase .ה-phosphorylase kinaseולא פעיל , פעיל כאשר הוא מזורחן

).13.04.2000: תאריך (51-56עמודים , 3פרק , 2גם בביולוגיה של התא , בחפיפה מסויימת, ל מצוי" החומר הנ2תוך , thr או serשל על קבוצת ההידרוקסיל בשייר , קינאז זהו אנזים שקושר פוספט לחלבונים באופן קוולנטי3

.tyrיש קינאזות שקושרות את הפוספט על קבוצת ההידרוקסיל בשייר של . ADP- לATPפירוק

2שקף

08.03.2001

9

. 4) מזרחן אותוprotein kinase A-הוא פעיל לאחר שה, כלומר(כאשר הוא בלתי מזורחן

. phosphorylase Aהוא נקרא ) פעיל( נמצא במצב מזורחן phosphorylase kinase-כאשר ה

הוא ) בלתי פעיל(כאשר הוא נמצא במצב בלתי מזורחן . כול לפרק גליקוגן לגלוקוזהוא י

.phosphorylase Bנקרא

בתחילה יש . לא כל השלבים זהים. יש ארבעה שלבים מהאפינפרין עד לתחילת הפעילות

. י ניתוק בין שתי תת יחידות"בשלב השני יש הפעלה ע. אינטראקציה בין רצפטור להורמון

.י זרחון"שלישי והרביעי הבקרה היא עבשלבים ה

בקרה. 1 :יש יתרון לכך שמדובר בכמה שלבים

מכיוון שאנזים אחד –אמפליפיקציה של הסיגנל . 2

שכל אנזים , נניח. מפעיל כמה אנזימים וכל אנזים במורד השרשרת מפעיל גם גמה אנזימים

:לפיכך). הנחה היפוטטית בלבד( אנזימים אחרים 100מפעיל

1 epinephrin�1 adenyl cyclase�102 cAMP � 10

2 protein kinase A �

104 phosphorlylsae kinase � 10

6 glycogen phosphorylse A

glycogenמולקולת אפינפרין אחת תגרום להפעלת מיליון יחידות מופעלות של , כלומר

phosphorylase . זהו מנגנון של מפל– cascade mechanisem) ת דםכמו בקריש.(

5השפעת יוני סידן. 1.3.1.3.1

. והתכווצות השרירphosphorylase-יוני סידן גורמים לתיאום בפעילות ה

דבר זה מערב את . פירוק הגליקוגן בשריר גדל פי כמה מאות מיד לאחר תחילת ההתכווצות

phosphorylase- הודות להפעלה של הglycogen phosphorylase-ההפעלה המהירה של ה

kinaseי יוני " עCa-ה. יונים אלו משמשים גם כסיגנל שמחיל את התכווצות השריר. 2+

phosphorylase kinaseבשריר בנוי מארבע תת יחידות :α ,β ,γ ,δ ,במבנה כזה :(αβγδ)4.

תת . cAMP-dependent protein kinaseי "שמזורחנים ע, Ser מכילות שיירי β- וαיחידות

calmodulin-והיא זהה לחלבון ה, ני סידן קושרת ארבעה יוβהיחידה חלבון שקושר יוני (, 6

Ca-הקשירה של יוני ה). harper- ב44ראה פרק ) (סידן משפעלת את האתר הקטליטי של 2+

glycogen –) לא פעיל(כאשר המולקולה עצמה נשארת במצב הבלתי מזורחן , γתת היחידה

phosphorylase b .הצורה המזורחנת, מאידך ,glycogen phosphprylase a , פעילה במלואה

החלבון שקושר , TpC-חשוב לציין שהקלמודיולין דומה במבנהו ל. רק בנוכחות יוני הסידן

יכולה ליצור אינטראקציות TpCמולקולה נוספת של קלמודיולין או . את יוני הסידן בשריר

, כך. glycogen phosphorylase-ולגרום לעוד הפעלות של ה, phosphorylase kinase-עם ה

מצב "כשנאמר , בכולם. י זרחון" במהלך החומר יוזכרו אנזימים נוספים שעוברים בין מצב פעיל ללא פעיל ע4

ולא למצב של חוסר , ב הפעילהכוונה היא למצב בו פעילות האנזים פחותה בהשוואה למצ" בלתי פעיל .פעילות מוחלט

Harper (24: מתוך 5th ed.), chapter 20, pp.188-190..

היא למעשה קלמודיוליןβ תת היחידה 6

08.03.2001

10

י אותו חלבון שקושר "הפעלה של התכווצות השריר ופירוק גליקוגן מוצאים אל הפועל ע

.דבר המבטיח את התיאום בינהם, יוני סידן

: בשני גורמים על מנת להיות מופעלתglycogen phosphorylase-מולקולת ה: כלומר[

פעילות זו עשוייה להיות . לקולהשתזרחן את המו, phosphorylase kinaseפעילות של . 1 .TpCי "י קלמודיולין או ע"מזורזת ע

).קלמודיולין (βשישפעלו את תת היחידה , יוני סידן. 2 הפסקת פעילות האפינפרין. 1.3.1.4

.יש להפסיק את השפעתו, לאחר שהאפינפרין גורם להעלאת רמת הגלוקוז

עם סיום הפרשתו . נפרין נהרס בכבדמכיוון שהאפי, משך זמן חיי האפינפרין בדם הוא קצר

יהיה לא adenyl cyclase-דבר זה גורם לכך שה. במצב זה הרצפטור חופשי. הוא נעלם מהדם

. פעיל

-cAMP: האנזים שעושה זאת). רגילAMP) AMP-5ונוצר , עובר הידרוליזהcAMP-ה

phosphodiesterase .פרוק של יש תחרות בין קצב היצור וה. אנזים זה פעיל כל הזמןcAMP .

.בנוכחות אפינפרין יש יותר יצור

proteinהאנזים . חוזר לצורתו הבלתי פעילהprotein kinase Aולכן , יורדתcAMP-רמת ה

phosphataseמפרק באופן הידרוליטי את הקשר של הפוספט עם ה -phosphprylase kinase

. glycogen phosphorylase-וה

. 2a, 2b, 2c ,1: בוצה של חלבונים המונה ארבע משפחות זו קprotein phosphatase-ה

. protein phosphatase 1במקרה שלנו פעיל

כאשר יש גירוי של אפינפרין : פעילה ובלתי פעילה, יש שתי צורותprotein phosphatase-ל

המעבר בין הצורה הפעילה . בהעדר אפינפרין הוא פעיל. אינו פעילprotein phosphatse-ה

רק . inhibitor1 –י מולקולה קטנה שנקשרת לאנזים ומעכבת אותו "י פעילה נעשה עלבלת

inhibitor 1-ה. protein phosphatase- מזורחן הוא מסוגל לעכב את הinhibitor1-כאשר ה

. protein kinase Aי "מזורחן ישירות ע

שהופך (phosphorylase kinase- מזרחן את הprotein kinase A-אזי ה, כשיש אפינפרין

האפינפרין –כלומר . מעוכבprotein phosphatse 1-עתה ה. inhibitor 1-ואת ה) לפעיל

.מכווין את המערכת לכיוון של פירוק גליקוגן

לצורתו inhibitor 1 שמחזיר את phosphatase 2aכאשר מופסקת פעילות האפינפרין פועל

עם הפסקת הגירוי , כך. פעיל כל הזמן הוא – אינו מבוקר phosphatase 2a-ה. הבלתי פעילה

-וזה מסיר את הזרחן מה, protein phosphatse 1 לא מעכב עוד את inhibitor 1-ה

phophorylsae kinaseוה -glycogen phosphprylase ,פירוק . והופכם לבלתי פעילים

.הגליקוגן מופסק

מניעת יצור גליקוגן על ידי אפינפרין. 1.3.1.5

מכיוון שהמטרה היא פירוק , נפרין יש צורך למנוע יצור של גליקוגןכאשר מופרש האפי

. יחול בזבוז של אנרגיה, אם בניית הגליקוגן ופירוקו יחולו במקביל. גליקוגן

08.03.2001

11

:סינתוז גליקוגן חל בכמה שלבים

גם . glycogen synthase-אפינפרין מעכב את ה

עם (ובלתי פעילה ) ללא פוספט( פעילה –ים בעל שתי צורות הוא אנזglycogen synthase-ה

המעבר מהצורה המזורחנת ללא מזורחנת . protein phosphatse- בדיוק ההפך מה–) פוספט

protein- הוא הglycogen synthase-האנזים שמזרחן את ה. protein phospharse 1י "נעשה ע

kinase Aהביוסינתזה של גליקוגןכך יוצר שהאפינפרין מונע את . ישירות.

7סיכום. 1.3.1.6

!).ולזכור כי הרצפטורים שונים, יש להחליף את האפינפרין בגלוקגון. ( הסכמה תקפה גם עבור גלוקגון7

; עיכוב–חץ אדום ; הפעלה–חץ ירוק רק לגבי אנזים שיש להם מצב פעיל ומצב בלתי (; אנזים לא פעיל–ריבוע אדום ; אנזים פעיל–בוע ירוק רי

)פעילאך הם תקפים , מצויינים פעם אחתprotein kinase A- וprotein phosphatase 1מנגנוני ההפעלה והעיכוב של

;בכל מקום בו מופיעים האנזימים הללו וני הסידןהסכמה לא כוללת את השפעת י

glycogenglunUDP

PPiUDPgluUTPp1glu

nthaseglycogensy →−

+−→+−−

08.03.2001

12

epinephrin receptor

epinephrin-receptor

α-GDP α-GTPG-protein adenyl cyclase cAMP

ATP PPi

protein kinase A

AMP

phosphodiesterase

phosphorylase kinase phosphorylase kinase P

glycogen phosphorylase B

glycogen phosphorylase A

P

protein phosphatase 1

glycogen glucose

glycogen synthase

glycogen synthase P

protein phosphatase 1protein kinase A

protein phosphatase 1

protein phosphatase 1

inhibitor 1 P

inhibitor 1inhibitor 1 P

protein kinase A

phosphatase 2a

08.03.2001

13

גלוקגון. 1.3.2

.פירוק גליקוגן ברעב קצר: פעילותו של הגלוקגון דומה לזו של אפינפרין

הורמון זה מיוצר . חומצות אמינו -29המורכב מ, )בניגוד לאפינפרין(זהו הורמון פוליפפטידי

. ומופרש בעת ירידה ברמת הגלוקוז, בלבלבαבתאי

ולא , גלוקגון גורם לפירוק גליקוגן רק בכבד. וקגון גורם להפעלת המפל שתואר לעילגל

).בעיקר בשריר, בניגוד לאפינפרין שעושה זאת בשתי הרקמות(בשריר

הסיבה לכך היא . מכיוון שהוא מגיע לכבד בריכוז גבוהה, הגלוקגון יעיל יותר בכבד

.רך המערכת הפורטליתומגיע לכבד ד, הגלוקגון מופרש מהלבלב: אנטומית

אך גם הוא שייך למשפחה שחודרת את , הרצפטור לגלוקגון בכבד שונה מזה של אפינפרין

.הממברנה שבע פעמים

שפועל במסלול האפינפרין זהה לזה שפועל במסלול adenyl cyclase-בדקו האם ה

).Rodbell –החוקר ( שונה adenyl cyclaseאו שמא יש לשניהם , הגלוקגון

ממברנות מנוקות לקחו

והדגירו אותם , מתאי כבד

שניהם (GTP- וATPעם

התגלה כי ). נחוצים לתהליך

יש , כאשר מוסף אפינפרין

. בממברנהcAMPיצור של

עלה cAMPקצב היצור של

עם עלייה בריכוז

). באדום–בגרף (האפינפרין

, ה של גלוקגוןכאשר ביצעו את אותו ניסוי כאשר הפעם הוסיפו למערכות גם ריכוז גבוה

שלשתי , המסקנה היא). בירוק-בגרף (cAMPהתקבל במשך כל הזמן קצב יצור גבוה של

). היינו מצפים לקבל תוצאות אדטיביות–אם לא (adenyl cyclaseהמולקולת יש אותו

השוואה בין גלוקגון לאפינפרין. 1.3.2.1

גלוקגון אפינפרין

דיפוליפפטי )?(סטרואידי סוג ההורמון

בלבלבαתאי מדולה של יותרת הכלייה מקום ייצור

פירוק גליקוגן פירוק גליקוגן פעילות

כבד שריר משפיע במיוחד ב

פעמים את הממברנה7חוצה פעמים את הממברנה7חוצה רצפטור

adenyl cyclase adenyl cyclase מטרת הרצפטור

G-protein G-protein מולקולה מתווכת

epinephrin

רמת יצור של

cAMP

08.03.2001

14

adenyl cyclase- העברת הסיגנל מהרצפטור ל.1.3.2.2

adenyl-והן במנגנון הגלוקגון חלה העברה של הסיגנל מהרצפטור ל, הן במנגנון האפינפרין

cyclase .כיצד?

-הוא מצא שהמולקולה המתווכת בין הרצפטור ל. Gillmanהחוקר שמצא את המנגנון הוא

adenyl cyclaseהיא ה -G-protein .לרצפטור חל שחלוף בין כשנקשר הורמון GDP שנמצא

. α, β, γ - הוא חלבון הבנוי משלוש תת יחידות G-protein-ה. מהתאGTP לבין G-protein-ב

פעיל G-protein-ה, עתה. G-protein- וגורם לה להתנתק מהα נקשר לתת יחידה GTP-ה

זהו . adenyl cyclase- מפעילה את הGTP- עם הαתת היחידה ). זהו שינוי קונפורמציה(

. הוא העברת סיגנל בממברנהG-protein-תפקיד ה. signal transductionתהליך של

הן הרצפטור , כך. מאפשרת לחלבונים לנוע בתוכה, )membrane fluidity(נוזליות הממברנה

וזה , ולהפעילו, G-proteinשל גלוקגון והן הרצפטור של אפינפרין יכולים לפגוש את אותו

).כאשר לא משנה מי הפעיל אותו (adenyl cyclase-ולהפעיל את ה, מברנהיכול לנוע במ

י פעילות מתמדת "זה קורה ע. G-protein-כאשר מופסק הסיגנל יש להפסיק את פעילות ה

אינה αתת היחידה , מפורקα של תת יחידה GTP-כאשר ה. GTPase- כαשל תת יחידה

.פעילה

denyl cyclasea-דוגמא לחשיבות מסלול ה. 1.3.2.2.1

המחלה מאופיינת בשלשולים עקב . cholera-י מחלת ה"ניתן להדגים את חשיבות המסלול ע

cholera(ומפריש טוקסין , מתרבה במעי, vibrio cholera, החיידק. כניסת מים ומלחים למעי

toxin( ,שמפעיל את ה-adenyl cyclaseה, במעי. של אפיתל המעי-adenyl cyclase משמש

פעיל כל adenyl cyclase-ה, עקב נוכחות הטוקסין. NaClה ששואבת מהדם למי יוני כמשאב

.ונגרמים שלשולים, עקב כך מים נכנסים למעי. ולכן יש מלחים רבים במעי, הזמן

, ) שקשור עליו עוד ריובזADP-ribose) ADP גורם לקישור קוולנטי בין cholera toxin-ה

, α של תת יחידה GTPase- הזה מעכב את פעילות ההקישור. α של תת יחידה Argלשייר

. בעודף תמידיcAMPולכן יש , פעיל כל הזמןadenyl cyclase-ה. פעילה כל הזמןα-ה, ולכן

. זו דוגמה להפרעה בהפסקת הגירוי.המשאבה פעילה כל הזמן, לכן

proteins-Gדוגמאות לפעילות . 1.3.2.2.2

הם התפתחו (נלים רבים ומגוונים דרך הממברנה יש יכולת להעביר סיגG-proteins-ל

שתמיד , מדובר כאן במשפחה של חלבונים). במהלך האבולוציה כמולקולה שזהו תפקידה

).GDPאו (GTPותמיד קושרים , דרך הממברנה, מעבירים סיגנלים מחוץ אל פנים התא

. בתאcAMP-בכבד ובשריר גורם להעלאת רמת ה –אפינפרין .1

. בתאcAMPהלבלב גורם להורדת רמת של βבתאי

11.03.2001

15

. שוניםG-proteinsדבר המפעיל שני , האפינפרין נקשר לשני רצפטורים אחרים–ההסבר

β-adregenic receptorבכבד ובשריר הרצפטור הוא רצפטור זה גורם לתגובה שתוארה . 8

.לעיל

י "ע, cAMP של רצפטור זה גורם לירידה. α2-adregenic receptorבלבלב הרצפטור הוא

. אחרG-proteinהגבה עם

המורכב משלוש , stimulating (GS( שדנו בו בתגובה של האפינפרין היה G-protein-ה

וגם הוא מורכב , GI (inhibitory) שפעיל בלבלב הוא G-protein-ה. α, β, γ: יחידות

. לא, αיחידה אך , זהותγ- וβבשני החלבונים הללו יחידות . α, β, γ: משלוש תת יחידות

.GS - αSβγ ,GI - αIβγ: עקב כך את שני החלבונים הללו בצורה הבאה, ניתן לתאר

. adenyl cyclase-מתנתקת מהחלבון ומפעילה את ה, מופעלתGS - αSבגירוי של

באופן כזה adenyl cyclaseמתנתקת מהחלבון ומגיבה עם , מופעלתGI - αIבגירוי של

. יורדתcAMP-לכן רמת ה. ורמת לו מעכב את האנזיםשהשינוי המרחבי שהיא ג

י חלבון "האור נקלט ברשתית ע. פעיל במנגנון הראייהG-proteinsסוג נוסף של .2

בנוסף הוא . גם חלבון זה חוצה את הממברנה שבע פעמים. rhodopsinממברנלני הנקרא

עם חלבון מגיבrhodopsin. שגורם לשינוי מרחבי–מכיל פיגמנט לקליטת האור

הבנוי משלוש תת , G-proteinזהו למעשה . G-protein – transducin-האנאלוגי במבנהו ל

תת יחידות אלו שונות במקצת מתת היחידות שנמצאות בממברנות של (α, β, γ -יחידות

). G-proteins- אך הן שייכות למשפחת ה–הן הותאמו לתפקידם , תאים מאברים אחרים

ומופעלת שרשרת , )GDPשחלוף עם (GTP- נקשרת לα היחידה תת, כאשר נקלט האור

. ריאקציות שגורמת לכך שהאור יתורגם לאות עצבי

שהותאם לתפקידו , G-proteinזו דוגמא נוספת לסיגנל חוץ תאי שעובר לתוך התא דרך

.במהלך האבולוציה

3. G-proteinלהבדיל מה. מעורב גם בבקרה על גידול תאים-G-proteinsחרים שהוזכרו הא ,

, monomeric G-proteinהחלבון בו מדובר כאן הוא , trimeric G-proteinשכולם היו

בחולי סרטן . חלבון זה נתגלה במקרי סרטן. rasמדובר על חלבון . αהמורכב רק מיחידה

פעיל oncoprotein שאינו ras-ה. oncoprotein-ואז הוא מוגדר כ, יש בו בעייה כלשהי

שמגיבים עם רצפטורים , בדם נמצאים פקטורי גידול למינהם. קת תאיםבבקרה על חלו

ras-ה). GTP- בGDPשחלוף (ras-רצפטור שנקשר אליו גורם גדילה מפעיל את ה. בתא

. המופעל מתחיל שרשרת של תגובות שגורמת לחלוקת תאים

ras שהוא oncoprotein 30%; מחולי סרטן הלבלב90%( נפוץ מאוד בקרב חולי סרטן

- לgly היא הפיכה של ras-המוטציה האונקוגנית ב). מחולי סרטן הריאות וסרטן המעי

).יותרת הכלייה (adrenal- בלוטת ה–מקור האפינפרין : adregenic מקור השם 8

11.03.2001

16

val .החלפה זו פוגעת ביכולת ה-GTPase של יחידה α , ועקב כך ההידרוליזה איטית

עקב כך התא מתחלק כל . גם ללא נוכחות גורמי גדילה, פעיל כל הזמןras-ה, לכן. מאוד

.ונגרם סרטן, הזמן

ינסוליןא. 1.3.3

מבנה וייצור האינסולין. 1.3.3.1

זהו הורמון ). sangerי "ע(אינסולין היה החלבון הראשון שמבנהו הראשוני פוענח

; חומצות אמינוA - 21 :מורכב משתי שרשרות. פוליפפטידי

B - 30חומצות אמינו ;

יש קשר A בנוסף בתוך שרשרת). מחומצניםcys(סולפידיים -בין השרשרות יש שני קשרים די

.סולפידי נוסף-די

, או גורמים לביקוע פרוטאוליטי כלשהו, סולפידיים-כאשר מחזרים את הקשרים הדי

.האינסולין מאבד את פעילותו

בלבלב הוא למעשה βתפקיד תאי . בלבלבβאינסולין הוא החלבון העיקרי שנוצר בתאי

הנותרים 50%בעוד , ן מהחלבון המיוצר בתאים אלו הוא אינסולי50%. יצור אינסולין

.משמשים את התא עצמו

כאשר בדקו את תוצר התרגום של האינסולין גילו שנוצרת מולקולה

Aזו מולקולה שמכילה את שרשרות . proinsulin –גדולה יותר

–וכן חלק שמחבר בינהם , )בקצה האמיני (B-ו) בקצה הקרבוקסילי(

c-peptide .ה-proinsulin ספרות לאחר נמצא בתאים עד דקות

נוצרים קשרים די סולפידים , כדי שיווצר האינסולין. התרגום

ולאחר מכן חל ביקוע , )חמצון תוך הוצאת שני זוגות של פרוטונים(

וכן , כך מתקבל האינסולין. י פרוטאז ספציפי שנמצא בלבלב"ע

. חופשיCפפטיד

הקשרים הללו ). זרתהציטוזול הוא סביבה מח(סולפידיים -בתוך התא אין קשרים די, כ"בד

, מצא כי כאשר נותנים לחלבון מחוזר להתחמצן במבחנהAnfisen. נוצרים מחוץ לתא

כאשר לא ( כלומר הוא מתקפל לצורתו הנכונה -) הפעיל(החלבון מתקפל למצבו הנאיבי

, לאינסוליןAnfisenכאשר עשו את ניסוי ). מונעים את היווצרות האינטראקציות החלשות

לא בהכרח נוצרים בצורה S-S-מכיוון שקשרי ה, רק מעט אינסולין פעילגילו שמתקבל

שניתן לקבל , אינסולין פעיל-אינסולין מתקבל פרו-כאשר עושים את הניסוי לפרו. הנכונה

. נכוניםS-S חשוב ליצירת קשרי Cפפטיד , כלומר. ממנו אינסולין פעיל

29המכיל תוספת של , pre-proinsulin נוצר בתא proinsulin-התגלה כי לפני שנוצר ה

המקטע ). proinsulin- יתקבל ה–כאשר תוספת זו תחתך (חומצות אמינו בקצה האמיני שלו

N

C

C-peptide

A B

11.03.2001

17

signal peptideל הוא "הני "נתגלה ע). (מחוץ לתא(הוא מכווין חלבונים להפרשה . 9

Palade.(

ל חלבון שmRNA-י כך שאמר שב" הסביר זאת עRER .Blobel-חלבוני ההפרשה מיוצרים ב

המקטע הזה מדביק את . RER-שתוצר התרגום שלו נדבק ל, הפרשה בשריר יש מקטע

-הפפטיד נוצר לתוך ה). RER-למעשה ל, וכך הופכו(הריבוזם לרטיקולום האנדופלזמטי

RER ,י "ומבוקע עsignal peptidaseכך החלבון כולו . עקב סיגנל שנמצא ברצף החלבון

.יות מופרשמשם הוא יכול לה, RER-נמצא ב

-pre-ה. pre-proinsulin- שנמצא בsignal peptideיש לו . האינסולין עובד לפי מנגנון זה

proinsulin ,דבוק לממברנת ה-RER .ה-proinsulinנמצא כולו בתוך ה -RER , ובצורה זו הוא

. י וזיקולות ההפרשה הן מכילות את הפרואינסולין'כשנוצרות בגולג. י'מועבר לגולג

ועקב כך בוזיקולה בוגרת נמצא הן את האינסולין והן את , ת הבוגרות חל הביקועבוזיקולו

י שונה ' והגולגRER-מכיוון שהסביבה בתוך ה, חמצון הציסטאינים אפשרי. Cפפטיד

).יותר מחמצנת(מהסביבה הציטוזולית

.מלאים בוזיקולות אגירה של אינסולין שמחכות להפרשה, בלבלבβתאי

האינסוליןהפרשת. 1.3.3.2

ומהתא , וזיקולות האינסולין מתאחות עם הממברנה הפלזמטית, כאשר ניתן גירוי להפרשה

, )חסר פעילות ביולוגית (Cוהן פפטיד ) בעל פעילות ביולוגית(מופרשים הן האינסולין

. דקות-30 כ–זמן מחצית החיים של שני החומרים בדם . בכמות אקווימולרית

הגירוי לשחרור הוא . הייצור וההפרשה הוא האקזוציטוזההשלב המבוקר בכל תהליך

דבר זה גורם ). לדוגמא, לאחר ארוחה עשירה בפחמימות(עלייה ברמת הגלוקוז בדם

. שמירה על הומואוסטזיס של רמת הגלוקוז בדם: המטרה. להגברה רבה של האקזוציטוזה

דבר . לוקוז בדם יורדתולכן רמת הג, רמת אינסולין גבוהה בדם גורמת לשימוש רב בגלוקוז

.זה גורם להפסקת האקזוציטוזה

אך לא ברור , רמת יוני הסידן בציטוזול התאים עולה, שכאשר רמת הגלוקוז בדם עולה, ידוע

). ייתכן ומדובר במטבוליטים של גלוקוז, בלבלבβייתכן ויש רצפטור לגלוקוז בתאי (כיצד

באופן . המנגנון לא ברור–גם כאן . העלייה ברמת יוני הסידן גורמת להפעלת האקזוציטוז

יוני הסידן עצמם נאגרים בתא במיטוכונדריה וברטיקולום . מועלת רמת האינסולין בדם–זה

.האנדופלזמטי

.79-89עמודים , 5 פרק – 2ביולוגיה של התא : פירוט על הכוונת חלבונים בתא9

11.03.2001

18

הסיבה נעוצה בכך . ובכך מונע את הפרשת האינסולין לדם, אפינפרין מונע את האקזוציטוזה

ולכן יש צורך שהאינסולין לא ,שמטרת האפינפרין היא להעלות את רמת הגלוקוז בדם

. ישפיע על רמת הגלוקוז בדם

βבתאי . בתאיםcAMPשגורם להורדת רמת , α2-adrenerdic receptor-האפינפרין נקשר ל

מתחת לרמתו ( בתאים cAMPירידה ברמת . מגביר את הפרשת האינסוליןcAMPבלבלב

י בניגוד למה שניתן היה כ, יש לציין. מעכבת את הפרשת האינסולין/מונעת, )הבסיסית

! בתאיםcAMP-גלוקוז לא מעלה את רמת ה, לצפות

השפעת האינסולין. 1.3.3.3

י זירוז של שימוש "ע, ההשפעה המיידית של אינסולין היא הורדת רמת הגלוקוז בדם

ולכן הוא , האינסולין מטפל במצב של עודף גלוקוז בדם. בכמה אופנים שונים, בגלוקוז

. אגירת גלוקוזמשפיע בעיקר על

י כך חל "וע, בשריר וברקמת שומן אינסולין מגביר את הטרנספורט של גלוקוז לתוך התא

:יש כמה סוגים של טרנספורט. ניצול של הגלוקוז בתא

1 .active transport –בגרף . (תוך השקעת אנרגיה, י משאבה"ע, כנגד מפל הריכוזים–

)באדום

.דיפוזיה חופשית. 2

3 .carrier mediated diffusion –אך אין , החומר צריך להיקשר לנשא. י מתווך" דיפוזיה ע

כאשר כל , ברוויה. מכיוון שהולכים בכיוון מפל הריכוזים, צורך בהשקעת אנרגיה

כמו , גם כאן). כמו אנזים(מתקבלת מהירות טרנספורט מקסימלית , הנשאים תפוסים

–בגרף . (י מהמהירות המקסימלית הריכוז בו המהירות היא חצ– Kmנגדיר , אנזים

).בכחול

.טרנספורט פעיל של גלוקוז נמצא הן במעי הדק והן בכלייה

. על מנת שהגלוקוז לא יאבד לגוף– ספיגה של גלוקוז מהמזון –במעי

. על מנת שהגלוקוז לא יאבד– proximal tubulee- ספיגה חוזרת ב–בכלייה

עם זאת יש שוני בדיפוזיה בין . י נשא"ע, כוזיםבשאר הרקמות הדיפוזיה היא עם מפל הרי

ואילו , האינסולין מגביר את הטרסנפורט, כאמור, בשריר וברקמת שומן. הרקמות השונות

.האינסולין לא משפיע על טרנספורט הגלוקוז, במח ובכבד

הם חוצים את –כולם דומים במבנם . glucose transportersכי יש משפחה של , מסתבר

על אחת הלולאות יש אתר קישור . חומצות אמינו-500 כ–גודלם . פעמים12הממברנה

דבר שמתבטא בניידות , לולאה זו יכולה לעבור שינוי קונפורמציה עם הקישור. לגלוקוז

או אל , לולאה זו יכולה לפנות אל חוץ התא). שהן נייחות, בניגוד לשאר הלולאות(הלולאה

. כתלות במפל הריכוזים, לתא/להכניס גלוקוז מהתא/הטרנספורטר יכול להוציא, כך. תוכו

, הנשא מעביר גלוקוז, מכיוון שכמעט תמיד ריכוז הגלוקוז בדם גבוה מרכוז הגלוקוז בתא

11.03.2001

19

ואז מפל הריכוזים גורם לכך שהנשא , הכבד מייצר גלוקוז, במצב של רעב. לתוך התא, כ"בד

.יעביר את הגלוקוז אל הדם

:קיימים ארבעה סוגי נשאים עיקריים. ים שוניםברקמות שונות יש טרנספורטר

GLUT1, GLUT3 –במח 10.

.GLUT2 –בכבד

.GLUT4 -בשריר וברקמת שומן

.ובין תגובתם לאינסולין, יש שוני בין הקינטיקה של הנשאים הללו

:Km-בהשוני בקינטיקה מתבטא

דבר זה . -4-5mMשהם כ, 70-100mg/dlלאחר צום של לילה רמת הסוכר בדם היא , בדם

.משפיע כמובן על הטרנספורט ברקמות השונות

השפעת אינסולין על רקמת שומן ועל שריר. 1.3.3.3.1

י "עובדה זו הוכחה ע. Kmולא על , של הנשאיםVmaxהתגובה לאינסולין משפיעה על

, ב ההעברה של גלוקוזבדיקת קצ

בנוכחות , כאשר ריכוז הגלוקוז עולה

כי , ראו. אינסולין ובהעדר אינסולין

Vmax-אך ה, לא משתנהKm-בשריר ה

.כן

:ניתן לתת לכך שני הסברים

טרנספורט יעיל יותר מבחינה . 1

.קטליטית

.יש יותר נשאים. 2

10 GLUT – GLUcose Transporters.

Km [mM] נשא

GLUT1, GLUT3 1) מאוד נמוך(

GLUT2 15-20) גבוה(

GLUT4 5

קצב הטרנספורט

[glucose] Km

13.03.2001

20

ללא (במצב נייח . וא משפיע ברקמות עליהן הGLUT4כי אינסולין מעלה את כמות , נמצא

. רמה זו עולה–כשיש אינסולין בדם . GLUT4יש כמות מסויימת של ) אינסולין

והן בממברנות של אברונים , נמצא הן בממברנה הפלזמטית–הנשא הוא חלבון ממברנלי

האינסולין גורם . י' בעיקר בגולג–) עקב העדר גלוקוז–הוא לא פעיל , כמובן, בהם(

י איחוי הממברנות "ע, נשאים הללו מהממברנות התאיות לממברנת התאלהעברה של ה

בהעדר אינסולין . הפיך–איחוי הממברנות ). מנגנון ההשפעה של האינסולין לא ידוע(

. ויחזרו למאגרים תוך תאים, הממברנות יתנתקו

, משפיע האינסוליןGLUT4רק ברקמות בהן מתבטא , לכן. GLUT4-זהו תהליך שספציפי ל

. אין השפעה של אינסוליןGLUT1,2,3רקמות בהן מתבטאים וב

חוסר השפעת אינסולין במח. 1.3.3.3.2

המח הוא הצרכן . והן בהעדר אינסולין, צריכת הגלוקוז של המח זהה הן בנוכחות אינסולין

למח לא משנה , לכן. וגלוקוז הוא חומר ההזנה העיקרי של המח, העיקרי של גלוקוז בגוף

. הוא צורך את אותה הכמות–) 'רעב וכו, שובע(ה של הגוף מה מצב ההזנ

המוח צורך את אותה כמות גלוקוז . גורם להשפעה זוGLUT3- וGLUT1 הנמוך של Km-ה

והן , )4-5mM(הן במצב נורמלי

דבר זה לא נכון לגבי ). רעב(בצום

GLUT4 . עודף הגלוקוז בדם במצב

אך , שובע גורם להפרשת אינסולין

על רקמות האגירה זה משפיע

, במצב של רעב). רקמת שומן ושריר(

י "ע, מרבית הגלוקוז מופנה למח

העדר שימוש ברקמות האחרות

.בגלוקוז

השפעת אינסולין בכבד. 1.3.3.3.3

אך (עדיין נראה כאילו , גם בכמות גדולה של גלוקוז בדם, כלומר. גבוהGLUT2 של Km-ה

האינסולין משפיע על ניצול הגלוקוז בכבד . וז לכבדיש דיפוזיה חופשית של גלוק) רק כאילו

.ולא על הטרנספורט של גלוקוז לכבד, הן על שריפת גלוקוז והן על אגירתו–

הטרנספורט : האינסולין משפיע על השלב מגביל הקצב, )למעט המח(בכל רקמה , כלומר

.ומטבוליזם הגלוקוז בכבד, בשריר וברקמת שומן

כאשר יש , 15mMהחל מריכוז של (עולה עם ריכוז הגלוקוז מהירות הטרנספורט , בכבד

ולכן הטרנספורט אינו השלב , )כמו לאחר ארוחה עשירה בפחמימות, עודף גלוקוז בדם

הגבוה Km-הטרנספורט בכבד לא מושפע מנוכחות אינסולין עקב ה, לכן(מגביל המהירות

קצב הטרנספורט

[glucose] mM 5

GLUT4 – with insulin

10 15 25

GLUT4

GLUT1, GLUT3

GLUT2

20

13.03.2001

21

-glu�glu: לדוגמא(ותר איטי י, המטבוליזם של הגלוקוז בכבד, לעומת זאת). GLUT2של

6-p .(כאשר מוגבר ניצול הגלוקוז . האינסולין משפיע על שלבי המטבוליזם בכבד, לכן

האינסולין מזרז כניסה של גלוקוז , כך באופן עקיף. אזי ריכוז הגלוקוז בכבד יורד, בכבד

.לכבד

. ליטיים ייצור מוגבר של אנזימים גליקו– אינדוקציהי "השפעת האינסולין בכבד נעשית ע

זהו מנגנון השפעה , עבורנו. אלא בייצור מוגבר שלהם, לא מדובר כאן בהפעלה של אנזימים

. י הפעלה של מולקולות קיימות ובלתי פעילות"אפינפרין פעל רק ע. חדש של הורמונים

. זוהי אינדוקציה. האינסולין גורם לייצור מוגבר של אנזימי מפתח בגליקוליזה, כאן

אינסולין גורם לשעתוק מוגבר של הגנים . לאנזימים ספציפייםהאינדוקציה נעשית

.glucokinase. 1 :האנזימים שהאינסולין משרה הם. הרלונטיים

2 .phosphofructokinase 1.

3 .pyruvate kinase.

. כל יתר אנזימי הגליקוליזה אינם מושפעים מהאינסולין

הסיבה היא שבהפעלה לוקחים . י יותר מאשר הפעלת אנזימיםמדובר כאן במנגנון איט

אך היא מחזיקה , )ימים-שעות( איטית יותר –האינדוקציה . ומשנים אותה, מולקולה קיימת

.ההשראה מיועדת לטווחים ארוכים יותר. זמן ארוך יותר

: פעילות האנזימים

, עלייה באנזימים הללוכאשר יש. אלו בדיוק שלוש הריאקציות הבלתי הפיכות בגליקוליזה

.יש יותר הפיכה של גלוקוז לפירובט

וכך מונע ייצור , )Repression(האינסולין מדכא ייצור של אנזימים גלוקונאוגנטיים , בנוסף

:הדיכוי הוא של האנזימים שיחודיים לגלוקונאוגנזה. של גלוקוז מפירובט

ecosglup6glup6fru

bp6,1fruPEPOAApyruvate

ephosphatas6gluasebiphosphat6,1fru

searboxykinalpyruvatecphosphoenorboxylasepyruvateca

→−−→−− →

−−→→→ → →

−−−−

הדיכוי נעשה . ארבעת אנזימי המפתח הגלוקונאוגנטיים האינסולין מדכא את כל–כלומר

בעודף אינסולין ). קיימות מתפרקות עם הזדקנותןmRNAמולקולות . (mRNA-ברמת יצור ה

).וזו בדיוק המטרה של האינסולין(יש רמות מאוד נמוכות של האנזימים הגלוקונאוגנטים

. mRNA-רמת הלוקח זמן לגרום לשינויים ב. מצב זה חל בעת שובע ממשוך

מלבד , עובר מסלולים מטבולים נוספים, כזכור לטובה מביוכימיה כללית, הגלוקוז

:הגליקוליזה

pyruvatelpyruvatephosphoeno

bp6,1frup6frup6gluecosglu

nasepyruvateki

1ctokinasephosphofrueglucokinas

→

→→→−− →−−→−− →

glucose glucose-6-p glucose-1-p UDP-glu glycogen

pyruvate AcCoA CO2+H2O

FAT

13.03.2001

22

שאר הגלוקוז נאגר כגליקוגן ). מעכב את מעגל קרבסAcCoAעודף (מבוקרת , השריפה

.וכשומן

-תוך דקות את ה, הוא מפעיל. משפיע על נקודות הסיעוף בסכמה שלעיל, אינסולין

glycogen synthase ,וכך ה-glu-6-p עד למילוי מאגרי ( נמשך למסלול יצירת הגליקוגן

).הגליקוגן

). מזורחנת(ובלתי פעילה ) לא מזורחנת(פעילה : יש שתי צורותglycogen synthase-ל

האינסולין גורם ). י אפינפרין"שמופעל ע( protein kinase Aי "המעבר בין הצורות נעשה ע

-דבר זה גורם להורדת ריכוז ה. וכך להפעלתו, glycogen synthase-להורדת הפוספט מה

UDP-gluעקב כך . בתאglu-6-pנמשך לכיוון סינתוז גליקוגן .

. glycogen synthase-שמוריד את הפוספט מה, protein phosphatase 1האינסולין מפעיל את

-G-ף הוא יכול להיקשר לבנוס. inhibitor1- יכול להיקשר לprotein phosphatase 1, כזכור

subunit ,ה. (שקושרת אותו לגרנולות של הגליקוגן בתא-G-subunit תמיד קשור לגרנולות

).protein phosphatase 1-אך לא תמיד קשור ל, גליקוגן

. בשני המצבים יש זיקה לגליקוגן. ובלתי מזורחן, מזורחן: יש שני מצביםG-subunit-ל

המעבר בין הצורה . קימת רק בצורה המזורחנתproteinphosphatse1-הזיקה ל, לעומת זאת

-G). שמזרחן גם חלבונים אחרים (S6-kinaseי "המזורחנת לצורה הלא מזורחנת נעשה ע

subunit את ה" מגייס" מזורחן-proteinphosphatse1לגרנולות של הגליקוגן .

S6-kinase ליןי אינסו"עקב מפל אירועים שנגרם ע, )י זרחון"ע( מופעל.

-כאשר ה). זה הסובסטרט שלו(קשור גם הוא לגרנולת הגליקוגן , glycogen synthase-ה

protein phosphatase 1קשור גם הוא לגרנולה הוא נמצא קרוב פיזית ל -glycogen

synthase , כי ה, ברור(ואז הוא מוריד ממנו את הפוספט-protein phosphatase 1לא קשור ל -

inhibitor 1ה). במצב זה-glycogen synthaseוגרנולת הגליקוגן , מסנתז גליקוגן, מופעל

.גדלה

13.03.2001

23

סיכום השפעת האינסולין. 1.3.3.3.4

.adenyl cyclase- מפעילים או מכבים את ה–גלוקגון ואפינפרין

.הגברת טרנספורט. 1 :פעולות רבות, לעומתם, לאינסולין

.אינדוקציה ורפרסיה. 2

בלתי פעילהפעלה של אנזים . 3

).חלק ידוע(לא ידוע כיצד האינסולין עושה את כל הפעולות הללו

רצפטור האינסולין. 1.3.3.4

הקצה האמיני . β ושתי תת יחידות αשתי תת יחידות . מבנהו של הרצפטור לאינסולין ידוע

.של שתי תת היחידות פונה כלפי חוץ

תת . חוצה את הממברנהβה תת יחיד. נמצאת כולה בצד החוץ ממברנליαתת יחידה

.α-S-S-β-S-S-β-S-S-α: סולפידיים חוץ תאיים-היחידות קשורות זו לזו בקשרים די

. בקצה הציטופלזמטיβקישור זה גורר פעילות אנזימטית של . αאינסולין נקשר לתת יחידה

מר כלו, tyrosinאך כאן הזרחון נעשה רק על שייר , protein kinaseהפעילות היא מסוג של

. tyr-protein kinase-מדובר ב

כאשר השרו . הגברת הפעילות האנזימטית הזו הכרחית לצורך ההשפעה של האינסולין

.הרצפטור הפך ללא פעיל, מוטציה בה הוחלפה חומצת אמינו אחת באתר הפעיל

רצפטורים של פקטורי גידול. 1.3.3.4.1

גורמי הגידול הם . ורי גידולהמחקר על טרנסדוקצית הסיגנל נעזר ברצפטורים של פקט

.ומזרזים את גידולם של תאים אחרים, חלבונים שמופרשים לזרם הדם

5שקף

glycogen synthase

glycogen synthase P

protein kinase A

epinephrin

protein phosphatase 1

G-subunit P

protein phosphatase 1

G-subunit

G-subunit P

S6-kinaseinsulin

13.03.2001

24

. בעלי רצפטורים הומולוגיים לרצפטור האינסולין, ידועים עשרות סוגים של גורמי גידול

פקטור גידול זה מזרז חלוקה של תאים . EGF – epidermal growth factor: לדוגמא

מופרש מטסיות הדם באיזור של – PDGF – platelet derived growth factor; אפידרמליים

.ומסייע בגידול פיברובלסטים שגורמות לאיחוי הפצע ולצלקת, פצע

גורמים לגידול לא מבוקר (והופכים לאונוקופרוטאינים , חלק מהרצפטורים עוברים מוטציה

).של התא

ובעלי , הם טרנס ממברנלים. של רצפטור האינסוליןβהרצפטורים דומים לתת יחידה

הקישור . EGF-receptor-הרצפטור הראשון שנחקר היה ה. tyr-protein kinaseפעילות של

, במקרה זה הפעילות נעשת על הקולטן עצמו. לקולטן מפעיל את הקולטןEGF-בין ה

. שנמצאים עליוtyrהקולטן מזרחן שיירי , כלומר

.SH2 הקרוי domainחלבונים אלו הם בעלי . רחן מזוtyr-יש חלבונים שנקשרים ספציפית ל

domain –בכל החלבונים . שנמצא במספר חלבונים שונים, איזור בחלבון בעל מבנה מסויים

).זהו מעיין פיתוח אבולוציוני. ( יש את אותה פעילותdomain-הללו ל

Sarc-ל (SH2 – Sarc Homology 2-ה tyr-protein הוא Sarc-גם ה). יש מספר הומולוגיים11

kinase .ה-SH2 הוא איזור שנקשר אם כך לשיירי tyr הזיקה בין הרצפטור ל( מזורחנים-

domainגדלה לאחר זרחון ה -tyr .(הוא נקשר רק לשיירי , עם זאתtyr שנמצאים ברצף

). אחריםSH-בניגוד ל(מסויים שהוא מזהה

GTP-GDPר הוא ונקשר עקב כך לרצפטוSH2-החלבון שמכיל את ה, EGF-במקרה של ה

exchange protein . החלבון הזה פועל עלras) הומולוג של תת יחידה , כזכורα של G-

protein ;אונקופרוטאין.(

י יצירת " נעשה עGTP- בGDPהשחלוף של . GDP קושר ras-ה, בצורה הבלתי פעילה

. ras-ול, GTP-GDP exchange protein-קומפלקס סמוך לממברנה בין הרצפטור ל

-חל שחלוף בין ה. GTP-וגדלה האפיניות ל, ras- והGDP-קטנה האפינית בין ה, מפלקסבקו

GDPל -GTP ,ובעקבותיו ה-ras קושר GTPהמעבר מ. ( והוא פעיל-GTPל -GDPי " יעשה ע

).G-proteins של αכמו כל תת יחידות , ras- של הGTPase-פעילות ה

י שינוי "ההפעלה נעשית ע. raf – ממברנלי protein kinase הפעיל מפעיל ras-ה

י שינוי "שהופעלו ע, נוצר קומפלקס של ארבעה חלבונים ממברנלים, כלומר. קונפורמציה

הוא . ser- וthr מזרחן שיירי – רגיל protein kinaseהוא , raf protein kinase-ה. קונפורמציה

דבר גורמות שבסיומו של , שונותprotein kinaseשמפעילים , מפעיל שרשרת של זרחונים

).לא כל שלבי התהליך ידועים(לחלוקת תא

).ras-כמו שראינו עבור ה(ל עשוייה לגרום לסרטן "פגיעה באחד השלבים הנ

. גורם סרטן בעופות– זהו אונקוגן 11

18.03.2001

25

רצפטור האינסולין. 1.3.3.4.2

tyr-protein kinase-ה, עם היקשרות האינסולין. רצפטור האינסולין עובד בצורה מעט שונה

הוא פעיל יותר לאחר , כלומר( והן חלבונים אחרים ,הוא מזרחן הן את עצמו. מופעל

).EGF-receptor- של הtyr-protein kinase-שפעולו מאשר ה

יש ( IRS – Insulin Receptor Substrateהחלבונים התאיים שמופעלים לאחר השפעול הם

IRS1 ויש IRS2 . הם מזורחנים בשייר )). הבדל קטן בפעילות(אנו לא נכנס להבדל בינהם

tyr ,ה. רק לאחר שאינסולין נקשר לרצפטור-IRSהוא למעשה הסובסטרט של הרצפטור ,

-אך זה לא ה, SH2חלבון שמכיל " מגייס" המזורחן IRS-ה. לממברנה" מגוייס"ולכן הוא

GTP-GDP exchange protein , אלא אנזים הקרויphosphatidyl inositol 3 kinase , שעובד

גם הוא בנוי משלד , כמו כל פוספוליפיד. phosphatidyl inositol –על פוספוליפיד ממברנלי

הכהל כאן הוא . שמחובר לכהל, וכן לפוספט, המחובר לשתי חומצות שומן, של גליצרול

inositol –כאשר על כל פחמן נמצאת קבוצה הידרוקסילית שיכולה , טבעת שש פחמנית

הסובסטרט של האנזים . סיליםהזרחון יכול להיות על כל אחד מההידרוק. להיות מזורחנת

-לאחר פעולת האנזים ל, והוא הופך, phosphatydyl inositol 4,5-Biphosphate ל הוא"הנ

phosphatydyl inositol 3,4,5-triphosphate) כל , כמוkinase ,ל לוקח את "האנזים הנ

שמאפשר , עובר שינוי מבניphosphatydyl inositol 3,4,5-triphosphate-ה). ATP-הפוספט מ

שהוא , protein kinase B-ההיקשרות הזו מפעילה את ה. protein kinase B-לו להיקשר ל

לא . לא ידוע, המשכו. knock outל הוכח על עכברי "המסלול הנ. ser-thr-kinaseלמעשה

העלאת ( מתווך את מגוון הפעולות של האינסולין שדנו בהן protein kinase Bברור כיצד

...)השראה של אנזים, הפעלת אנזים, בממברנהGLUT4כמות

בקרה הורמונלית על מטבוליזם של שומנים. 1.4

קיים קשר הדוק בין , עקב כך. שומנים מהווים את מקור האנרגיה העיקרי של הגוף

. אגירה כשומןעודף פחממות : המטבוליזם של השומנים למטבוליזם של הפחמימות

שריפה שלמחסור בפחמימות

רק גליצרול . לפחמימות) FA(אין הפיכה של חומצות שומן ( חיסכון בפחמימות שומן

).יכול להפוך לפחמימה

טריגלצרידים טריגלצרידים טריגלצרידים טריגלצרידים . . . . הם מפורקים בעת הצורך ובפירוקם מתקבלת אנרגיההם מפורקים בעת הצורך ובפירוקם מתקבלת אנרגיההם מפורקים בעת הצורך ובפירוקם מתקבלת אנרגיההם מפורקים בעת הצורך ובפירוקם מתקבלת אנרגיה). ). ). ). TG((((ברקמת שומן נאגרים טריגליצרידים ברקמת שומן נאגרים טריגליצרידים ברקמת שומן נאגרים טריגליצרידים ברקמת שומן נאגרים טריגליצרידים

חומצות שומן חומצות שומן חומצות שומן חומצות שומן –כיבהן כיבהן כיבהן כיבהן י ליפאזות מתאימות למרי ליפאזות מתאימות למרי ליפאזות מתאימות למרי ליפאזות מתאימות למר""""הם מפורקים עהם מפורקים עהם מפורקים עהם מפורקים ע. . . . משוחררים במצב רעב מרקמת השומןמשוחררים במצב רעב מרקמת השומןמשוחררים במצב רעב מרקמת השומןמשוחררים במצב רעב מרקמת השומן

....וגליצרולוגליצרולוגליצרולוגליצרול

הן . ונשרפות שם, ומגיעות לרקמות צורכות האנרגיה, חומצות השומן משתחררות לדם

חומצות . ATPומתקבל , עובר את מעגל קרבסAcCoA-ה. βי חמצון " עAcCoA-מפורקות ל

6שקף

18.03.2001

26

–י הקשרות לחלבון פלזמה "הן מועברות בה ע). מימית(השומן לא מסיסות בפלזמה

Albumin .

. ומנוצל בו, הגליצרול מגיע מהדם לכבד

יש העברה מוגברת , כאשר יש צורך באנרגיה בעת רעב, פירוק שומנים חל במצב של רעב

באופן פתופיזיולוגי התהליך חל באופן מוגבר . של שומנים מרקמת השומן לרקמות השונות

. יולוגי של סכרתיש דימיון בין מצב נורמלי של רעב ומצב פתופיז). בסוכרת, לדוגמא(

והוא מתואם , ברעב המנגנון מבוקר: אך ההבדל הוא בבקרה, בשניהם פועל אותו מנגנון

, בסוכרת הבקרה הזו חסרה. עקב השפעת ההורמונים, לצרכים הפיזיולוגיים של הגוף

יש שפע ": רעב בתוך שפע"יש המגדירים את הסוכרת כ, לכן. והמנגנון פועל יותר מידי

).מחסור בפעילות אינסולין/עקב מחסור באינסולין(נו זמין לרקמות שאי, גלוקוז בדם

המנגנונים האחראיים על שחרור מוגבר של חומצות שומן בעת רעב. 1.4.1

יצירה ופירוק דינמיים של טריגרליצרידים. 1.4.1.1

עד לרמת ) ליפוליזה(טריגליצרידים ברקמת שומן נמצאים כל הזמן במצב דינמי של פירוק

, שחל כל הזמן, זהו מצב נורמלי). אסטריפיקציה-רה(ובנייה מחדש , השומן וגליצרולחומצת

.אך בזבוז האנרגיה הזו מאפשר בקרה, יש כאן בזבוז אנרגיה, לכאורה. גם לא במצב רעב

דורש , כמובן, תהליך זה. נוצא קשר אסטרי, בתהליך יצירת חומצות השומן–אסטריפיקציה

ת חומצת השומן ואת הכולסטרול כדי להעלות את רמת האנרגיה יש צורך לשפעל א. אנרגיה

זו מולקולה שמכילה קשר עתיר . FA~CoAבתהליך שפעול חומצת השומן נוצרת . שלהם

\ Triglycerid-ומתקבל ה, glycerol-3-pשלוש יחידות כאלו מגיבות עם . אנרגיה

Triacylglycerol) . בתהליך משתחררים שלוש מולקולתCoA ,ו-Pi:(

PiCoA3idTriiglycerp3glycerolCoA~Fa3 ++→−−+

glycerol-3-pי "זרחון גליצרול ע. 1 : מגיע משני נתיביםglycerol kinase . תהליך זה חל רק

, מכאן. התהליך לא קיים ברקמת שומן, לפיכך. ל קיים רק בכבד"מכיוון שהאנזים הנ, בכבד

ולא נעשה , משתחרר לדם ומנוצל בכבד, ברקמת שומןTG-גליצרול שמתקבל בעת פירוק ה

.בו שימוש חוזר לצורך יצירה מחודשת של טריגליצריד

Di-Hidroxy-Aceton-Phosphate (DHAP)חיזור של . 2

-glycerol-3-pי "ע, זהו תהליך שחל בכל הרקמות האחרות). קטון שהופך להידרקסיל(

dehydrogenase .מקור ה-DHAPזהו אחד הקשרים . בגלוקוז, כמובן, שהחלה, מגליקוליזה

הגליקוליזה אחראית לכך . העיקריים בין המטבוליזם של פחמימות למטבוליזם של שומנים

.שיהיה מקור לליפוגנזה

עקב כך תחול עלייה בכמות . אין סינתוז של חומצות שומן ברקמת השומן, כאשר אין גלוקוז

הטריגליצרידים ממשיכם להיות , שכן(ברקמת השומן ) FFA(חומצות השומן החופשיות

18.03.2001

27

מנוצלות מייד ליצירות , שמתקבלות בתהליך זהFFA-ה, במצב נורמלי. רקים כל הזמןמפו

ברקמת FFAשיווי משקל בין כמות ( בדם FFAעלייה זו גורמת לעלייה ברמת ). TGשל

מדובר . המחסור בגלוקוז גורם לאורגניזם לעבור למקור אנרגיה שומני, כלומר). שומן ובדם

.כאן במנגנון נורמלי של רעב

בקרה הורמונלית. 1.4.1.2

בקרה זו מאפשרת להגביר או להאט את . הבקרה ההורמונלית נעשית על קצב הליפוליזה

.הקצב הבסיסי של הליפוליזה

קורטיקוסטרואידיים שגורמים , גלוקגון, אפינפרין: ההורמונים המעורבים בבקרה הם

.שמעכב את הליפוליזה, וכן אינסולין, להגברה של הליפוליזה

אפינפרין וגלוקגון. 1.4.1.2.1

פעילות ( לדם FA גורם לשחרור מוגבר של –ההורמון הפעיל ביותר בבקרה הוא האפינפרין

.גם כאן האפינפרין פועל לצורך גיוס אנרגיה, כלומר). פירוק גליקוגן–חשובה נוספת שלו

ת השומן יש בתאי רקמ. Adenyl Cyclaseי הפעלה של "גם ברקמת השומן האפינפרין עובד ע

β-adrenegic receptor ,הרצפטור המופעל גורם לעלייה . י הקשרות האפינפרין"שמופעל ע

הפעיל גורם protein kinase A-ה. protein kinase Aדבר הגורם להפעלה של , cAMPברמת

ובלתי , פעילה–צורה מזורחנת : לאנזים זה יש שתי צורות. triglycerid lipaseלהפעלה של

. ומפעילו, TG lipase- מזרחן ישירות את הprotein kinase A-ה. לא פעילה–ת מזורחנ

.השפעת האפינפרין מתבטאת תוך דקות

glucagonמפעיל באופן דומה את ה -TG-lipase) הגלוקגון נקשר לרצפטור אחר, כמובן .(

עקב (מכיוון שריכוזו בדם במערכה הפורטלית גבוהה , הגלוקגון היה ההורמון העיקרי בכבד

.אפינפרין הוא הורמון העיקרי, ברקמת שומן. מאשר בדם פריפריאלי) הפרשתו מהלבלב

אינסולין. 1.4.1.2.2

אינסלין מונע את . גלוקגון/י אפינפרין" עTG lipase-מונע את ההפעלה של ה, אינסולין

ם מסוייphosphodiesteraseי הפעלה של " עcAMP-י הורדת רמת ה"הזירוז של האפינפרין ע

הוא (cAMP- הזה ספציפי לphosphodiesterase-ה). phosphodiesterase-מבין משפחת ה(

. זו השפעה ספציפית של אינסולין ברקמת שומן, לכן. וקיים רק ברקמת שומן, )מפרק אותו

phosphodiesterase-מכיוון שה, cAMPברקמות אחרות האינסולין לא גורם לירידה ברמת

ליפולי של -זהו האפקט האנטי. ברור כיצד האינסולין עושה זאתלא . הזה לא קיים בהן

.אינסולין

הורמונים קורטיקוסטרואידים. 1.4.1.2.3

18.03.2001

28

ההורמונים הללו . את הליפוליזה) בפרק זמן של ימים(הורמונים קורטיקוסטרואידים מזרזים

-א לזו דוגמ. אלא מגבירים את השפעת האפינפרין, לא מזרזרים ישירות את הליפוליזה

permissive action . של ) יצירת מולקולות חדשות(הקורטיקוסטרואידים גורמים לאינדוקציה

TG-lipaseה. ברקמה השומנית-TG-lipaseשנוצר נוצר בצורתו הלא פעילה .

. וכך השפעתו תהיה רבה יותר, TG-lipaseהוא יפעיל הרבה יותר , כאשר אפינפרין יפעל

הקורטיקוסטרואידיים יגרמו רק ליצירה של , דר אפינפריןבהע. תהליך זה חל ברעב ממושך

TG-lipase ,עיקר ההשפעה תהיה כאשר יופעל . דבר שיגביר באופן מועט את הליפוליזה

. ואז השפעתו תהיה חזקה הרבה יותר–האפינפרין

סיכום. 1.4.1.2.4

.אסטריפקיצה-ההאטת ר. 1 :הזירוז נעשה בכמה אופנים. TGחל פירוק מוגבר של : ברעב .1

ירידה ברמת האינסולין. 2

.זרוז הליפוליזה עצמה. 3

. לדםFAדבר הגורם לשחרור מוגבר של , התוצאה הכללית היא זרוז הליפוליזה

. גלוקוז נכנס לתאים–עלייה ברמת האינסולין . 1 ):עודף פחמימות(בשובע . 2

-שני דברים אלו גורמים לרה. גלוקוז הופך לגליצרול. 2

.TGואגירה של , סטריפיקציהא

י ירידה ברמת אפינפרין גלוקגון "ע: עיכוב ליפוליזה. 3

שגורמת לירידה ברמת , ובמקביל עלייה ברמת אינסולין, והורמונים קורטיקוסטרואידים

cAMP ,דבר שמעכב גם הוא את הליפוליזה.

גבוהה בדם רמת גלוקוז–לא קיים /אינסולין לא פעיל.1 ):פתופיזילוגיה(סוכרת . 3

-glycerorl-3ובעקבות זאת יורדת גם רמת , יורדתDHAPעקב כך רמת . ונמוכה ברקמות

p . של הרה) יותר מזה שחל במצב של רעב(דבר זה גורם לעיכוב חזק מאוד-

גלוקגון , ניתן לסכם ולאמר כי הליפוליזה מוגברת עקב אפינפרין. אסטריפיקציה

ההגברה נעשית , כלומר. י ירידה ברמת האינסולין"עוהן , והורמונים קורטיקוסטרואידיים

יש שחרור רב מאוד . י זירוז הליפוליזה עצמה"והן ע, אסטריפירציה-י האטה ברה"הן ע

. לדםFAשל ) יותר מהצורך הפיזיולוגי(

18.03.2001

29

epinephrin β-adrenergic receptor

adenyl cyclase cAMP protein kinase A

triglycerid lipasetriglycerid lipase Pphosphodiesterase

insulincorticosteroids

glucagon glucagon receptor

18.03.2001

30

של חומצות שומןnovo-de בקרת הסינתזה 1.4.2

י "תהליך זה מבוקר ע. ת שומןברקמ, בעודף פחמימות חל יצור של חומות שומן מהפחממות

:עיקר התהליך. הורמונים

חל חיזור של . CO2-ובתהליך זה משוחרר ה, הן נדחסות זו לזו. AcCoA-חל שפעול של ה

בסיומו . FA-synthase –י קומפלקס אנזימטי "התהליך מזורז ע. NADPHי "הקשרים ע

המשופעלת יכולה חומצת השומן. fatty-acyl-CoA –מתקבלת חומצת שומן משופעלת

.להפוך לטריגליצריד

עליו (האנזים מגביל הקצב ). AcCoAזהו אחד הגורלות של (תהליך זה חל בעודף פחמימות

). biotineהקופקטור שלו הוא –כזכור (Acetyl-CoA carboxy kinase-הוא ה) נעשת הבקרה

.והן ברמת האורגניזם השלם, אנזים זה מבוקר הן ברמת התא

קרי , גורמת להיזון חוזר שלילי) fatty-acyl-CoA(עלייה בתוצר של התגובה –ברמת התא

).זוהי בקרה אלוסטרית(עיכוב האנזים

) המזורחנת(ומעבירו מהצורה הבלתי פעילה , אינסולין מפעיל את האנזים, ברמת האורגניזם

protein kinaseי "המעבר לצורה הבלתי פעילה נעשה ע). בלתי מזורחנת(לצורתו הפעילה

A) י עלייה ברמת ה"שמופעל ע-cAMP .(י הפעלה של "הסרת הפוספט נעשית ע

phosphatase שמופרש בעודף (אינסולין , י כך"ע. י אינסולין"ע) לא ברור איזה( כלשהו

. של חומצות שומןde-novoגורם לזירוז סינתוז ) פחמימות

-pyruvate de-הפעילות נוספת של האינסולין הקשורה למסלול זה הוא זירוז של

hydrogenase) ייצור ה-AcCoA .( והפעיל , מזורחן–המצב הבלתי פעיל של אנזים זה–

י הפעלת "ע, שוב. (P.D.H-מפעיל האינסולין את ה, י הסרת הפוספט"ע. בלתי מזורחן

phosphataseכלשהו .(י "הוספת הפוספט לאנזים נעשית עprotein kinase כלשהו ) לא

PKA.(

האינסולין מפעיל גם . AcCoAכך נוצר . מופעלPDH-וה, מופרש אינסולין, בעבמצב של שו

. לכיוון של יצור חומצות שומןAcCoA-וזה שואב את ה, AcCoA carboxykinase-את ה

דבר המאפשר את היווצרות טריגליצרידים , glycerol-3-phosphate-יש זמינות של ה, בנוסף

. פחמימות גורם להשמנהעודף, לכן. שנוצרFatty-acid-CoA-מה

AcCoAעקב כך יש פחות יצור של . במצב של רעב יש ירידה ברמת האינסולין בגוף

:משלוש סיבות, מעוכבAcCoA carboxykinase-כמו כן ה. מפירובט

)העדר זרוז(מיעוט אינסולין . 1

deTriglyceryCoAFattyacyl

CoAMalonylATPCOAcCoA

pyruvteecosglu

xykinaseAcCoACarbo

2

ehydrogenaspyruvatede

→−→

− →++

→→→→

18.03.2001

31

לכן נוצר עודף של, מיעוט האינסולין גורם לכך שיש עיכוב ביצירת טריגליצרידים. 2

– AcCoA carboxykinase-שגורמות להיזון חוזר שלילי של ה, חומצות שומן משפועלות

.פעילותו פוחתת

.AcCoA carboxy kinase- ומעכב את ה–אפינפרין מופרש בכמות גדולה . 3

-רמת ה. לא פעילAcCoA carboxykinase-ה. ניתן לדבר על מצב חמור של רעב, בסוכרת

fatty-acyl-CoAעקב העיכוב ביצירת ( עולה מאודTG .(חל עיכוב מוחלט של ה-AcCoA

carboxykinase , ואין כלל ביוסינתזה שלFA) והן עקב הפרשת , הן עקב העדר אינסולין

והמצב הנגרם עקב –שבסכרת מנגנוני הרעב לא מבוקרים , שוב, ניתן לראות). אפינפרין

".מצב רעב קיצוני"כך הוא

בחולי סכרתיצירת חומרי קטו . 1.4.3

חומרי קטו. 1.4.3.1

. דחוסותAcCoA שתי יחידות – acetoacetate. 1 :קיימים שלושה חומרי קטו

2 .3-hydroxy-butarate) אינו מכיל קבוצת קטו.(

עקב הריח שלו שמופיע – מסייע באבחון של סכרת – אצטון. 3

.בשתן

.ציים הינם חומרים חומhydroxy butarate-3- והacetoacetate-ה

:והוא משמש כחומר המוצא ליצירת שני החומרים האחרים, נוצר קודםacetoacetate-ה

1 .3-hydroxybutartateי "י חיזור ע" נוצר עNADH) ואנזים מתאים.(

).כמות האצטון קטנה, לכן). (ללא אנזים(י דהקרבוקסילציה איטית "אצטון נוצר ע. 2

בגוףבגוףבגוףבגוףשני חומרי הקטו הראשוניים נפוצים יותר שני חומרי הקטו הראשוניים נפוצים יותר שני חומרי הקטו הראשוניים נפוצים יותר שני חומרי הקטו הראשוניים נפוצים יותר

יצירת חומרי קטו. 1.4.3.2

חומר המוצא הוא . י אנזימים מיטוכונדריאלים"ע, חומרי הקטו נוצרים אך ורק בכבד

AcCoA .י דחיסת שתי יחידות "עAcCoA מתקבל AcetoAcetyCoA) ויחידתCoA

-3: נוסף גורמת לקבלת חומצה בעלת חמישה פחמניםAcCoAדחיסה של ). חופשית

7שקף

glucose pyruvate Acetyl-CoAPDH

Malonyl-CoAAc-CoA

carboxylase

Fatty-acyl-CoATriglyceryd

glycerol-3-p

insulin

FA-synthase

18.03.2001

32

hydroxy-3-methyl-glutaeyl-coA (HMG-CoA) .חומצה זו היא הפרקורסר של חומר הקטו ,

גורם לקבלת AcCoA יחידה של HMG-CoA-ביקוע בו מוצאת מה. וגם של כולסטרול

acetoacetate) זהו חומר שלא מכילCoA (ה-AcCoAשמוצא בביקוע זה אינו ה -AcCoA

ללא (לקבל את האצטון , רכאמו, ניתןacetoacetate-מה. שנכנס למולקולה בשלב הקודם

.וראה שקף מספר שבע). י אנזים"ע (-hydroxybutarate-3ואת ה) אנזים

כמותם , ובסוכרת, כמותם גדלה, ברעב. חומרי הקטו נוצרים בכמות מועטה, במצב נורמלי

.גדלה עוד יותר

ניצול חומרי קטו. 1.4.3.3

-חלק מה. AcCoA-ל) שומןשמגיעות אליו מרקמת (הכבד הופך חומצות שומן , במצב רעב

AcCoAאך לא להפיק מהם אנרגיה, יודע ליצור את חומרי הקטו, הכבד. הופך לחומרי קטן .

. ובתהליך תופק אנרגיה, AcCoA יכול להפוך חזרה לשתי יחידות של acetoacetate-ה

.תהליך זה אפשרי רק ברקמות שאינו הכבד

:לסיכום

רקמת שומן דם כבד

FA�Ac-CoA FA TG�FA

רקמות אחרות

acetoacetate acetoacetate acetoacetate

β-oxidation

AcCoA

CO2+ATP

* * * * *

pp. ed ,.231-230תרגום הקטע הרלוונטי מתוך th

24Harper, :

-ה, acetoaceyl-CoA- מacetoacetatבעוד בכבד נמצאת מערכת אנזימטית פעילה לייצור

acetoacetateשם , למעט בציטוזול של התאים, לא יכול להיות מנוצל ישירות בכבד, ר שנוצ

יש , עם זאת). מסלול הרבה פחות פעיל(הוא יכול לשם כחומר מוצא בסינתזת הכולסטרול

.להתחשב בכך כשמתחשבים בייצור נטו של חומרי קטו בכבד

-ת ההמסלול העיקרי של ניצול חומרי קטו ברקמות שאינן הכבד שנועד להפעיל א

acetoacetateולהפכו ל -acetoacetyl-CoA , מערבSuccinyl-CoA , וכן את האנזים

Succinyl-CoA-acetoacetate CoA transfersae .ה-acetoacetateמגיב עם ה -succinyl-CoA ,

ראה ציור ( חופשי succinateדבר המותיר , acetoacetyl-CoA מועבר ליצירה של CoA-ו ה

י " עAcetyl-CoA- שנוצר בראקציות הללו מבוקע לacetoacetyl-CoA-ה). 231עמוד , 24-8

18.03.2001

33

thiolase , חומרי קטו מחומצנים ברקמות שאינן הכבד ). 24-8ציור (ומחומצן במעגל קרבס

עד , אזי חמצון חומרי הקטו גובר, אם רמתם בדם עולה. באופן פרפורציונלי לרמתן בדם

חלק גדול , כשזה קורה. ת מנגנון החמצוןבו חומרי הקטו מרווים א, 12mmol/Lלריכוז של

.מצריכת החמצן עשוייה להגיע לחמצון חומרי הקטו

ולא , נגרמת עקב עלייה בייצור חומרי קטו בכבדketonemia-מרבית הראיות מעידות ש

התוצאות של ניסויים על , מאידך. עקב מחסור בשימוש שלהם ברקמות שאינן הכבד

כות בהשערה שהקטוזיס בחולי סוכרת חמורים עשוי עכברושים שהוצא מהם הלבלב תומ

-3 וacetoacetate-בזמן ש. י יכולת מוגבלת לנצל חומרי קטו"להיות מוגבר ע

hydroxybutyrate-חמצון אצטון הוא תהליך קשה , מחומצנים בקלות ברקמות שאינן הכבד

in vivo ,והאצטון במידה רבה מתנדף מהריאות.

חומרי קטו בשתן מהווה כמות קטנה של אחוזים מכל יצור איבוד , מתונהketonemia-ב

של ) אין השפעות סף אמיתיות(סף -מכיוון שיש השפעות דמויות. וניצול חומרי הקטו בגוף

פ בדיקה של " מועדפת עketonemiaבדיקת , שמשתנות בין מינים ובין פרטים, הכלייה

ketonuriaעל מנת לאבחן את חומרת ה -ketosis.

* * * * *

שימושי חומרי קטו. 1.4.3.4

חומצות שומן נישאות בדם . הוא המסיסותacetoacetate-ההבדל העיקרי בין חומצות שומן ל

ולכן קליטתם , מסיסים בדם, לעומת זאת, חומרי קטו. מכיוון שהן לא מסיסות, י אלבומין"ע

ן כמעט כמו זמיacetoacetate-ה. אין את שלב ההתנתקות מאלבומין(ברקמות מהירה יותר

-שימוש ב, )בשריר, בלב(כאשר יש צורך בהפקת אנרגיה מהירה , ברעב, לכן). גלוקוז

acetoacetateלאפשר : זהו תפקידו של הכבד. כמקור אנרגיה עדיף על שימוש בחומצות שומן

.מקור אנרגיה זמין ומהיר בהשוואה למהירות השימוש בחומצות שומן

חומצות שומן שקשורות לאלבומין לא . ר אנרגיה זמיןהכבד מספק למוח מקו, ברעב ממושך

, )שבועיים שלושה(ברעב ממושך . כן–חומרי קטו . Blood Brain Barrier-עוברות את ה

. מצריכת האנרגיה של המח היא חומרי קטו-60%-50%כ

יצירת חומרי . אספקת אנרגיה לרקמות בעת רעב–תפקיד פיזיולוגי , אם כך, לחומרי הקטו

זהו . נוצרים חומרי קטו באופן מוגבר עוד יותר, בסוכרת. חלה במצב רעב באופן מוגברקטו

. מצב פתופיזיולוגי

20.03.2001

34

בקרה על יצור חומרי קטו. 1.4.3.5

, חומצות השומן מגיעות לכבד מהדם. ברעב ובסכרת יש גיוס שומנים מרקמת השומנים

: מסלולים אפשריים שלושהAcCoA-ל. AcCoA-והופכות ל, β-oxidationעוברות

.CO2-שריפה במעגל קרבס עד ל. 1

. במצב שובע– FA-אגירה כ. 2

.יצירת חומרי קטו. 3

. AcCoA carboxylaseעקב עיכוב , יש עיכוב של ביוסיתזנה של חומצות שומן, ברעב

. insulinמכיוון שזירוז התהליך דורש , העיכוב הזה חזק יותר, בסכרת

מכיוון שיש בקרה על , שנכנסת למעגל קרבס מופחתתAcCoA-כמות ה, ברעב ובסכרת

) citrate synthase( למעגל AcCoA-את ה" מכניס"האנזים ש. ATPי "כמות הכניסה למעגל ע

ברעב ובסכרת ). ATPמאחר ותפקיד המעגל הוא ייצור (ATPי רמות גבוהות של "מעוכב ע

הרב גורם NADH- ה).β-oxidationעקב פעילות רבה של (NADHיש היצע גדול של

עקב כך מואטת כניסת . עולהATP-ורמת ה, oxidative phosphorilation- בATPלהיווצרות

AcCoAאך המקור הוא חומצות שומן, האורגניזם ממשיך להפיק אנרגיה. למעגל קרבס.

מסלול זה מאפשר לתא . יצירת חומרי קטו– נותר מסלול אחד אפשרי AcCoA-בפני ה

AcCoAולכן עודפי , יצור חומרי הקטו הינו תהליך לא מבוקר. AcCoA-הלהיפטר מעודפי

שכן ייצור חומרי הקטו מהווה אספקת דלק זמין , יש בכך היגיון. מתנקזים למסלול זה

בכבד עקב AcCoAיש בכבד הרבה יותר , "רעב קיצוני "–בסכרת . לשרירים בעת רעב

ודבר זה גורם , )צרידים ועיכוב ייצורםגיוס הטריגלי(פעילות לא מבוקרת של כל המסלולים

.לעודף בחומרי הקטו

בקרה הורמונלית על מטבוליזם של חלבונים. 1.5

בגוף יש מסה , עם זאת. אף רקמה אינה רקמת אגירה של חלבון. אין בגוף מאגר של חלבונים

בעת רעב חלק מחלבונים אלו מפורקים לצורך ). בשריר–לדוגמא (גדולה של חלבונים

ממשיכה ) כ שריר"בד(הרקמה ממנה הם נלקחו , למרות פרוק החלבונים. ת אנרגיההפק

.לתפקד

הבקרה אינה ספציפית על פירוק וייצור של . ייצור ופירוק החלבונים הוא תהליך מבוקר

במהלך חיי . יש השפעה על פירוק וייצור של כלל החלבונים–אלא גלובלית , חלבון מסויים

. יש שיווי משקל בין הסינתוז והפירוק. ורקים במשך כל הזמןהתא חלבונים נוצרים ומפ

. הבקרה ההורמונלית עשוייה להגביר את אחד הכיוונים

. מזרז את יצור כלל החלבונים–אינסולין הוא ההורמון האנאבולי

. מזרזים את פירוק החלבונים–) מופרשים בעת דחק או רעב ממשוף(קורטיקוסטרואידיים

20.03.2001

35

נסוליןהשפעת אי. 1.5.1

:אינסולין מזרז את סינתוז החלבונים בכמה אופנים

מדובר בחומצות אמינות (זרוז טרנספורט של חומצות אמינו מסויימות מהדם לתא . 1

).שמגבירות את הביוסינתזה

י זרוז התרגום של מאגר "ע, בעיקר בשריר, זרוז קצב סינתוז החלבונים ברקמות השונות. 2

שנוצר בתא אנימלי נמצא במצב mRNA-חלק מה. מתורגםאך עדיין לא, שנוצרmRNA-ה

האינסולין גורם לכך שתחול עלייה . לריבוזוםmRNAיש בקרה על קישור . לא פעיל

האינסולין , כלומר. על חשבון כמות הריבוזומים החופשיים, polyribosome-בכמות ה

. polyribosome-י כך מגביר את יצירת ה"וע, לריבוזוםmRNA-מגביר את הקישור בין ה

-האינסולין משנה משהו ב). translational control(זו דוגמא לבקרה ברמת התרגום

mRNA האינסולין מזרחן את אחד החלבונים , כמו כן). המנגנון לא ידוע( והופכו לפעיל

-דבר הגורם לריבוזום להגיב מהר יותר עם ה, בריבוזוםS6של תת היחידה הקטנה

mRNA .ן את האינסולין מזרחS6-kinase) זהוser-thr kinase( , והוא מזרחן ישירות את

.S6-החלבון ב

).בעיקר בשריר, ברקמות השונות(האטה בפירוק החלבונים . 3

שיווי המשקל בין סינתוז ופירוק נוטה לכיוון ייצור חלבונים כאשר יש עודף , סך הכך

.וניםשל חלב) עד סף מסויים(השפעה זו גורמת לאגירה . אינסולין

.יש קטבוליזם של חלבונים. המצב הפוך–בסכרת

השפעת קורטיקוסטרואידים. 1.5.2

ההפך (הורמונים קורטיקוסטרואידיים מעודדים קטבוליזם של חלבונים בשריר ובכבד

.זהו תהליך של גלוקונאוגנזה). מהשפעת האינסולין

:הכלייהשתיהן מיוצרות ביותרת , יש שתי קבוצות של קורטיקוסטרואידיים

1 .mineral corticosteroids –אחראים על ספיגה חוזרת של מינרלים .

2 .gluco corticosteroids –ההורמון העיקרי מקבוצה זו . מעלים את רמת הגלוקוז בדם

.cortizolהוא ) בדם(

יש שיווי משקל בין פירוק , כאמור. השריר הוא המקור העיקרי לחלבונים שניתן לפרקם

ובמידת , גלוקוקורטיקוסטרואידים מזרזים את מזרזים את פירוק החלבונים. ניםויצור החלבו

.מה מעכבים את ייצורם

, יש אנזים לכל חומצה אמינית. ושם הן מנוצלות, )דרך הדם(חומצות אמינו מגיעות לכבד

ניתן לאמר כי באופן כללי מחומצות , עם זאת. ולכל חומצה אמינית יש מסלול קצת שונה

והופכת , רעילה, NH3, הקבוצה האמינית). אמינציה-דה(סרת הקבוצה האמינית האמינו מו

. לכל חומצה אמינית יש את המסלול שלה, לאחר שלב זה. שתופרש מהשתן, urea-מיידית ל

נקראות , pyruvate-או לחומר שיכול להפוך ל, pyruvate-חומצות אמינו שהופכות ל

20.03.2001

36

glucoganic amino acdis ,פירובט יכול להפוך לגלוקוז בגלוקונאוגנזהוזאת מכיוון שה .

במצב , וזה, AcCoA-שלא יכולות להפוך לפירובט מתפרקות עד ל, חומצות אמינו אחרות

.ketogeinc amino acidsחומצות אמינו אלה נקרות . רעב הופך לחומרי קטו

פרוק חלבונים. 1 :הגלוקוקורטיקוסטרואידים מגבירים את כל השלבים בתהליך

העברה לכבד ויצור . 2

זרוז מערך גלוקונאוגנטי . 3 .פירובט

.בכבד

.... שמירת רמת הגלוקוז בדם שמירת רמת הגלוקוז בדם שמירת רמת הגלוקוז בדם שמירת רמת הגלוקוז בדם–זהו למעשה התפיקוד העיקרי של הגלוקוקורטיקוסטרואידים זהו למעשה התפיקוד העיקרי של הגלוקוקורטיקוסטרואידים זהו למעשה התפיקוד העיקרי של הגלוקוקורטיקוסטרואידים זהו למעשה התפיקוד העיקרי של הגלוקוקורטיקוסטרואידים

מנגנון פעולת הגלוקוקורטיקוסטרואידים. 1.5.2.1

ההורמון מפעיל אנזימים. אינדוקציה של חלבונים ספציפיים–מנגנון הפעולה זהה תמיד

. באופן ספציפי וסלקטיבי–רבים

.לעומת זאת ברורה יותר, התמונה בכבד. לא ברור אילו מנגנונים פועלים בשריר

אלו אנזימים שונים עבור . בכבד מושרים האנזימים שהופכים את חומצות האמינו לפירובט

עבור, לדוגמא. ההגברה היא של האנזים מגביל הקצב, גם כאן. חומצות האמינו השונות

tyrosineי "אמינציה נעשת ע- הדהtyrosine aminotransferase (transaminase) . עבור

alanine – alanine aminotransferase , עבורtryptophen – tryptophen oxygenase . רמת

.אנזימים אלו עולה יומיים לאחר הזרקה של גלוקוקורטיקוסטרואידים

ים את ייצור ארבעת אנזימי המפתח של הגלוקוקורטיקוסטרואידיזם מזרזר, בנוסף

):י אינסולין"אותם האנזימים שמדוכאים ע(הגלוקונאוגנזה

1 .pyruvate carboxylase

2 .phosphoenolpyruvate-carboxy-kinase

3 .fructose-1,6-Biphosphatase

4 .glucose-6-phosphatase

הספציפי של האנזימים mRNA-הגלוקוקורטיקוסטרואידים גורמים לעלייה בשעתוק ה

בניגוד לאופן בו אינסולין מזרז את , transcriptional control(זו בקרה ברמת השעתוק . הללו

כי הגלוקוקורטיקוסטרואידים מפעילים , משערים). י הגברת התרגום" ע–יצור החלבונים

בשלב הראשון יש הקשרות לרצפטור ספציפי שנמצא על ממברנת . גנים ספציפיים-30כ

). ולכן הם חודרים את קרום התא, מסיסים בשומן, סטרואידים, ההורמונים הללו(גרעין ה

ניתן להבחין בו בכמה ). 100Kdalton(מדובר בחלבון גדול יחסית . הוכר ושובט, הרצפטור

. אזור קישור ספציפי להורמון–בסמוך לקצה הקרבוקסילי . 1 :אתרים ספציפיים

.DNA-קישור ל אזור –בסמוך לקצה האמיני . 2

.pep- לpyrהאנזימים שהופכים

20.03.2001

37

ההורמון גורם לשינוי ( נעשה רק לאחר קישור עם ההורמון DNA-הקישור בין הרצפטור ל

. נעשה במקומות ספציפייםDNA-הקישור ל). DNA-שמאפשר את הקישור ל, קונפורמציה

רמת שיעתוקו עולה עקב –כלומר (לקחו גן מסויים שמגיב להורמונים הקורטיקוסטרואידים

, את הפלזמיד הכניסו לתאים. והחדירו אותו לפלזמיד, )ורטיקוסטרואידיפעילות הורמון ק

.התאים הללו הגיבו לקורטיקוסטרואידים. שלא מבטאים את הגן הזה במצב נורמלי

ביצעו DNA-על מנת לבדוק איזו חלקים בסביבת הגנים מאפשרים לרצפטור להקשר ל

קיים רצף -prime-5 כי באזור ה,נמצא. חיתוכים במקומות שונים באזור הגן ובסביבת הגן

, כאשר הוציאו אותו. RNA polymerase-אליו נקשר ה, )promotor-ה( נוקלאוטדים -30של כ

.הגן הגיב להורמון

לא חלה תגובה , בסיסים במעלה הגן100-200נמצא שכאשר הוצא אזור הנמצא , לעומת זאת

מקטע זה הוא . GRE – glucocorticosteroid Response Elementהאזור הזה נקרא . להורמון

הגן הזה , במצב נורמליGRE לגן שאין לו GRE-כאשר חיבור את ה. בן כמה עשרות בסיסים

. חלה עלייה ברמת שעתוקו–הגיב להורמון

ולכן הגנים הללו (GREי גלוקוקורטיקוסטרואידים יש את אותו "לכל הגנים שמופעלים ע

ששינוי בו עשוי לגרום לאי הגבה , צף קבועזהו ר). מגבים לגלוקוקורטיקוסטרואידים

.enhancor הוא למעשה GRE-ה. גנים-30 קיים בכGRE. להורמון

יש , שלא מבטאות את הגנים, ברקמות אלו. ולא רק בכבד, קיים בכל הרקמותGRE-ה

לא בכל , בנוסף). הדבר קשור בהתמיינות הרקמות(מנגנונים שמונעים את ביטוי הגנים

.צפטור לגלוקוקורטיקוסטרואידיםרקמה יש את הר

ויש , ההשפעה האנאבולית של אינסולין חסרה בשריר. הגלוקונאוגנזה מוגברת, בסכרת

מכיוון שבסכרת רמת הגלוקוז בדם היא , זהו פרדוקס. עלייה של האנזימים הגלוקונאוגנטיים

-צב פתוזהו מ. מופעל מנגנון הרעב, אף השובע-ההסבר לכך נעוץ בכך שעל. ממילא גבוהה

.פיזיולוגי

20.03.2001

38

אספקטים קליניים של מחלת הסכרת. 1.6

)3-5ראה עמודים (מספר סימפטומים , כזכור, לסכרת

הסבר סימפטום

1 .hyperglycemia –חוסר אפשרות של הרקמות להשתמש . 1 עליית רמת גלוקוז בדם

בגלוקז

גלוקנאוגנזה מוגברת. 2

2 .glucouna –רמת הגלוקוז בדם מעבר ליכולת עליית. 1 הופעת גלוקוז בשתן

.הספיגה של הכליות

3 .polyuna -הופעת הגלוקוז בשתן. 1 ריבוי שתן.

.פירוק חלבונים. 1 ירידה במשקל. 4

.פירוק שומנים. 2

פירוק חלבונים. 1 חולשה. 5

אי ייצור חלבון / פגיעה בייצור נוגדנים . 1 נטייה למחלות זיהומיות. 6

הקשר לא (סון מסויים במערכת החי

).ברור

7 .acedosis 1 .ketosis

acedosis. 1 הקאות והתייבשות. 8

9 .adiabatic coma 1 .התייבשות

2 .acedosis

צורות ביטוי של סכרת. 1.6.1

:לסכרת יש שצי צורות קליניות

מופיע , הסוג הנדיר יותר– Type I insulin dependent \ juvenile diabetis –סכרת נעורים . 1

ילדים . מתן אינסולין–הטיפול . המחלה מופיעה בגיל צעיר. מהאוכלוסייה-10%ב

.ודורשת טיפול, המחלה מחמירה מהר. acedosis-מגיעים בקלות ל

2 .Adult diabetis \ Type 2 non-dependent insulin –ומתפתחת , מחלה שמופיעה בהדרגה

.והדרישה לטיפול אינה מיידית, הר הרבה פחות מketosis-החולים נכנסים ל. לאט

.אין הרס כזה" רגילה"בחולי סכרת . בלבלבβבחולי סכרת נעורים מוצאים הרס של תאי

רמת האינסולין תלוייה בשלב –בסכרת רגילה . בסכרת נעורים אין אינסולין בפלזמה

ובהמשך המחלה רמת , עם תחילת המחלה רמת האינסולין גבוהה מהנורמלי. המחלה

.נסולין פוחתתהאי

20.03.2001

39

. המערכת האימונית פוגעת בגוף. אימונית- מניחים שמדובר במחלה אוטו–בסכרת נעורים

–הפתרון ( באופן בלתי הפיך βשהורסים את תאי , βבסכרת נעורים נוצרים נוגדנים נגד תאי

.לא ברור מדוע היא לא פוגעת במבוגרים. סכרת הנעורים פוגעת בילדים). השתלת לבלב

גורמים אפשריים לסכרת מבוגרים. 11.6.1.

מכלול /הסיבה. בסכרת רגילה מדובר למעשה באוסף מחלות שכולן מתבטאות כסכרת

.ידועות/הסיבות לא תמיד ידועה

הרבה יותר מאשר סכרת ( סכרת מבוגרים עוברת במשפחות באופן ניכר –תורשתית . 1

60%ירות של אזי יש סב" רגילה"אם תאום זהה אחד חולה בסכרת ). נעורים

ל נמוך הרבה "בסכרת נעורים האחוז הנ. שגם התאום השני לוקה בסכרת

.יותר

אזי נראה שרק , אם נניח שהגן רצסיבי. התורשה אינה מנדליאלית קלאסית

. חדירות הגן נמוכה, כלומר. אחוז קטן מההומוזיגוטים מבטאים את המחלה

או , )כן יש כאלווא(שיש תופעות סביבתיות שמשפיעות על המחלה , מכאן

.ייתכן גם כי מדובר באוסף של סיבות גנטיות. שיש פגיעה בעוד גנים

. סובלים מעודף משקל" סכרת מבוגרים" מחולי 70%. דוגמא להפרעה סביבתית–השמנה . 2

–ההשמנה . ההסבר הוא חלקי. עודף המשקל גורם לסכרת אצל אנשים אלו

הפרשה . ינסולין גבוהה מהרגילגורמת לרמת א, אכילה מרובה. מקורה מאכילה

דבר זה מסביר את . βגבוהה כל כך של אינסולין לאורך זמן פוגעת בתאי

.החמרת המחלה לאורך זמן

שמקטינים את , במצבי דחק הפרשת אפינפרין וקורטיקוסטרואידים. פיזי או נפשי–סטרס . 3

יגרום ) המוטציה(בנוסף לפגיעה הגנטית , דבר זה. השפעת האינסולין

.להתבטאות הסכרת

מוטציות שעשוייות לגרום לסכרת מבוגרים. 1.6.1.1.1

.וגורם נדיר מאוד לסכרת מבוגרים, מוטציה היא גורם נדיר לסכרת באופן כללי, באופן כללי

מוטציה באינסוליןמוטציה באינסוליןמוטציה באינסוליןמוטציה באינסולין. 1

, מוטציה שגורמת להפחתה בפעילות האינסולין עשויה להיות גורם לסכרת מבוגרים

המוטציה יחסית . תוארו מספר מוטציות כאלו. ש גורמים סביבתייםבייחוד אם ברקע י

. מקרה נדיר עוד יותר הוא כשהמוטציה הופכת את האינסולין ללא פעיל לחלוטין. נדירה

!)זו לא סכרת מבוגרים(כבר מלידה , במצב זה מדובר בסכרת קשה

insulin---- ל ל ל לproinsulin----מוטציה שפוגעת בהפיכת המוטציה שפוגעת בהפיכת המוטציה שפוגעת בהפיכת המוטציה שפוגעת בהפיכת ה. 2

אם חלה ). Arg-\-Lys(תוך נעשה בין שתי חומצות אמינו בסיסיות במצב הנורמלי החי

הפרוטאזה פשוט לא תזהה את ( לא יכול חיתוך –מוטציה באחת מחומצות האמינו הללו

.גם כאן מדובר בסכרת מלידה. מוטציות כאלה מאוד נדירות). אתר החיתוך

25.03.2001

40

ββββפגם בהפרשת אינסולין מתאי פגם בהפרשת אינסולין מתאי פגם בהפרשת אינסולין מתאי פגם בהפרשת אינסולין מתאי . 3

Caגורמים להפרשה של ) לואו מטבוליטים ש(גלוקוז , כזכורהמנגנון לא ( בציטוזול 2+

פגם חלקי באחד מהמנגנונים ). המנגנון לא ידוע(דבר שגורם להפרשת אינסולין , )ידוע

מכיוון שיש (דבר שיגרום לסכרת מבוגרים , הללו יביא להפרשה חלקית של אינסולין

האינסולין הגבוהה מנגנון זה צריך להסביר את רמת). פגיעה חלקית בתפקוד האינסולין

ההסבר שניתן היה שלא . כאשר המחלה נמצאת בשלב מוקדם, בדמם של חולי המחלה

אלא על היחס , צריך לבחון את רמת האינסולין בדםinsulin

ecosglu .לפי מנגנון זה , במצב סכרתי

יחס ולכן ה, אך עלייה גדולה יותר ברמת הגלוקוז בדם, יש עלייה ברמת האינסולין בדם

insulin

ecosglu אך הוא לא מהווה הוכחה , ההסבר הזה תומך באפשרות של בעיה בהפרשה( גדל

, לאחר פרק זמן של שנים). מכיוון שהוא אפשרי גם במנגנונים אחרים, לנכונות מנגנון זה

.ורמת האינסולין בדם יורדת, βנגרם נזק לתאי

ההסבר , מבחינת תצפיות. המנגנון לא ידועמכיוון ש, קיים קושי לבדוק אם ההסבר נכון

.אפשרי

פגם ברצפטור לאינסוליןפגם ברצפטור לאינסוליןפגם ברצפטור לאינסוליןפגם ברצפטור לאינסולין. 4

, )מאוד נדיר(חלק מהמוטציות גורמות לסכרת מולדת . מוטציות ברצפטור הן נדירות

. אך ברמה פחותה–הרצפטור פעיל , במוטציות מהסוג השני. וחלקן לסכרת מבוגרים

מוטציה במסלול העברת הסיגנלמוטציה במסלול העברת הסיגנלמוטציה במסלול העברת הסיגנלמוטציה במסלול העברת הסיגנל. 5

ולכן , מנגנון העברת הסיגנל פוענח רק לאחרונה. ד האנזימים במסלול הסיגנלפגיעה באח

כי רוב המוטציות שגורמות לסכרת , ההנחה היא. נושא המוטציות בו עדיין נתון במחקר

הבעיה כאן היא בתגובת הרקמות . sreceptor defect-postאלו הן . נמצאות בתחום זה

.לאינסולין

היא בפעילות לא מספיקה ) בשלב ראשוני(וגרים הפגיעה שבחולי סכרת מב, ההנחה היא

insulin(זהו מצב של תנגודת לאינסולין , למעשה. ולא בייצור האינסולין, של אינסולין

resistence (–דבר זה מתאים . תגובה פחותה של הרקמות לכמויות נורמליות של אינסולין

ינסולין רמת הגלוקוז בדם במצב של תנגודת לא: לתצפית של עלייה ברמת האינסולין

. ולכן מופרש עוד אינסולין, )כביכול, למרות שיש בדם מספיק אינסולין(נותרות גבוהות

היחס insulin

ecosgluהמוטציה במערכת , גם כאן. סברה זו עשוייה מאוד להיות נכונה. עולה

במצב זה הוא הטיפול. בשילוב עם גורמים סביבתיים גורם לסכרת, שמגיבה לאינסולין

.מתן כמות רבה של אינסולין לחולה

עודף הורמונים נוגדי אינסוליןעודף הורמונים נוגדי אינסוליןעודף הורמונים נוגדי אינסוליןעודף הורמונים נוגדי אינסולין. 6

) אך גם גלוקגן ואפינפרין, בעיקר קורטיקוסטרואידים(בנוכחות רבה של הורמונים אלו

של גידול ביותרת ) נדירה(קיימת תצפית . לאינסולין יהיה קשה לטפל בעודך של גלוקוז

25.03.2001

41

דבר שגורם לרמה גבוהה מידי של עודף , )Cushingש "ה עמחל(הכלייה או בהיפופיזה

המחלה חמורה יותר באנשים בעלייה נטייה . דבר שגורם לסכרת, קורטיקוסטרואידים בדם

.אנשים שמטופלים בקורטיקוסטרואידים גם עלולים לפתח סכרת. לסכרת

רמת תצפית נפוצה בחולי סכרת היא עלייה ב, לעומת כל התצפיות הנדירות שהוזכרו

כאשר נותנים לחולים , אבל). דבר העשוי להיות גורם לסכרת–לכאורה (הגלוקגון בדם

שהעלייה ברמת הגלוקגון בדם היא , המסקנה היא. רמת הגלוקגון יורדת–אלו אינסולין

.ולא סיבה שלה, תוצאה של מחלת הסכרת

הווה סימן רמת גלוקוז גבוהה מ. י רמת הגלוקוז בדם"בקרת הפרשת הגלוקגון נעשת ע

להפריש αרמת גלוקוז נמוכה בדם גורמת לתאי ; בלבלב שלא להפריש גלוקגוןαלתאי

. גלוקגון

" חושבים "αתאי , כאשר אין אינסולין. αדרוש לצורך הכנסת גלוקוז לתאי , אינסולין

מכיוון שכאילו יש (ולכן הם מפרישים גלוקגון , שרמת הגלוקוז בדם נמוכה

גורם להפרעה , כזכור, שכן גלוקגון, גורם להחמרת הסכרתדבר זה). היפוגליקמיה

. ורמתו בדם יורדת–גורם לאי הפרשה של גלוקגון , מתן אינסולין. בהשפעה של אינסולין

!ולא בגורם שלה, מדובר כאן בסימפטום של המחלה, כלומר

post-receptor-ההנחה היא שמדובר בעיקר ב. גורמי סכרת המבוגרים אינם ידועים: לסיכום

defects ,בשילוב עם גורמים סביבתיים.

החמרת סכרת מבוגרים עם הזמן. 1.6.1.2

.ידוע מה גורם להחמרה במחלה לאורך התפתחותה, בניגוד לגורמי המחלה

לאורך שנים חלה , ולאחר מכן, התצפית היא עלייה ברמת האינסולין בדם בתחילת המחלה

הם פיתחו סכרת לאחר , כמויות רבות של גלוקוזכאשר הזריקו לעכברים . ירידה ברמתה זו

ההפרשה המוגברת של אינסולין ). בקנה מידה אנושים מדובר במספר שנים(מספר חודשים

במצב זה ). ההפרשה המרובה לאורך זמן פשוט פוגמת בתאים (βלאורך זמן פוגעת בתאי

ברור שדבר זה insulin resistanceכאשר יש רקע של . נמדדת ירידה ברמת האינסולין בדם

אדירותאדירותאדירותאדירות דבר זה יקרה רק אם הוא יאכל כמויות insulin resistanceבאדם שאין לו . יתרחש

.של גלוקוז

אבחנת סכרת. 1.6.1.3

.הסימן הבולט ביותר הוא רמת גלוקוז בדם גבוהה מהנורמלי

מכיוון שהם, בחולי סכרת מבוגרים הנמצאים בשלב הראשון של המחלה האבחנה קשה יותר

ועל כן האבחנה , טיפול יכול לעצור את המחלה, בשלב הזה. מתמודדים עם עודף הגלוקוז

.חשובה

25.03.2001

42

אדם הלוקה במחלה ). glucose tolerance test" (העמסת גלוקוז "–הבדיקה במקרה כזה

נותנים לאדם , בבדיקה. אך לא עם עודף רב של גלוקוז, מתמודד עם עודף רגיל של גלוקוז

(מאוד של גלוקוז לשתות כמות רבה bodyKg1

gluKgובודקים את רמת , לאחר צום של לילה, )−5.11

, שעות נחוץ על מנת שמאגרי הגליקוגן יגמרו12צום של . (הגלוקוז בדם בפרקי זמן שונים

הייתה אמורה , הכמות הניתנת של גלוקוז). וכך הגליקוגן לא יתרום דבר לרמת הגלוקוז בדם

12לכך שרמת הגלוקוז תגיע עד ל, יםבהעדר ההורמונ, לגרום500mg%-.

במצב נורמלי לאחר העמסת גלוקוז

יש עלייה זמנית לאחר מתן , )ירוקב(

%130-140mgעד לרמה של , הגלוקוז

ואז רמת הגלוקוז בדם , במשך כשעה

לאחר שעתיים חלה ירידה . יורדת

ואז , קלה מרמת הגלוקוז הנורמלית

-70(חזרה לרמה הנורמלית

100mg%( . העלייה ברמת הגלוקוז

מכיוון שיש הפרשת , היא מוגבלת

הירידה מהרמה . βאינסולין מתאי

שמאפשר לו להכניס לתאים , הנורמלית נרשמת עקב זמן מחצית החיים של האינסולין

והמצב חוזר , במצב זה מופעלים ההורמונים המנוגדים לו. גלוקוז קצת מעבר למה שצריך

.י תנודות"נעשה ע, אם כך, לוקוז בדםויסות רמת הג. למצה הנורמלי

אך כאשר ניתנת , בתחילה נרשמת רמה נורמלית של גלוקוז, )אדוםב(בחולי סכרת מבוגרים

וכן , רמת הגלוקוז מגיעה לשיאה מאוחר יותר מאשר באדם בריא, לו כמות גלוקוז רבה

שעתיים ולאחר , החזרה למצב הנורמלי איטית יותר). %160mg(הרמה עצמה גבוהה יותר

לכן ניתן לבצע רק בדיקת דם אחת (רמת הגלוקוז עדיין גבוהה מהנורמלי , מההעמסה

אין חובה לבצע מספר בדיקות דם באינטרוול זמן . שעתיים לאחר ההעמסה–בבדיקה זו

זה (האינסולין יגרום לכך שרמת הגלוקוז תחזור למצבה הנורמלי , לאחר זמן רב). מסויים

).insulin resistance-לוקח יותר זמן עקב ה

רמת הגלוקוז שלהם מלכתחילה –) כחולב(אם היו עושים בדיקה זו לחולי סכרת קשה

ולכן לאורך כל המדידות הייתה נמדדת רמה עוד יותר גבוהה של , הייתה גבוה מהנורמל

.והירידה ברמת הגלוקוז הייתה איטית עוד יותר, גלוקוז

12 1mg%=1dl

mg

100

200

dl

mg

t [hours] 1 2

חולי סכרת קשה

חולי סכרת מבוגרים

25.03.2001

43

טיפול בסכרת מבוגרים. 1.6.1.4

. בסכרת מבוגרים משתנה בהתאם לשלב המחלה ולחומרתההטיפול

.חשובה בעיקר בתחילת המחלה–) ודלת סוכרים(דיאטה דלת קלוריות . 1

oral. ( על מנת להוריד את רמת הגלוקוז בדם–) נטילתן דרך הפה(תרופות היפוגליקמיות . 2

hypoglycemic drugs.(

.טיפול באינסולין במקרים קשים. 3

דיאטה דלת קלוריות.1.6.1.4.1

י כך למנוע את "וע, חשובה על מנת למנוע את הפרשת האינסולין המוגברת–הדיאטה

החשיבות היא . דבר זה יכול לעצור את המחלה כבר בתחילתה. βהפגיעה המשנית בתאי

insulin-שכן ההשמנה מעודדת את ה, אך דם תפריט דל קלוריות, בתפריט דל סוכר

resistance) ונפח גדול שלהם מגבירים את התנגודת, שכמות רבה של תאי שומן, כנראה ,

).ומגבירים את התנגודת לאינסולין, עקב חומרים שמופרשים מתאי השומן

מתן תרופות היפוגליקמיות. 1.6.1.4.2

קיים . נותנים את התרופות ההיפוגליקמיות כטיפול, לא יעילה/כאשר הדיאטה לא מספיקה

חומרים אלו מורידים את רמת הגלוקוז בדם . sulfunyl ureas –לו מגוון רב של תרופות כא

כאן יש . βי הגברת הפרשת אינסולין מתאי "ע) סכרת מבוגרים (type IIשל חולי סכרת

י כך מחמירה את המחלה לאורך "וע, לעבוד עוד יותר קשהβהתרופה גורמת לתאי : בעייה

.ה כזו בטווח הארוךכי אין לתרופות הללו השפע, אמפירית, נמצא. זמן

cAMP). וגם הסיבה לא, המנגנון לא ידוע (β בתאי cAMP-התרופות מעלות את רמת ה

.גורם להפרשת אינסולין מוגברת, כזכור, ברמה גבוהה

, תרופות אלו גורמות להורדת רמת הגלוקוז בדם. thiazolidindione –סוג נוסף של תרופות

) הקיים(רופות אלו מגבירות את יעילות האינסולין ת. וכך גם להורדת רמת האינסולין בדם

האינסולין הקיים בחולי , י כך"ע). insulin resistance-זו למעשה הפחתה של ה(ברקמות

type II פועל טוב יותר רמת הגלוקוז יורדת גירוי להפרשת אינסולין יורד רמת

. שהיא עובדת לפיו הגיוני מאודומנגנון הטיפול , התרופה הזו חדשה יחסית. אינסולין יורדת

התרופה . טיפול בתרופה זו מתאים מאוד לחולי סכרת מבוגרים הנמצאים בתחילת המחלה

.כבר נמצאת בשימוש

גודלו ( המופרש מתאי השומן resistinחלבוני בשם ) עכברי(התרופה גורמת לירידה בהורמון

ת פעולת האינסולין ברקמות י מניע" עinsulin resistance-ההורמון גורם ל). -30Kd כ–

דבר זה גורם לירידה ברמת . ברקמת השומןresistin-התרופה מונעת את ייצור ה. אחרות

באופן זה האינסולין הקיים פעיל . insulin resistance-וזה מוליך להפחתת ה, ההורמון בדם

25.03.2001

44

חד עם יותר תאי שומן י: מנגנון זה עשוי להסביר מדוע השמנה גורמת לסכרת. (טוב יותר

resistin.13-באדם יש אנאלוג ל.. resistinגודל רב יותר של תאי שומן גורם לעודף

מתן אינסולין בהזרקה. 1.6.1.4.3

הבקרה הזו חשובה על מנת למנוע . בבקרת רופא, מתן אינסולין בהזרקה ניתן במינון מדויק

.מצב של היפוגליקמיה

עקב זמן מחצית , קיימת בעייה בהזרקה

דבר , צר יחסית של אינסוליןהחיים הק

הגורם לצורך במספר רב של הזרקות ביום

. על מנת לשמור על רמת גלוקוז קבועה בדם

כדי להאריך את זמן מחצית החיים קושרים

או חומר אחר שיוצר (את האינסולין לאבץ

הקישור הזה ). מעיין תרחיף עם האינסולין

, מגדיל את זמן מחצית החיים של האינסולין

.האינסולין נמצא זמן רב יותר בדםולכן

לא מתקרבים (-%150mgרמת הגלוקוז בדם ששומרים עליה אצל חולי סכרת מבוגרים היא כ

שמירה על רמה גבוהה של אינסולין . (על מנת להימנע מהיפוגליקמיה) %100mgלרמה של

זה לא קורה עקב רמת הגלוקוז. βי פגיעה משנית בתאי "ע, מפריעה רק בטווח ארוך

).שנמצאת בדמם של חולי סכרת המטופלים באופן זה

טיפולים חדשים. 1.6.1.4.4

הראשונה היא כמות קטנה . כאן יש כמה בעיות–) בחולי סכרת נעורים(השתלת לבלב

.בעייה נוספת היא דחיית השתל....). צר לי על הניסוח(של תורמים

ומורה למשאבת , בדם חיישן תת עורי שמנטר את רמות הגלוקוז–לבלב מלאכותי

וחוסכת לחולים צורך (משאבת האינסולין קיימת . אינסולין להזריק אינסולין לדם

. עוד לא–החיישן ). בהזרקות

סיבוכי סכרת. 1.6.1.5

1 .ketoacidosis –החמרת עומס /העדר טיפול יעיל/ מצב שיכול להיגרם עקב העדר טיפול

).'עקב זיהום וכו(הסכרת

2 .hypoglycemia – 50-60ל( ירידה קלה ברמת הגלוקוז בדם – סיבוך של הטיפולmg%- .(

ל ]ולו, חולי סוכרת יודעים לזהות מצב זה בעצמם. דופק מהיר ורעב, הסימנים הם הזעה

).אכילת סוכר(בו

ולזכור כי , יש לקחת זאת בערבון מוגבל). לפני חודשיים(קה הזו לקוחה ממאמר שפורסם רק לאחרונה הפיס13

.המחקר עדיין בתחילת הדרך

רמת גלוקוז ]%mg[בדם 140

100

אינסולין רגיל

אדם נורמלי

25.03.2001

45

פעילות גופנית /מתן רב של אינסולין/ בעת רעב–לדוגמא (תזמון לא נכון של הזרקה

הטיפול הוא . ו להיפוגליקמיה קשה שתגרום לאיבוד הכרה יגרמ–בשילוב עם אינסולין

.עירוי גלוקוז

שני סוגי עורקים נפגעים . זו בעייה עיקרית בסכרת. הם נחסמים–פגיעה בכלי דם . 3

זו פגיעה . בכלייה או ברשתית לדגומא (microangiopathy –עורקים קטנים . א :בסכרת

.שחלה לאחר עשרות שנות מחלה

כאן יש הפרעה . כמו טרשת עורקים– macroangiopathy –דולים עורקים ג. ב

.'לכלים הקורונריים וכו, בזרימת דם לרגלים

:הגורם לבעייה זו

. הנשא העיקרי של גלוקוז בדם– LDL עלייה ברמת ליפופרוטאין –בכליה הגדולים . א

LDLלכן עלייה ברמת . זהו הגורם העיקרי לטרשת עורקים. רמתו עולה בסכרת

.מביעה לסיכוי מוגבר לטרשת עורקים

ייתכן כי הבעייה היא חיבור מוגבר של . מקור הפגיעה לא ברור–בכלים הקטנים . ב

י תגובה בין קבוצות אמינו בחלבונים עם "ע, )גליקוזילציה(חלבונים לגלוקוז

יש פרטים . והיא איטית מאוד, זו ראקציה לא אנזימטית. בגלוקוזC1האלדהיד של

יש טענה שגליקוזילציה של חלבונים מסויימים . וזילציה אצלם מהירה יותרשהגליק

.בדפנות עורקים קטנים גורמת לטרשת

י בדיקת מידת הגליקוזילציה של "ע. הגליקוזילציה משמשת כמדד למשך זמן הסכרת

הוא נע באופן . HemoglobinA1Cהמוגלובין שעבר גליקוזילציה נקרא (המוגלובין

HbA1C-בחולי סכרת יש עלייה באחוז ה. ן רגיל באלקטרופורזהשונה מהמוגלובי

. ניתן להעריך את משך זמן המחלהHbA1C-לפי אחוז ה). מכלל ההמוגלובין(

14מחלות במטבוליזם הפחמימות. 1.7

מחלות שגורמות להיפוגליקמיה. 1.7.1

1 .insulinoma) גידול בתאי -) גידול תאים מפרישי אינסולין βה רבה של גורם להפרש

, נוצר מצב של עודף אינסולין, לכן. הבקרה לא יעילה, בנוסף). βמהרבה תאי (אינסולין

.הסרה כירורגית של הגידול: הטיפול. דבר המוליך להיפוגליקמיה

מעל (פגיעה קשה בכבד . הכבד הוא האיבר העיקרי שמשחרר גלוקוז לדם–מחלות כבד . 2

) יש כבד מצליח לשמור על רמת גלוקוז תקינהשל. מהרקמה צריכה להיות פגועה-80%ל

ביטוי ההיפוגליקמיה יהיה בעיקר בעת רעב או לאחר מאמץ . תגרום להיפוגליקמיה

.גופני

חסר בהורמוני יותרת – Adison disease: לדוגמא, מחסור בהורמונים המנוגדים לאינסולין. 3

. היפוגליקמיההכלייה

תת פרק זה אינו קשור לסכרת!!! נכון14

27.03.2001

46

מחלות אגירה של גליקוגן. 1.7.2

פירוק גליקוגן במצב נורמלי. 7.2.1.1

דבר הגורם לאגירת כמויות רבות של גליקוגן , במחלות אלו ההפרעה היא בפירוק הגליקוגן

– glycogen storage diseases . ידועות מספר מחלות בהן יש מוטציה הגורמת לאיבוד יכולת

).או לאי יצירת האנזים(פעילות של אנזים מסויים

: מספר אנזימיםי"גליקוגן מפורק ע

ecosglup6glup1gluglycogen ephosphatas6ecosglu)61(enzymegdebranchin)41(eosphorylasglycogenph

→−−→−− → −−→→

-עקב פעילות ה(חלק קטן מהגלוקוז הופך לגלוקוז . glu-1-p-רוב הגלוקוז מפורק ל

debranching enzyme .(הglu-6-p-עשוי להישרף בגליקוליזה, שנוצר.

אחוז קטן . acid maltose –שנמצא בליזוזומים , במסלול פירוק הגליקוגן קיים אנזים נוסף

הפירוק הוא ביקוע . י האנזים"ומפורק בליזוזום ע, י פגוציטים"הגליקוגן נבלע עמ

הגליקוגן מגיע לליזוזום . והוא גורם להיווצרות גלוקוז חופשי, הידרוליטי בתנאים חומציים

ונוצרת ואקולה שבה , חלקי ציטוזול נעטפים בממברנה: שחל בתאיםאוטופאגיעקב תהליך

בואקולות הללו יש , כך. התהליך איטי ולא ספציפי. טוזוליש מרכיבים שונים של הצי

הואקולה מתאחה עם ). התהליך הוא חלק מתחלופת החלבונים(' גליקוגן וכו, חלבונים

.ואז חל העיכול, ליזוזם ראשוני

1.7.2.2 .s disease’Von Gierke

גליקוגן במחלה חלה אגירה של ה. זו המחלה הנפוצה ביותר מבין מחלות אגירת הגליקוגן

המחלה היא . hepatorenal glycogen storage diseaseולכן היא נקראת גם , בכבד ובכלייה

הגורמת להעדר פעילות של , בעייה בגן– glucose-6-phosphate deficiancyלמעשה

.glu-6-pחלק פירוק של הגלוקוז רק עד לשלב של , עקב כך. החלבון

) שלא יכול להשתחרר לדם (glu-6-p-אך רוב ה, זה יכול להישרף בגליקוליglu-6-p-חלק מה

-glucose-6-וכך יש אגירת גליקוגן ברקמות שמבטאות את ה, וגליקוגןglu-1-pחוזר להיות

phosphatase) מכיוון שפעילותו שם . אנזים זה קיים גם במעי הדק, כזכור. כלייה וכבד

). לא מורגש החסר בו במעי, במצב נורמלי אינה גבוהה

]להשלים חומר. [ ממשקל הכבד הוא גליקוגן15%עד

ועקב כך , לא יכולים לשמור על רמת הגלוקוז בדם) ילדים–ר "עפ(בעת רעב חולי המחלה

י אכילה "ניתן למנוע מצב זה ע). איבוד הכרה, פגיעה במח(הם נכנסים להיפוגליקמיה קשה

. הימנעות מרעב–כל כמה שעות

קיים אצלם גיוס , לפיכך). עם תנודות(ה לרעב כרוני המצב של חולים אלו דומ, עם זאת

, )ורמה נמוכה של אינסולין, עקב רמות גבוהות של אפינפרין וגלוקגון(מוגבר של שומנים

27.03.2001

47

חולי המחלה סובלים מקטוזיס , כלומר. דבר הגורם להיווצרות מוגברת של חומרי קטו

.ת השומן ברקמglycerol-3-pכמו כן יש זמינות נמוכה של . ואצידוזיס

דבר , נשרף בגליקוליזהglu-6-p-חלק מה, כאמור. glu-6-p-האצדוזיס נגרם גם עקב עודפי ה

הוא פשוט לא (lactate- הופך לpuryvate-ה, pyruvateבעודף . pyruvateהגורם להיווצרת

נוסף על (וגורם לחמצת , עודף החומצה הלקטית משתחרר לדם). יכול להיכנס למעגל קרבס

).ורה מחומרי הקטוהחמצת שמק

.ילדים שלוקים במחלה סובלים מבעיות בגדילה

).רק הומוזיגוטים רצסיבים חולים(המחלה היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית

איבחון המחלה. 1.7.2.2.1

סביר להניח שילד עם כבד מוגדל . המחלה אינה מחלת אגירת הגליקוגן היחידה

.אך יש לברר מאיזה מחלה הוא סובל, והיפוגליקמיה סובל ממחלת אגירה כלשהי

, לנבדק) פירוק גליקוגן (15י מתן גלוקגון"הבדיקה נעשית ע

לאחר מתן 20-40min, במצב נורמלי. ובדיקת רמת הגלוקוז בדם

, אצל חולי המחלה. הגלוקגון נרשמת עלייה ברמת הגלוקוז בדם

העלייה הקלה נרשמת . העלייה הזו קלה הרבה יותר, כמובן

, בהידרוליזה, שמפרק (debranching enzyme-ות העקב פעיל

הגלוקוז החופשי יכול . גלוקוז חופשי ממולקולת הגליקוגן

).לצאת לדם

. ניתן לבדוק גם את רמת החומצה הלקטית, באותה בדיקה

ואילו במחלה הרמה , במצב נורמלי חלה עלייה קלה בלבד

ונרשמת עלייה חזקה ברמת החומצה , גבוהה מלכחתילה

.יתהלקט

במחלות אגירת גליקוגן בהן פגוע אנזים אחר

)glycogenphosphorylase או debranching enzyme ( קיימים

על מנת לאבחן את . Von-Girekesאותם סימפטומים של

: במצב נורמלי. האנזים הפגוע נותנים לנבדק לשתות פרוקטוז

Fru�glu-6-p�glu ,חלה עלייה ברמת הגלוקוז בדם: כלומר,

לגלוקגון אין . דופק מהיר, טרכיקרדיה: אך יש לו תופעות לוואי לא רצויות, ניתן להשתמש באפינפרין15

.וגיותהשפעות פיזיול

27.03.2001

48

ואף יכולה (לא נרשמת עלייה ברמת הגלוקוז , )Von-Gierke(במחלה . ולאחר מכן ירידה

ניתן לבדוק את תפקוד , כמו כן. (שימוש בגלקטוז יביא לאותן תוצאות). להיות ירידה ברמה

).ולאבחן איזה אנזים פגוע, אנזימי הכבד

טיפול במחלה. 1.7.2.2.2

י " ע–גם בלילה , תמידית–התזונה . (גליקמיהתזונה מתמדת של גלוקוז מונעת את ההיפו

ההיפוגליקמיות קורות ). וארוחות לילה לבוגרים, י זונדה לתינוקות"טפטוף גלוקוז לקיבה ע

אנזימי המח מתאימים את , לאחר מכן. אך איבוד ההכרה חל רק בחודשים הראשונים, תמיד

הארוחות מורכבות , ו כןכמ. ולכן אין אובדן הכרה, עצמם לניצול מוגבר של חומרי קטו

.עקב כך שחרור הגלוקוז לדם הוא איטי. שעיכולו איטי, מעמילן בלתי מבושל

עקב . אך בעיית אגירת הגליקוגן נותרת בעינה, בעזרת הגלוקוז מונעים את ההיפוגליקמיה

.כך המחלה מוסיפה להיות קשה

1.7.2.3 .Debranching enzyme deficiency

.זו מחלה נדירה

עד לנקודה הרחוקה ארבע יחידות מנקודת – זו יש פירוק חלקי של הגליקוגן במחלה

מדובר בכמות די רבה (שלא ניתן לפרקו , עקב כך נשארים עם גליקוגן לא מסועף. הסיעוף

).של גליקוגן

מכיוון שיש פירוק (אך הם פחות חמורים , Von-Gierkeהסימנים במחלה דומים לסימני

. כולם ברמה פחותה–אצדוזיס , קטוזיס,היפוגליקמיה): גליקוגן

-מכיוון שה, ולא רק בכבד ובכלייה, במחלה זו הפגיעה היא בכל הרקמות, עם זאת

debranching enzymeבמחלה מופיעים גם סימפטומים , עקב כך. מתבטא בכל הרקמות

.כגון חולשת שרירים, נוספים

-ת אגירה של גליקוגן לוקים ב מבין החולים במחלו70% –מחלה זו נפוצה מאוד , בישראל

Debranching enzym deficeny .בעולם. (המחלה נפוצה בעיקר בקרב יוצאי צפון אפריקה ,

).Von Gierkeמחלת האגירה הנפוצה ביותר היא , כאמור

אבחון המחלה. 1.7.2.3.1

אך בדיקת רמת הגלוקוז בדם נעשית מספר , י שימוש במבחן הגלוקגון"האבחון נעשה ע

מתן , לאחר מכן. על מנת לאפשר לנבדק לבנות את ענפי הגליקוגן, לאחר האכילהשעות

לעלייה ברמת הגלוקוז בדם Debranching enzyme deficencyהגלוקגון יגרום בחולי

לא תרשם Von-Gierkeואילו בחולי , )אך לא מקסימלית כמו במצב הנורמלי, עלייה יפה(

.עלייה כזו

.יניבו בחולי המחלה תוצאות כמו של אדם נורמלי, מצה הלקטיתמבחן הפרוקטוז ומבחן החו

שכן האנזים מתבטא , י דגימת דם פשוטה"ע, בדיקת פעילות האנזים נעשית בלויקוציטים

.בכל הרקמות

27.03.2001

49

glycogen phosphprylase-פגיעה ב. 1.7.2.4

.Debranching enzyme deficiency-מחלה זו עוד יותר נדירה מאשר ה

.ולכן יש שתי מחלות שונות, בכבד ובשריר, איזואנזימים לאנזים זהיש שני

והמחלה , Von Gierkeהסימנים דומים לסימני , כאשר הפגיעה האי באיזואנזים שבכבד

כאשר חולי המחלה יראו –י שימוש במבחן הפרוקטוז "האבחנה בין המחלות תעשה ע. (קשה

.Von-Gierkeובה של חולי בעוד במבחן הגלוקוז הם יראו תג, תגובה נורמלית

). עקב הצטברות גליקוגן(חלה חולשת שרירים , כאשר הפגיעה היא באיזואנזים שבשריר

י שימוש בחסם עורקים למשך "ע(י גרימה לפעילות אנארובית של השריר "האבחון יעשה ע

במצב נורמלי דבר זה גורם לעלייה ברמת . השריר מתכווץ ועובד אנארובית). מספר דקות

בהעדר . מכיוון שהגליקוגן מתפרק, )בדם שבאזור השריר העובד(צה הלקטית החומ

. מכיוון שאין פירוק גליקוגן–לא נרשמת עלייה ברמת החומצה הלקטית , הפוספורילאז

1.7.2.5 .Branching enzyme deficiency

. מחסור בו נדיר מאוד. הוא האנזים שיוצר את הענפים בגליקוגןbranching enzyme-ה

וחלה , )גוף זר(נוצר חומר שהתא לא מכיר . המחסור גורם להיווצרות גליקוגן מחוסר ענפים

אך אגירה מסויימת , בעיקר כבד(הדלקת גורמת להרס הרקמה שאוגרת את הגליקוגן . דלקת

.שגורמת להרס הכבד, זו כאילו דלקת כרונית של הכבד). נעשית גם בשריר

1.7.2.6 .)Pompe's disease (Acid maltose deficiency

הליזוזום מתמלא בגליקוגן ולאחר מספר שנים כל חסר האנזים שמפרק גליקוגן בליזוזם

. יש בעייה בפינוי גליקוגן שמגיע לליזוזומים. התא מלא בליזוזומים המלאים בגליקוגן

, סרעפת(בדיאפרגמה , )אי ספיקת לב(בעיקר בשריר הלב , בסופו של דבר ייגרם הרס לתאים

. בעיית נשימה) יר הנשימהשר

ניתן למנוע את . הומוזיגוטים רצסיבים מתים בגיל צעיר. זו מחלה אוטוזומלית רצסיבית

מרמת הפעילות 50%י איתור הטרוזיגוטיים בהם פעילות האנזים היא רק "המחלה ע

כאשר יש הריון ניתן לבדוק . במצב זה ניתן להתריע על לידת הומוזיגוט רצסיבי. הנורמלית

מתאי העובר המוצאים בבדיקה ). amniocentesis(בעזרת בדיקת מי שפיר , את העובר

של הגן DNA-מחסור ב(ממנו ניתן לבדוק אם העובר הוא הומוזיגוט למחלה , DNAמפיקים

).מעיד על המחלה

27.03.2001

50

הפרעה במטבוליזם הגלקטוז. 1.7.316 – galactosemia

, 1:100: הטרוזיגוטים(ת די גבוהה בעלת שכיחו, מדובר במחלה אוטוזומלית רצסיבית

נזק : דבר המונע את הופעת סימניה הקשים, המחלה ניתנת למניעה). 1:40,000: הומוזיגוטים

, כמובן, דבר המשני(פיגור שכלי וקטרקטים ועכירות בעדשות העין גם בגיל צעיר , בכבד

הומוזיגוטים מכיוון שה, אבחון המחלה דורש בדיקה בעת הלידה). לפגיעה בכבד ולפיגור

.הרצסיבים נראים נורמלים לחלוטין

נמצא בסוכר החלב , גלקטוז. י דיאטת דלת גלקטוז" ע-מניעת המחלה

)lactose=galactose+glucose .(חצי מהסוכר ממנו ניזון התינוק הוא גלקטוז, כלומר.

ולפי, בהרבה מקומות בעולם עושים אבחון לולד. ויש כנגדה סקירה, המחלה מספיק קשה

.התוצאה מחליטים על מתן הדיאטה או לאו

.אך לא ברור כיצד הגלקטוז גורם למחלה, במחלה נרשמת עלייה ברמת הגלקטוז בדם

מטבוליזם נורמלי של גלקטוז. 1.7.3.1

gluUDPgalUDP

p1glugalUDPgluUDPp1galactose

p1galactoseATPgalactose

epimerase4galUDP

etransferasuridylp1gal

asegalactokin

− →−

−−+− →−+−−

−− →+

−−−

−−

-ה, hexokinase-אך בניגוד ל, hexokinase-אנאלוגי ל, glactokinase, האנזים הראשון

galactokinase מזרחן באופן ספציפי על C1 , בעודhexokinase מזרחן על C6.

UDP-הן הגלקטוז והן הגלוקוז קשורים ל. חל שחלוף של גלקטוז עם גלוקוז, בשלב השני

.בשלב זה יש השקעה של אנרגיה לצורך השלב השלישי. C1דרך

.זהו פריקוסר של גליקוגן. UDP-gluבשלב השלישי מתקבל

uridyl transferase-ה בפגיע. 1.7.3.2

דבר זה . uridyl transferase- היא פגיעה בפעילות הgalactosemia-הסיבה הנפוצה ביותר ל

לא ידוע מדוע עליית רמת הגלקטוז . והופעת גלקטוז בשתן, גורם לעלייה ברמת גלקטוז בדם

.בדם מפריעה לרקמות

גורם הקטרקט. 1.7.3.2.1

וכך גם , הגלקטוז מהדם מצטבר ברקמות. ידועההסיבה להופעת הקטרקט בגיל צעיר

. האלדהיד הופך לכהל: C1חיזור על . (galactitol-בעדשת העין הגלקטוז הופך ל. בעדשות

NADPHה). משמש כתורם המימנים-galactitiolועקב כך , לא חודר את ממברנת העדשה

-ומבנה ה, העדשהחל שינוי במבנה . ומים נכנסים אליה, הריכוז האוסמוטי בעדשה עולה

.4 ההבדל בין גלקטוז לגלוקוז הוא קונפיגורציה אופטית הפוכה על פחמן מספר 16

27.03.2001

51

crystalin כ ה"בד( משתנה-crystalin ,השינוי ). שורות-מסודר בשורות, שהוא חלבון שקוף

. מתבטא בעכירותcrystalin-במבנה ה

galactokinase-פגיעה ב. 1.7.3.3

אינו אחראי galactitol-פגיעה זו מאפשר להראות שה. נדירה יותרgalactokinase-פגיעה ב

-מכיוון שגם במחלה זו מופיע ה, galactosemia-פגיעה בכבד שמופיעות בלפיגור השכלי ול

galactitol) שעלייה ברמת , מכאן מסיקים. אך אין פגיעה במח ובכבד, )ובעקבותיו הקטרקט

gal-1-p ,המנגנון לא ידוע. גורקמת להתפתחות המחלה, או באחד החומרים הנגזרים ממנו.

אבחון המחלה. 1.7.3.4

או בשתן מהווה אינדיקציה למחלה/ל גלקטוז בדם ורמה גבוהה ש

, שקיים בכל רקמות הגוף, uridyl transferaseבדיקה פשוטה נוספת היא בדיקה לפעילות

ניתן לבדוק בתא דם אדום את ). האנזים פעיל ביותר בכבד, כמותית(אפילו באריתרוציטים

ובהומוזיגוטים אין , ורמלית מהרמה הנ-50%בהטרוזיגוטים האנזים פעיל ב. פעילות האנזים

.פעילות כלל

fructosemia -הפרעות במטבוליזם הפרוקטוז . 1.7.4

, כזכור, הפרוקטוז. חומרת המחלה תלוייה באנזים שנפגע. גם כאן מדובר בהפרעה תורשתית

).C2הקבוצה הקטונית על (hexoketoseהוא

מטבוליזם נורמלי של פרוקטוז. 1.7.4.1

)P3GA(phosphate3hydeGlycerAldehydeGlycerAlde

hydeGlycerAlde)DHAP(hatecetonPhospDiHidroxyAp1Fru

p1fructoseATPfructose

setriosekina

aldolase

efructoknas

−− →

+ →−−

−− →+

- מסוגל להפוך את הhexokinase-ה. fructokinase- אינו סובסטרט בלעדי של הfructose-ה

fruל -fru-6-p ,אך פעילותו זאת זניחה לעומת פעילות ה-fructokinase . רוב הפרוקטוז הופך

.fru-1-p-ל) בכבד כמובן(

. טבוליזם הפחמימותעל מנת להיכנס למ, aldolaseי "עובר הפרוקטוז ביקוע ע, בשלב השני

איזואנזים – aldolase-B) .aldolase A –י איזואנזים שנמצא בכבד "הראקציה נעשית ע

קיים רק aldolase B; בלבד Fru-1,6-Biphosphateעובד על . שקיים בכבד וברקמות אחרות

Fru-1,6-Biphosphateוהוא מסוגל לעבוד הן על , )והוא האיזואנזים העיקרי בכבד(בכבד

).Fru-1-phosphate על והן

ולהמשיך לגליקוליזה או , התוצרים שמתקבלים יכולים לעבור בינהם איזומרציה

.לגלוקונאוגנזה

27.03.2001

52

: סכריד-והן כדי, הן כפרוקטוז חופשי, מקור הפרוקטוז בפירות ובירקות

sucrose=glucose+fructose) .סוכרוז הוא למעשה סוכר שולחן.(

sefructokina-פגיעה ב. 1.7.4.2

אך אין פגיעה , חלה עלייה ברמת הפרוקטוז בדם ובשתןfructokinase-כשיש פגיעה ב

.כלשהי בחולים

aldolase B – Hereditary fructose intolerance-פגיעה ב. 1.7.4.3

-Fru-1 גורמת לאיבוד פעילות מוחלטת לגבי aldolase B-המוטציה ב. במחלה זו יש בעיה

phosphatase , בלבד לגבי ה25%ולפעילות של -Fru-1,6,-BiPhosphatasse .שכל , מכאן

.מטבוליזם הפרוקטוז נפגע

נראה שהיווצרות עודף . בטווח הקצר החולה סובל מהיפוגליקמיה קשה לאחר מתן פרוקטוז

. דבר שגורם לחוסר פירוק גליקוגן, glycogen phosphprylase- גורם לעיכוב הfru-1-p-ב

. היפוגליקמיהתיווצר, בהעדר מקור גלוקוז

כנראה עקב הצטברות של , הסיבה לא ברורה. בטווח הארוך הכבד יפגע עקב דלקת כרונית

.שגורמת להרס הכבד, )להשלים(__________

.דבר שימנע את הרס הכבד, אבחון מוקדם של המחלה מאפשר מתן דיאטה מתאימה

01.04.2001

51

ליפופרוטאינים של הפלסמה. 2

טרשת עורקים. 2.1

, טרשת עורקים היא חסימה של עורק. רקים היא גורם התחלואה העיקרי בעולםטרשת עו

י הפעלת מנגנון "החסימה מתרחשת ע. הקשורה בצבירה של כולסטרול בדופן העורק

. והיווצרות של קריש דם, י הנגע הטרשתי"הקרישה ע

.על מנת שדם יוכל לזרום בצינור, הטיפול הראשוני הוא המסת קרשי הדם

MI-Myocardial(אזי החסימה תגרום להתקף לב , הדם נוצר בעורקים הכלילייםאם קריש

Inftertion .(

).stroke(יגרם שבץ מוחי , שמובילים דם למח, אם קריש הדם נוצר בעורקים הקרוטיים

.נגרם נמק, שמובילים דם לרגליים, אם קריש הדם יווצר בעורקים הפמורליים

דבר המוביל לחסימת , הצטברות כולסטרול בעורק: ההמנגנון דומ, בכל המקרים הללו

.העורק

.הכבד והמעי: שני אברים משפיעים במיוחד על טרשת עורקים

גורמים המעורבים ביצירת הנגע הטרשתי. 2.1.1

.והן בדם, הגורמים המעורבים בנגע הטרשתי נמצאים הן בדופן העורק

אחת של תאי אנדותל הבאה במגע שכבה– intima. 1 :דופן העורק בנויה משלוש שכבות

media. 2 .עם הדם

3 .adventitia

. פגיעה בתאי האנדותל היא גורם ראשוני לנגע הטרשתי. תאי האנדותל באים במגע עם הדם

חודרים ) מזרזים טרשת עורקים(גורמים אטרוגנים , כאשר פעילות תאי האנדותל לא תקינה

.לדם

, סוג התאים המרכזי, מבין תאי הדם. דם ונוזל הדםגורמים אטרוגנים יכולים להיות תאי ה

מבין 10%-7%מונוציטים מהווים . זהו תא דם לבן(הוא המונוציט , שמהווה גורם אטרוגני

, המונוציטים חודרים את דופן העורק כאשר יש פגיעה בעורק). אוכלוסיית תאי הדם הלבנים

המבטאים , לתאים גדולים יותרהם הופכים ממונוציטים . ותוך ימים הם עוברים התמיינות

, monocyte derived macrophagesמקרופגים אלו נקראים . מקרופגים–אנזימים אחרים

גם המקרופגים , כמו כל מקרופג). שמקורם אינו ממונוציטים(בניגוד למקרופגים רגילים

.הללו מסוגלים לבלוע ולחסל גורמים מסויימים

גורמי הטרשת , כאמור(המגיע מזרם הדם , ולסטרולהמקרופג יכול לבלוע כ, בדופן העורק

י "ונבלע ע, כולסטרול מהדם חודר לדופן העורק). והן בזרם הדם, נמצאים הן בדופן העורק

). עקב מראהו, תא קצף (macrophage foam cell מקרופג שבלע כולסטרול נקרא. המקרופג

.אלו מקרופגים עמוסים בכולסטרול

01.04.2001

52

טרשתיהיווצרות הנגע ה. 2.1.2

דבר זה עשוי . תחילת התהליך היא יצירה של תאי קצף, בכל מקרי יצירת הנגע הטרשתי

הבעיה במתן הטיפול נעוצה בכך שטרשת . נקודת התערבות לצורך טיפול, עקב כך, להיות

גורמים רבים יכולים לגרום ליצירת תאי קצף . פקטוריאלית-עורקים היא מחלה מולטי

, י כימיקלים"יכולה להיגרם ע, לדוגמא, לתאי אנדותלנזק . ולהופעת הנגע הטרשתי

גורמים אלו . טסיות שמשחררות חומרי פעילים, עישון, רמת כולסטרול גבוהה, וירוסים

- ומהmedia-ולאחר מכן תהיה מעורבות של תאים מה, יכולים לגרום להופעת תאי קצף

adventita –תאי שריר חלק .

יש גורמים גנטיים ויש גורמים . לגרום לטרשת עורקיםקיימים גורמים סיכון רבים שיכולים

המסה (והם אלו שגורמים לתאי השריר החלק , גורמים אלה מזרזים את התהליך. סביבתיים

lumen-לנדוד לכיוון ה, לעבור פוליפרציהadvetita- ובmedia-ב) העיקרית של דופן העורק

כבר בשלב מתקדם של במצב זה הנגע הטרשתי הוא. ולצבור כולסטרול, של העורק

.התהליך

, קל מאוד לקדם את היווצרות והתפתות הנגע. הפיך–תהליך יצירת הנגע הטרשתי , עם זאת

ובעיקר , י טיפול בגורמי סיכון רבים"ע. אך ניתן לגרום לרגרסיה, וקשה לעכב את גדילתו

שמהווה גורם עיקרי לשקיעה של כולסטרול בדופן, ברמה גבוהה של כולסטרול בדם

.והיווצרות תאי קצף, העורק

ולחומצות , הוא מהווה חומר מוצא להורמוני מין. הכולסטרול הוא מרכיבי עיקרי בממברנות

כאשר . 7%רמתו בדם היא , במצב נורמלי. הכולסטרול הוא חומר חשוב מאוד בגוף. המרה

בקרה קיימת . לאחר גרימת נזק לאנדותל, ועובר לתאים, הוא שוקע בתאי הדם, הרמה עולה

ואז נגרמת עלייה של , מערכת הבקרה הזו מתקלקלת, עם השנים. על רמת הכוסלטרול בדם

באדם . דבר שיגרום לפלאק טרשתי, רמת הכולסטרול בדם בעת אכילת מזון עתיר כולסטרול

רמת הכולסטרול בדם לא תעלה לאחר אכילת מזון עתיר , בו מערכת הבקרה מתפקדת, בריא

.כולסטרול

וטאיניםליפופר. 2.2

מבוא. 2.2.1

פוספוליפידים , טריגליצרידים, חומצות שומניות: בגוף קיימים ארבעה סוגים של ליפידים

.וכולסטרול

והן , cis\transהן יכולות להיות במצב . חומצות שומניות הן המקור העיקרי לאנרגיה בגוף

כילים חומצת טריגליצרידים ופוספוליפידים תמיד מ. מסוגלים להיקשר לליפידים האחרים

– CE(יכול להיות קשור לחומצת שומן , לעומתם, כולסטרול. שומן אחת לפחות

cholesterol-ester( , אך הוא גם יכול להיות חופשי)FC – free cholesterol.(

יש . מכיוון שהם לא מסיסים בסביבה מימית, לא זורמים באופן חופשי בדם, הליפידים

. הליפופרוטאינים מסיסים בדם. של הליפידיםשמשמשים כנשאים, ליפופרוטאינים

.הליפופרוטאינים מורכבים מליפידים וחלבונים

01.04.2001

53

מבנה הליפופרוטאינים. 2.2.2

:המורכב מ, אשר לכולם מבנה כדורי בסיסי דומה, קיימים ארבעה סוגים של ליפופרוטאינים

המכילה ליפידים ניטרליים–) core(ליבה . 1

).טעונים חשמלית(ה חומרים פולריים הכיל–) surface(מעטפת . 2

.טריגליצרידים. 1 :בליבה קיימים שני סוגים של ליפידים

חומצת השומן מנטרלת את (אסטר -כולסטרול. 2

).הכולסטרול

. טעונים תמיד–פוספוליפידים . 1 :במעטפת נמצאים

.כולסטרול חופשי. 2

:apolipoproteinקיימים שני סוגים של . apolipoprotein –חלבונים . 3

).apoC: לדוגמא( נמצאים מחוץ למעטפת –פריפריאלים . א

).apoB: לדוגמא( חודרים דרך המעטפת –אינטגרליים . ב

.כל ליפופרוטאין בנוי במבנה הזה

סוגי הליפופרוטאינים. 2.2.3

:הם מסודרים מהגדול לקטן, כאן. ניתן למיין את הליפופרוטאינים לפי גודלם

1 .chylomicron.

2 .VLDL – very low density lipoprotein – בצנטריפוגה של הסרום בריכוזי מלח נמוכים

את הסרום . בצנטריפוגה רגילה מופרד הסרום מתאי הדם. ( צף הכיל למעלהVLDL-ה

בתהליך זה הליפידים צפים עקב משקלם . צנטריפוגה-ועושים לו אולטרה, מבודדים

).הקל

3 .LDL – low density lipoprotein –בריכוזי מלח , צנטריפוגה- צף הכי גבוה באולטרה

.VLDL-לאחר הוצאת ה, )KBrי הוספת "ע(גבוהים יותר

4 .IDL – intermediate lipoprotein –לא מופיע . מופיע רק במצבי מחלה באנשים מסויימים

יונה בשכבה העל, יופיע בחולים בריכוז מלח מעט יותר גבוה. מהאוכלוסייה-99%ב

.LDL-לאחר הוצאת ה, ביותר

5 .HDL – high density lipoprotein –בריכוזי מלח גבוהים יותר .

LPDS (LPDP) – lipoprotein deficiencyנותר , לאחר שהוצאו מהדם כל הליפופרוטאינים

plasma (serum) .זה כלי חשוב במחקרים.

כילומיקרונים. 2.2.3.1

לאחר . והם מיוצרים במעי, מקורם במזון. תר מבחינת נפחםהליפופרוטאינים הגדולים ביו

זמן קצר , T1/2=15min(נוצרים בדופן המעי כילומיקרונים , אכילת מזון עשיר בטריגליצרידים

01.04.2001

54

הכילומיקרונים . הכילומריקרונים הם נשאי טריגליצרידים שמקורם במזון). יחסית, מאוד

-3-4כ, )עקב גודלם הרב(דם עכירות רבה ומקנים לנוזל ה, מופרשים לזרם הדם דרך הלימפה

שעות לאחר הארוחה אין זכר בדם 10, מהאוכלוסייה-99%ב. שעות לאחר הארוחה

.VLDL, LDL & HDLמוצאים רק , בדגימת דם שנעשית לא לאחר ארוחה. לכילומיקרונים

ם הקביעה שבדיקת דם נעשית לאחר צו. לכל אדם יש יכולת סילוק שונה של הכילומיקרונים

, ברוב האוכלוסיה. נועדה להבטיח שבדם הנבדק לא יהיו כילומיקרונים, שעות14של

יש אנשים . שעות לאחר הארוחה-3-4רמת הכילומיקרונים המקסימלית תופיע כ, כאמור

שעות לאחר -6-9והרמה המקסימלית תופיע כ, בהם סילוק הכילומיקונים איטי יותר

. שעות לא תהיה נוכחות של כילומיקרונים10ר רק כעבו, באחוז קטן מהאנשים. הארוחה

שהליפופרוטאין היחיד שלא ימצא בדם הוא , שעות של צום מבטיחה14בדיקה לאחר

והיא בודקת את קצב , post prandialבדיקה של ליפידים לאחר ארוחה נקראת . הגילומיקרון

צב ההתמודדות מתעלמת מק, בדיקה לאחר צום. ויעילות הטיפול בכילומיקרונים, הטיפול

.עם כילומיקרונים

הם ). בעלי נטייה לשקוע(אך תוצרי פירוקם מאוד אטרוגנים , הכילומיקרונים אינם מסוכנים

כ הכבד מפרק את שרידי "בד. נוטים להצטבר בדפנות העורקים כמו כולסטרול

נוצרת, במחלות נדירות בהן יש פגם בפירוק החומרים הללו. הכילומיקרונים במהירות רבה

.טרשת

בעיקר , חלבונים-2%ו, רובם טריגלצרידים, ליפידים98%תכולת הכילומיקרונים היא

apoB48 ,apoCו -apoE.

2.2.3.2 .VLDL

טריגליצרידים (הוא נושא טריגליצרידים שמרוקם אנדוגני . דומה לכילומיקרוניםVLDL-ה

, ד ישירות לזרם הדםמופרש מהכב. הוא עשיר בליפידים. מיוצר בכבדVLDL). שיוצרו בגוף

החלבונים . מכיל חלבונים בכמות גדולה יותר מאשר הכילומיקרונים. ולא דרך הלימפה

.apoE- וapoB100 ,apoC: העיקריים בו הם

ההבדל בינהם הוא . מהווים מקור אנרגיה, כנשאי טריגליצרידים, והכילומיקרוניםVLDL-ה

. מהכבד או מהמזון–מקור האנרגיה

דלים בין ליפופרוטאיניםהב. 2.2.3.3

. מכילים בעיקר טריגליצרידיםVLDL-כילומיקרונים ו :מבחינת הרכב הליפידים

LDLמכיל בעיקר כולסטרול .

HDLמכיל בעיקר פוספוליפידים

01.04.2001

55

.apoB48- וapoCכילומיקרונים מכילים בעיקר :apolipoprotein-מבחינת ה

VLDL מכיל בעיקר apoB100, apoC, apoE.

LDL מכיל רק apoB100.

HDL מכיל apoA1, apoA2, apoC, apoE.

, בחלק מהליפופרוטאינים. ההרכב שונה). ליבה ומעטפת(המבנה של כולם הוא אותו מבנה

האנזימים הללו (גם זה מבדיל בין הליפופרוטאינים . יש אנזימים מסויימים שקשורים אליהם

).התגלו רק בשנים האחרונות

): הצילומים שחולקומתוך(טבלת סיכום

הרכב

אחוזים מכלל הליפידים

קוטר מקור שם

)mm(

חלבונים

(%)

ליפידים

(%)

TG PL CE FC FFA

אין 1 3 8 88 98-99 1-2 90-1000 מעי כילומיקרון

VLDL 1 8 15 20 56 90-93 7-10 30-90 כבד

IDL VLDL

כילומיקרונים

25-30 11 89 29 26 34 9 1

LDL VLDL 20-25 21 79 13 28 48 10 1

HDL מעי, כבד;

VLDL ?

?כילומיקרונים

7.5-20 45~ 55~ 14.5 44.5 30 8 3~

מטבוליזם הטריגליצרידים. 2.2.4

הטריגליצרידים במעי הדק עוברים אמולסיפיקציה , לאחר ארוחה עשירה בטריגליצרידים

זהו . יהיה לספוג את השומניםלא ניתן, בלעדיו, )אמולסיה(נוצר תחליב . י חומצות מרה"ע

. הוא כזכור כולסטרול בלבד, מקור חומצות המרה. התפקיד העיקרי של חומצות המרה

נסמן טריגליצרידים . יש בעיה בספיגת שומנים, בפגמים נדירים בהם אין חומצות מרה

. TG1-שמקורם מהמזון כ

העיקרי במערכת הליפאז . מסוגים שוניםlipaseהטריגליצרידים נתונים להשפעה של

פעילות . שמפרק חומצות שומן מהטריגליצרידים שאכלנו, pancreatic lipase-העיכול הוא ה

חומצות השומן . במערכת העיכול גורמת לשחרור חומצות שומן במערכת העיכולlipase-ה

, והן משמשות כפרקוסרים לטריגלצרידים חדשים שהמעי יוצר, הללו נקלטות בדופן המעי

נסמן את . לא יכול להשתמש בטריגלצרידים מהמזון, המעי. ם לפעולתואשר מתאימי

. TG2-הטריגליצרידים שהמעי יוצר כ

01.04.2001

56

TG2מעט , מעט כולסטרול חופשי, בדופן המעי מתחבר עם מעט פוספוליפידיםapoC ומעט

apoB48) apoB48זהו . המכיל בעיקר טריגליצרדים, נוצר כדור). נוצר אך ורק במעי

.הכילומיקרון

בצינורות הדם נמצא ליפאז . ומגיע אל צינורות הדם, הכילומיקרון מופרש ממערכת הלימפה

הוא נמצא בתאי . זהו הליפאז העיקרי במטבוליזם הטריגלצרידים. lipoprotein lipase, אחר

הוא מפרק טריגליצרידים שנמצאים בתוך . ובא במגע עם זרם הדם, אנדותל

הטריגליצריד . apoC2י "האנזים מופעל ע. TG2 את כלומר הוא מפרק, הליפופרוטאינים

מחומצות 2/3(ומגיעות לכבד , שנישאות בדם על גבי אלבומין, מפורק לחומצות שומן

גורם לכך שהדם יהיה , apoC2-מחסור ב). מחומצות השומן1/3(ולרקמת השומן ) השומן

).VLDL-ו(עקב צבירת כילומיקרונים , "חלבי"

, בעת צורך. TG3זהו . נאגרות בה כטריגליצריד, לרקמת השומןחומצות השומן שמגיעות

ויספק , TG3 יפרק את triglyceride lipase-י כך ש"ע, תנוצלTG3-האנרגיה האגורה ב

. β-oxidationחומצות שומן שיספקו אנרגיה לתאים כאשר הם יעברו

. בד מייצרזהו הליפופרוטאין שהכ. VLDL- מחומצות השומן שמגיעות לכבד יהפכו ל1/3

, מיוצרVLDL-כאשר ה. TG4הטריגלצריד שנוצר כאן הוא . הוא דומה מאוד לכילומיקרון

אדם שרמת , לכן. מקור הכולסטרול יכול להיות פנימי או חיצוני. יש שימוש בכולסטרול

על מנת לגרום , צריך להימנע מאכילת מזון עתיר כולסטרול, הכולסטורל בדמו גבוהה

)???מה קורה עם יתר חומצות השומן. (ל בדםלהורדת רמת הכולסטרו

.ספיגת הליפידים. 1 :לסיכום

).זרם דםלימפהעיכול(טרנספורט . 2

פירוק בזרם הדם. 3

.אפמילציה –אגירה ברקמת שומן . 4

.מוביליזציה –פרוק טריגלצרידים ברקמת השומן לצורך הפקת אנרגיה . 5

). אלא אם הם באים עם עוד גורמים(ון להתקף לב אינם גורם סיכ, טריגליצרידים לכשעצמם

אלא אם מדובר ברמה , לכשעצמה אינה מהווה בעייה, רמה גבוה של טריגלצרידים בדם

זה די . דלקת בלבלב (pancreatitis-דבר שעשוי להוליך ל, )%500-1000mg(מאוד גבוהה

הרמה מעט גבוהה כאשר . 180-200mg/dlרמת נורמלית של טריגליצרידים בדם היא ). נדיר

בתנאי שהוא לא מלווה בתופעות מזיקות , הדבר לא מהווה בעייה, )300mg/dlנניח (מידי

.נוספות

מטבוליזם הכולסטרול. 2.2.5

רמת . רמת כולסטרול גבוהה מהווה גורם סיכון להתקף לב, בניגוד לטריגלצרידים

. רמת הסיכוןבשילוב עם רמת כולסטרול גבוהה מגבירה את, טריגלצרידים גבוהה

01.04.2001

57

. והוא מופרש לדם דרך הלימפה, כאשר אוכלים ליפידים נוצר כילומיקרון במעי

נוצרים שיירי כילומיקרונים . lipoprotein lipaseי "הכילומיקרונים מפורקים ע

)chylomicron remnant( , שמכיליםapoB48ו -apoE ,תוך , הם מסולקים. שהם אטרוגנים

קיימת . chylomicron remnant receptor –ש רצפטור בעבורם בתאי הכבד י. י הכבד"דקות ע

. ואז יש בעייה בסילוק הכילומיקרונים, מחלה נדירה מאוד בה יש פגם ברצפטורים הללו

מכיוון שהוא מטפל , זהו המסלול האקזוגני. הכבד מייצר כולסטרול, משיירי הכילומיקרונים

.ברכיבים שמקורם במזון

למרות שכל תאי הגוף יודעים לייצר , טרול שהגוף מייצר מהכולס95%מייצר , הכבד

0.5gr/dayבעולם המערבי אדם צורך . של כולסטרול1gr/dayהכבד מייצר . כולסטרול

.כאשר בדיאטה מאוזנת כלל לא צריך לאכול כולסטרול, כולסטרול

נשיאת כולסטרול בדם. 2.2.5.1

2.2.5.1.1 .LDL

. ומעט פוספוליפידים וכולסטרול, יקר טריגליצרידיםהכבד מייצר ליפופרוטאין שמכיל בע

קטנה בהשוואה לכמות הטריגליצרידים VLDL-כמות הטריגליצרידים ב. VLDL-זהו ה

גדולה בהשוואה לכמות הכולסטרול VLDL-ואילו כמות הכולסטרול ב, בכילומיקרון

). נוצר במעי שapo- מה-48%גודלו הוא כ (apoB48 מכיל גם VLDL-ה, בנוסף. בכילומיקרון

מכלל -20%ו, 56%( מכיל בעיקר טריגלצרידים ופוספוליפידים VLDL-כי ה, ניתן לומר

. הוא אנדוגניVLDL-מקור הטריגליצרידים ב). בהתאמה, הליפידים

lipoprotein lipaseפועל גם על הטריגליצרידים ב -VLDL ,שישמשו , מפרקם לחומצות שומן

הוא מכיל . cholymicron remnant-ששונה מה, חלקיק נותר VLDL-מה. לאגירה או לצבירה

apoB100 ,זהו ה. ועשיר מאוד בכולסטרול-LDL .LDLהוא תוצר הפירוק של ה -VLDL .

- לIDLמכיוון שהמעבר בין , IDLלא נמצא , באדם בריא. IDLבאחד משלבי המעבר נוצר

LDLמצטבר , כאשר יש פגם אנזימטי. מהיר מאודIDL .ה-IDL מכיל apoE ,והוא דומה ל-

cholymicron remnant .

LDLמי ששוקע בדופן העורק בעת , למעשה. משמש כנשא העיקרי של כולסטרול בדם

הוא אם , גורם הסיכון העיקרי לטרשת. ולא כולסטרול חופשיLDL-טרשת עורקים הוא ה

. LDL-cholesterolכך

לכל הרקמות כולסטרול לפי ומספק , נע בדםLDL-ה, בדם היא נורמליתLDL-כאשר רמת ה

.'וכו, ייצור ממברנות, ייצור מרה, ייצור הורמונים סטרואידים: צורכיהן

03.04.2001

58

הרצפטור . LDL-receptorלכל תא יש . LDL-receptor – נקשר לרצפטור ברקמות LDL-ה

, כאשר יש עודף כולסטרול בדם. ומאפשר לכולסטרול להכנס לתאים, apoB100-נקשר ל

.ויווצרו תאי קצף, למקרופגיםהכולסטרול יכנס גם

2.2.5.1.2 .HDL

הוא עשיר ). מבין כל הליפופרוטאינים( הוא הליפופרוטאין הקטן ביותר HDL-ה

הוא מכיל יותר כולסטרול מאשר (ומכיל מעט כולסטרול , ובחלבונים, בפוספוליפידים

VLDLו -chylomictons ,אך פחות מאשר ה-LDL .(ה-HDLסטרול יודע לקשור עודפי כול

הכבד הוא האבר . ולהעבירן לתאים לכבד בלבד, )כולל מדופן העורק(ממברנות תאים

שיספגו שומן (י הפיכתן לחומצות מרה "ע, היחיד בגוף שיודע להיפטר מעודפי כולסטרול

אך , )לאחר שהן ספגו שומן( מחומצות המרה ממחוזרות בכבד לשימוש חוזר 95%). מהמזון

אספקת עודפי כולסטרול לכבד : תן לטפל בעודף כולסטרולכך ני. מופרשים מהגוף5%

.גורמת להפרשת כולסטרול מהכבד למערכת העיכול

סיכום–ליפופרוטאינים . 2.2.6

-והרבה ב, LDL-השאיפה היא שיהיה מעט כולסטרול ב. קיימים ארבעה ליפופרוטאינים

HDL .יותר מכך חשוב אך, כי השאיפה היא לשמור על רמת כולסטרול תקינה בדם, נכון

.למי הכולסטרול קשור

HDLו -LDLהם נשאים של . חשובים במטבוליזם הכולסטרול ובהיווצרות הנגע הטרשתי

אך גם , נושא בעיקר פוספוליפידיםHDLואילו , נושא בעיקר כולסטרולLDL. ליפידים

). נושאLDL-אם כי כמות זו קטנה בהשוואה לכמות שה(כמות רבה של כולסטרול

LDL כולל לכבד ה, )מהכבד שמייצר את הכולסטרול( נושא כולסטרול לכל תאי הגוף-LDL

וכך מסופק , LDL-receptor –שנקשר לרצפטור הקיים בכל תאי הגוף , apoB100-מכיל את ה

.כולסטרול לכל תאי הגוף

HDLנושא כולסטרול רק לכבד .HDLתורם להורדת רמת , שנושא כולסטרול לכבד

הוא HDL. או נפטר ממנו, הכבד מסנתז את הכולסטרול, שכן,הכולסטרול בדם

י כך שהוא "וזאת ע, RCT – reverse cholesterol transport-הליפופרוטאין היחיד שקשור ב

-הכולסטרול נאגר בתא כ. (ואז הוא נקשר לכולסטרול חופשי, נקשר לממבנת התא

cholesterol ester ,י אנזים "עLCAT , ה. מלציטין לכולסטרול חופשישמעביר חומצת שומן-

LCATי " מופעל עapoA1 ,שהוא ה-apolipoproteinהעיקרי ב -HDL.

אדם שיש לו רמה גבוהה , לכן. LDL- להחזיק כולסטרול פחותה מזו של הHDL-יכולת ה

, אדם. והוא בבעיה, בדמו גבוההLDL-cholesterol-ברור כי רמת ה, מאוד של כולסטרול

שרוב , כי ייתכן, לא בהכרח נמצא בבעיה, %270mgהיא שרמת הכולסטרול בדמו

.HDL-הכולסטרול קשור ל

03.04.2001

59

:יש בגוף שלוש נקודות בקרה עיקריות לשמירה על רמת כולסטרול תקינה

.פחות כולסטרול, אחוזית, לאחר ארוחה עשירה בכולסטרול סופגים–ספיגה . 1

1/3, במצב נורמלי. רול בגוף עקב אכילת כולסטרול רבה פותח סינתוז הכולסט–סינתזה . 2

כאשר אוכלים כמות כולסטרול . מסונתז בגוף2/3ואילו , מהכולסטרול מקורו במזון

.אזי כמות הסינתוז קטנה, שהגוף צריך-1/3הגדולה מה

– LCAT – lectin cholesterol acyl transferaseי האנזים " מוגבר ע–סילוק כולסטרול . 3

–במטבוליזם הכולסטרול יש שני אנזימים עיקריים . כולסטרולזהו אנזים עיקרי בסינתוז ה

lipoprotein lipaseו -LCAT .ה-LCAT מעביר חומצת שומן )acyl (לכולסטרול חופשי ,

כולסטרול שקשור . HDL-כולסטרול חופשי לא יכול להקשר ל. cholesterol-esterונוצר

ונוצר ממנו עקב (ן מלציטין לוקח חומצת שומLCAT-ה. לממברנות הוא כולסטרול חופשי

כאשר . cholesterol-ester יכול לקשור HDL-ה. ומעבירה לכולסטרול, )כך ליזולציטין

.יש עודף בהפרשת כולסטרול, HDL-יותר כולסטרול קשור ל

כולסטרול ברמת התא. 2.3

-קושר את ה, שקיים בכל רקמה, LDL .LDL-receptor-הכולסטרול מגיע לרקמה כ

apoB100 ,הו-LDLה. מוכנס לתא יחד עם הרצפטור שלו-LDLוה -LDL-receptor נתונים

נעשה באיזור בקצה האמיני apoB100- לLDL receptor-הקישור בין ה. בתא בתוך שלפוחית

.lys- וarg-שעשיר ב, apoB100-של ה

כאשר חומצת השומן שקשורה לכולסטרול , cholesterol-esterכאמור בעיקר , מכילLDL-ה

ומגיע לליזוזום , האנזים והרצפטור נע בציטוזול כאנדוזום). C:18-2( חומצה לינולאית היא

– ACEA(ליפאז חומצי . הליזוזום מפרק חלבונים וליפידים שונים). שמכיל הידרולאזות(

acid cholesterol ester hydrolase (ומתקבלים עקב , מפרק את חומצת השומן מהכולסטרול

-ההידרולאזות בליזוזום מפרקות גם את ה. (ת וכולסטרול חופשיפעולתו חומצה לינולאי

apoB100 ,והטריגליצרידים שנמצאים ב-LDL.(

לא ברור (ומגיע למדור מסויים בתא , הכולסטרול החופשי יוצא מהליזוזום לציטופלזמה

) בעודף(שוקע , כולסטרול חופשי בציטוזול. שם הוא מבקר את רמת הכולסטרול בתא, )איזה

שיוצר בתא מבנה , )השונה מזה שנכנס לתא( חדש cholesterol esterולכן נוצר בתא , כגביש

– ACAT הוא cholesterol-ester-האנזים שיוצר את ה). LDL-כמו ב. droplet(דמויי טיפה

acyl cholesterol acyl transferase .לצורך יצירת ה-cholesterol ester הוא משתמש בחומצה

חל פירוק , בתאcholesterol esterכאשר יש עודף של . מות רבה בתאאולאית שנמצאת בכ

.HDLי "והכולסטרול החופשי מסולק ע, י הידרולז נייטרלי"ע, cholesterol ester-של ה

03.04.2001

60

בקרת רמת הכולסטרול בתא. 2.3.1

. י הכולסטרול מתבטאת בכמה אופנים"הבקרה שנעשית ע

שיוצר חומצה (HMG-CoA-reductaseוב של י עיכ"הוא עיכוב סינתזת הכולסטרול ע. 1

מהחומצה המוולאונית . בסופו של דבר להיווצרות כולסטרול, שמביאה, מוולאונית

-HMG-ה). י פרנילציה"שמשמשים בבקרה במערכות רבות ע, נוצאים גם איזופרוניואידים

CoA-reductaseהעיכוב נעשה על . הוא האנזים מגביל המהירות בסינתזת הכולסטרול

עיכוב של אנזים זה שימושי מאוד בתרופות נגד . מנת למנוע עודף של כולסטרול בתא

-אך עיכוב ה, לתרופות אלו יש השפעות נוספות על הגוף). סטטינים(עודף כולסטרול

HMG-CoA-reductaseהוא הדבר העיקרי שהתרופות הללו עושות .(

נוצר , ACATאמצעות ב. יוצר גביש המזיק לתא, כולסטרול חופשי בתא, כאמור. 2

cholesterol-ester שיוצר בתא מעיין dropleet . עודףdropletולכן, הוא מצב פתולוגי ,

.הכולסטרול בתא מעכב את סינתוז הכולסטרול

ההיגיון הוא שיש כבר . LDL-השפעה נוספת היא עיכוב שיעתוק הרצפטורים ל. 3

כאשר לא נוצרים עוד . תאולכן אין צורך להכניס עוד כולסטרול ל, כולסטרול בתא

מכיוון שכל רצפטור יכול לתפקד במשך (לאחר זמן מה מספר הרצפטורים יורד , רצפטורים

אין העמסה נוספת של התא , כאשר מספר הרצפטורים יורד). מספר מחזורים מוגבל

זהו המנגנון העיקרי השומר על טווח . מכיוון שהתא כבר עמוס בכולסטרול, בכולסטרול

.קין בתאכולסטרול ת

הכנסת הכולסטרול לתא. 2.3.2

נקשר לרצפטור לא קורה LDLכאשר . משטח המעטפת-2% מכסים על כLDL-הרצפטורים ל

המאופיין בנוכחות , coated pitהרצפטורים צריכים לנוע לאזור בממברנה הקרוי . שום דבר

clathirin . 180(זהו חלבון גדול מאודKdalton .(ר לרצפטור שקשו, באזור זה-LDL יכול

ובמהלך נדידתה יורד , הוזיקולה הזו נעה בציטופלזמה. ליצור את השלפוחית שתוארה קודם

האנדוזום מתאחה תוך דקות עם . endosomeבמצב זה היא נקראת . והיא גדלהpH-בה ה

הוא מגיע . והוא ממוחזר, נוצא עם הרצפטור, האנדוזום. חודר לליזוזםLDL-וה, הליזוזום

ניתן להשתמש באותו רצפטור מספר מוגבל . ומתאחה עימה לשימוש נוסף, אלממברנת הת

.של פעמים

cholesterol ester-ואילו ה, חלבונים מפורקים לחומצות האמינו. מפורק בליזוזוםLDL-ה

חידוש : הכולסטרול יכול להיות מופנה לכמה מסלולים. מפורק לחומצת שומן ולכולסטרול

. תלוי בתא בו הוא נמצא–רמונים סטרואידיים ייצור הו/יצור מרה/ממברנות

מתחיל מעבר אות בשלושה מסלולי הבקרה , כאשר נכנס קצת יותר מידי כולסטרול לתא

. שתוארו לעיל

03.04.2001

61

receptor-LDL-מוטציות ב. 2.3.3

DNA-ברמת ה. 1 :ייתכנו כמה מוטציות

י'בטרנספורט מהריבוזום לגולג. 2

LDL-באתר הקשירה של ה. 3

-שאחראי על הגעת הרצפטור ל, LDLאתר הציטופלזמטי של ב. 4

coated pit.

מצבים פתולוגיים במטבוליזם הליפידים. 2.4

. hyperlipidemia –יש למעשה עודף של ליפידים בדם , כאשר יש עודף ליפופרטואינים בדם

אלא ברמות , שלכשעצמה אינה מסוכנת (hyperglycermiaההיפרליפידמיה עשויה להיות

hypercholesterolemiaאו , )pancreatitis-אוד גבוהות של טריגלצרידים שעלולות לגרום למ

).hyperlipidemiaשתהיה חמורה יותר אם בנוסף לה יש גם (

).אך זה מצב נדיר יותר (hypolipidemiaשייתכן גם מצב של , כמובן

בדל בין רמה יש ה. מה שמשנה זה איזה ליפופרוטאין נמצא ברמה גבוהה בדם, כאמור

.HDL לרמה גבוהה של LDLגבוהה של

בעוד , כולסטרול%90mg יכול לנשוא עד HDL. שונה–כושר הנשיאה של הנשאים השונים

LDL 300 יכול לנשואmg%400. ואף יותר מכךmg%והיא , כולסטרול היא רמה גבוהה

ברמה של . שקושר כולסטרולLDL של %300mgבהכרח יש , מכיוון שברמה כזו, בעייתית

270mg%לא ניתן לדעת אם היא בעייתית או לא .

מיון היפרליפידמיות. 2.4.1

.קיימים מספר סוגים של היפרליפידמיות

רמת כולסטרול סוג

בפלזמה

-LDLרמת

cholesterol

רמת

טריגליצרידים

בפלזמה

עודף של איזו

ליפופרוטאינים

I אונמוכה גבוהה

נורמלית

VLDL-כילומיקרונים ו גבוהה

IIa עודף נורמלית גבוהה גבוהה או נורמליתLDL

IIb עודף גבוהה גבוהה גבוההLDLו -VLDL

III-שיירי כילומיקרונים ו גבוהה נורמלית אונמוכה גבוהה 17

LDL

IV גבוהה נורמלית או נורמלית18גבוהה VLDL

V כילומיקרונים ו גבןהה נורמלית גבוהה-VLDL

. נותנים תמונה שונה באלקטרופורזהIII- וIIb סוגים 17 I אך פחות מסוג 18

03.04.2001

62

ליפידמיותגורמי ההיפר. 2.4.1.1

.כי לכל סוג של היפרליפידמיה יש גורם שונה, כמובן

סיבה סוג

I חסר ב-lipoprotein lipase .עקב כך מצטברים טריגליצרידים בכילומיקרונים וב-

VLDL.

IIa יש פעילות נמוכה שלLDL-receptorדבר שגורם לכך שלא ניתן לסלק עודף , בכבד

כולסטרול

IIb יש יצירת יתר שלVLDL ,ועיכוב בפירוקם.

III נגרם עקב חסר ב-apoE3 .זהו פגם נדיר מאוד.

IV יש יצור עודף שלVLDL.

V חסרapoC2 ,ולכן ה-LDLהתוצאה היא כמו בסוג . לא פעילI.

LDL-שכן רמת ה, הוא סוג ההיפרליפידמיה המסוכן ביותר מבחינת טרשת עורקיםIIaסוג

).hyper LDL. (בו מאוד גבוהה

.יש אבחנה בין סוגי הליפופרוטאינים. י אלקטרופורזה"האבחנות בין הסוגים נעשים ע

.α נקרא HDL- של הband-ה

)hyper LDL=hyper β lipoproteinemia: כך. (β נקרא LDL- של הband-ה

.preβ נקרא VLDL- של הband-ה

גורמים שניוניים. 2.4.1.1.1

יש צורך לטפל , במקרים אלו. היפרליפידמיות שצויינוייתכנו גם גורמים שניונייים שיגרמו ל

.16ראה טבלה בשקף . וזה יפתור את ההיפרליפידמיה, בגורם

אבחנת היפרליפידמיות. 2.4.2

.על מנת שהטיפול שניתן יהיה יעיל, אבחנת היפרליפידמיות חשובה

השונים הכולסטרול מחולק בין הנשאים . %200mgרמת הכולסטרול בדם היא , באדם בריא

תפקידו , כזכור. (%HDL – 50mg%; LDL – 125mg%; VLDL – 25mg: באופן הבא

!). הוא נשיאת טריגליצרידיםVLDL-העיקרי של ה

אך החלוקה של הכולסטרול על , עשויות להיות רמות דומות של כולסטרול, בחולים שונים

:לדוגמא, דבר זה משפיע על הטיפול. פני הנשאים שונה

ינתן בתחילה LDL-כאשר יש עודף ב. %260mgרמת הכולסטרול בדם היא בחולה מסויים

, בחולה אחר. בחולהLDL-שיוריד את רמת ה, ולאחר מכן טיפול תרופתי, טיפול תזונתי

03.04.2001

63

הטיפול . VLDL ובנוסף עודף של LDLעם עודף , יכולה להיות אותה רמת כולסטרול

.VLDL- וLDL להורדת –במקרה זה יהיה משולב

-על, כאן. VLDL-אך העודף הוא רק ב, כולסטרול%260mgתיתכן רמה של , וסףבחולה נ

.והטיפול ינתן בהתאם, עיקר הבעיה הוא היפרטריגליצרימיה, אף עודף הכולסטרול הקל

חולה זה כלל . HDLאך בו יהיה עודף של , כולסטרול%260mgייתכן חולה עם , כמו כן

, שתיית כוס אלכוהול ביום, קב פעילות גופניתע, ייתכן(הוא במצב טוב יותר . אינו חולה

).'הורדת משקל וכו

בבית חולים אין זמן לעשות את . הבדיקות הללו מבוססות על אנליזה של נשאי הכולסטרול

אלו בדיקות . ולכן בודקים את רמת הכולסטרול ורמת הטריגליצרידים בדם, האנליזה הזו

מתברר אמפירית כי , -%350mgקטנה מכאשר רמת הטריגלצרידים בדם . פשוטות יחסית

.TG/5=cholesterol in VLDL: ניתן לאמר ש

י הוספת חומר "ע. ביחדHDL- וLDL-לאמוד את רמת הכולסטרול בדם שקשורה ל, ניתן לכן

מה . LDL- והVLDL- שוקעים רק הapoB100מסויים שמשקע ליפופרוטאינים שמכילים

וזו , בנוזל זה בודקים את רמת הכולסטרול.HDLשנותר בפאזה הנוזלית היא פלזמה עם

-מכאן ניתן לחשב גם את רמת הכולסטרול הקשורה ל. HDL-רמת הכולסטרול הקשורה ל

LDL .

.%LDL<130, 140mg%, VLDL<40mg%, HDL>40mg: הן" טובות"תוצאות

, לאחר הבלות. ולכן הן עמידות יותר מגברים בפני טרשת העורקים, HDLבנשים יש יותר

שיעור התקפי לב , בהעדרו. HDL-אסטרוגן מעלה את רמת ה. ן אסטרוגן בדם האישהאי

.בנשים עולה

טיפול תרופתי בהיפרליפידמיות. 2.4.3

:לכל רקמה בגוף יש שני מקורות עיקריים לכולסטרול

1 .LDL –כאשר . מגיע לכל תאי הגוףLDLי "ע(הכולסטרול מסולק מהגוף , מגיע לכבד

).יצור חומצות מרה

לכל תא בגוף יש את כל המערכת האנזימטית הדרושה לסינתוז –סינתוז עצמי . 2

.כולסטרול

האנזים מגביל הקצב (HMG-CoA-reductase- שנה נמצא מעכב תחרותי ל-20לפני כ

עד למציאת . מווינולין –המעכב הוא חומר טבעי המופק מפטריות ). בסינתוז כולסטרול

.וזה לא היה ממש יעיל, מתן שרפים למיניהםהטיפול המקובל היה, חומר זה

03.04.2001

64

האנזים מקבל את המווינולין . HMG-CoA-במווינולין יש קבוצה שמזכירה את מבנה ה

האנזים לא , במצב זה). HMG-CoA(ולכן רובו יקשר לתרופה ולא לסובסטרט , בעודף רב

.לוכך מעוכבת סינתזת הכולסטרו, לחומצה מוולוניתHMG-CoA-יכול להפוך את ה

שעושות בדיוק את ) סטטינים(כיום יש כעשר תרופות . למלוונין היו כמה תופעות לוואי

תרופות . י כך מונעות את ייצור הכולסטרול"וע, HMG-CoA reductase עיכוב –אותו הדבר

, מכיוון שהן משפיעות הן על יצירת הכולסטרול, זה חשוב. אלו משפיעות בעיקר על הכבד

.והן על פירוקו

. בדםLDL-וזה גורם להורדת רמת ה, וש בסטטינים מוריד את רמת הכולסטרול בדםהשימ

מנגנון פעולת התרופות. 2.4.3.1

, )cholesterol-amineזהו למעשה . רזינים(=י מתן שרף חול " שנה הטיפול היה ע20עד לפני

יתה באופן זה ה. וגורם לכך שהם לא יספגו בגוף, שהיה סופח כולסטרול או חומצת מרה

, הכבד היה מרגיש מחסור בכולסטרול, במצב כזה. הגדלה של הוצאת כולסטרול מהגוף

. מאידךLDL-receptor-ומגביר את ייצור ה, ולכן הוא היה מגביר את ייצור הכולסטרול מחד

וכך רמת הכולסטרול , במצב זה הוא מסוגל לקלוט מהדם כמות גדולה יותר של כולסטרול

עצם הירידה , אם רמת הכולסטרול בדם נותרת גבוהה מהנורמליאפילו. בדם הייתה יורדת

.ברמת הכולסטרול מפחית את שכיחות התקפי הלב

לייצר ) שכן הסטטינים ספציפיים לכבד, בעיקר תאי הכבד(לא מאפשר לתאים , הסטטין

-LDLדבר הגורם לביטוי מוגבר של , מחסור בכולסטרול, כביכול, עקב כך נגרם. כולסטרול

receptor) כמות ה-LDL-receptorרבה מהכמות שמיוצרת תחת השפעת , שמיוצרים

וייתכן כי הורדה זו תביא , דבר זה גורם להורדה גדולה יותר של רמת הכולסטרול). הרזינים

הסטטינים מביאים כמעט בכל אדם את רמת . את רמת הכולסטרול בדם לרמה התקינה

הם מורידים משמעותית את הסיכון ובכך , הכולסטרול לרמה תקינה או כמעט תקינה

.לאירוע לב

וכך , HMG-CoA reductase-מכיוון שמעכבים את ה, במתן הסטטין יש סכנה, עם זאת

שכלל לא קשורים , שולחים את החומצה המוולונית למסלולים המטבולים האחרים שלה

בכמות וכך הנתיבים הצדדים לא מופעלים , הסטטין מעכב חלקית בלבד את האנזים. לטרשת

.רבה מידי

כנראה שהם . הסטטינים משפעים על מערכות רבות שתלויות בפרנילציה של חלבונים

יש זרוז של , כאשר חלבון מסויים עובר פרנילציה. משפיעים גם על אוסטאופורוזיס

. אוסטאופורוזיס

03.04.2001

65

טרשת עורקים. 2.4.4

, אבל. לתאי קצףיש מקרופגים המתמלאים בכולסטרול והופכים, כזכור, בטרשת עורקים

כיצד אם כך המקרופגים מתמלאים . בתאי הגוף יש בקרה על רמת הכולסטרול בהם

?בכולסטרול

כאשר יש . י רמת הכולסטרול בתא" שמבוקר עLDL-receptorלמקרופג יש , כמו לכל תא

על מנת לא להעמיס את התא , מועבר סיגנל לעצירת יצור הרצפטור, מספיק כולסטרול

.אין היווצרות של תאי קצף, LDLכאשר מדגירים מקרופגים עם , ןלכ. בכולסטרול

scavenger –שלא קיים בתאים אחרים , LDL-במקרופגים קיים רצפטור נוסף ל, אבל

receptor . רצפטור זה קושר אך ורקLDL מחומצן )Ox-LDL .( רצפטור זה לא מסוגל לקשור

LDLרגיל .

Ox-LDLי " לא יכול להקלט עLDL-receptor י ה"אלא רק ע, רגיל-scavenger receptor .ה-

scavenger receptorיש קליטה מסיבית של , עקב כך. י רמת הכולסטרול בתא" לא מבוקר ע

Ox-LDL ,שכן ב(וכולסטרול מחומצן , דבר המוליך לצבירה רבה מאוד בתא של כולסטרול-

Ox-LDLלא כל הכולסטרול מחומצן .(

אלו . רדיקלים חופשיים: משוחררים לדם חומרים מחמצנים, בעת עקה חימצונית גבוהה בגוף

– ROS\RNS: לדוגמא. שנקשרים לחומרים אחרים ופוגעים בהם, חומרים לא יציבים

reactive oxygen\nitrogen species .כאשר הכולסטרול . חומרים אלו מחמצנים כולסטרול

גם טיב הכולסטרול , כלומר. גם אם רמתו בדם תקינה, הוא שוקע בדופן העורק, מחומצן

.משפיע על הסכנה להתקף לב

או , בדם גבוההLDL-אך רמת ה, ייתכנו חולים בהם רמת הכולסטרול בדם נורמלית, כלומר

אך , וגם ייתכנו חולים שרמת הכולסטרול בדמם נורמלית, גבוה מהנורמליHDL/LDLהיחס

. שלהם מחומצןLDL-ה

. יש נטייה לחמצון רב יותר של הכולסטרול,כי באנשים עם רמת כולסטרול גבוהה, נמצא

אין מספיק ( בכבד LDL-receptorכ עקב רמה נמוכה של "בד, רמת הכולסטרול גבוהה

במקום ( יוותר במחזור הדם במשך כשבוע LDL-דבר זה גורם לכך ש). רצפטורים בכל תא

, עישון, עשן,עקב וירוסים(מחזור הדם הוא סביבה הנתונה לחימצון ). ימים במצב התקין-3כ

. מתחמצןLDLיותר , נמצא בדם זמן רב יותרLDL-כאשר ה). מתח פסיכולוגי

LDLי ויטמין "הוא מוגן מחימצון ע. רגיל הוא הנשא העיקרי של כולסטרול בדםE) נמצא

שצובע את העגבנייה , lycopene(בעגבנייה , )שצובע את הגזר בכתום, β-caroten(בגזר

.וחלה קליטה מוגברת של כולסטרול, הגנתו אובדת, תחמצן מLDL-כאשר ה)). באדום

נמצא כי, לעומתם. החומרים שהוזכרו אינם מספיקים. מחפשים חומרים שיגבירו את ההגנה

polyphenols) מגינים מצוין על ה) יין, רימונים, שנמצאים בקליפות ענבים-LDL ומונעים

.י כך הם מעכבים את התהליך הטרשתי"ע. את חמצונו

01.04.2001

67

מטבוליזם חומצות אמינו ואמוניה, הפרעות בתפקודי הכבד. 3

אנטומיה והיסטולוגיה של הכבד. 3.1

.לאנטומיה ולהיסטולוגיה של הכבד יש תפקוד קריטי בביוכימיה שלו

, )celiac trunk-שמקורו ב (hepatic artery-ענף של ה. 1 ):triad(באונית הכבד קיימת שלשה

המספק דם , )וריד השער (portal vein-ענף של ה. 2 .המספק דם עורקי לכבד

קיימות , עם זאת. וריד לוקח דם מהרקמה ללב הימיני, בדרך כלל. ממערכת העיכול לכבד

על מנת שהאיבר , מעביר דם מאיבר לאיבר) או עורק(בהן וריד , מערכות שערבגוף מספר

ולה של יותרת במד) א: דוגמא למערכות שער בגוף. השני יעשה פעולה מסויימת בדם

ורידים –בהיפופיזה ) ב .הכלייה

שמגיע releasing hormons-וכך ריכוז ה, מההיפותלמוס מגיעים לאדנוהיפופיזה

.גבוה, לאדנוהיפופיזה

בדומה להעברה (שמירה על ריכוז גבוה של חומר מסויים ) א :למערכת שער יש שתי מטרות

הליכי ספיגה וטיפול חלים ת, בכבד–מניעת רעילות ) ב ").מדלת לדלת"

מביאה את כל , שהיא מערכת השער הגדולה בגוף, מערכת השער בכבד. בחומרים רעילים

").פילטר"ל(תוצרי מערכת העיכול לכבד

מנקז מרה –) צינור המרה( bile duct-ענף של ה. 3

על ממברנת התא ). hepatocyte(צינור זה נבנה באמצעות תא הכבד הבודד . מהכבד החוצה

bile canaliculi-נוצרת ה, כאשר שתי אינוגינציות נמצאות זו מול זו. אינוגינציה קלהיש

התעלית . התעלית חסרת אבחון הסטולוגי ותפקודי. בין התאים) תעלית המרה(

, )'עם אפיתל וכו(בשלב מסויים מתקבל ממש צינור . נמשכת לאורך כמה תאים

שני צינורות גדולים משתי אונות עד ליצירת ', וכו, שמתנקז לצינור גדול יותר

). אליו מתחבר כיס המרה (common bile duct-שמתנקזים ל, right & left bile duct: הכבד

ובמקום התנקזותו לתריסריון , של התריסיריון) היורדת(צינור המרה מתחבר לזרוע השנייה

.נמצא ספינקטר

אונית הכבד. 3.1.1

במרכז . כאל משושה, )hepatic lobule(נתייחס אל אונית הכבד

וממנה אל קצות האונית נמצאים , triad-האונית נמצאת ה

הסינוסואידים בנויים מקירות . שנושאים את הדם, הסינוסואידים

בסוף . לאורך הסינוסואיד עובר הדם תהליכים מסויימים. התאים

inferior-ומשם אל ה, hepatic vein-מתנקז הדם ל, הסינוסואיד

vena cava .וריד כמו כל -מתפקדים כמערכת עורק, העורק ההפטי והוריד ההפטי, כלומר

.איבר אחר בגוף

1שקף

hepatic v. triad

sinosoid

01.04.2001

68

תאי הכבד. 3.1.2

דבר זה מכתיב ). מערכת העיכול, מערכת הנשימה–כמו רוב תאי הגוף (תאי הכבד קוטביים

.ולכן גם תפקידים שונים, שבקטבים שונים של התא יהיו חלבונים שונים

בין . ל התא פונה לחלל הסינוסואידצד אחד ש, בכבד

אלו (kupfferהתא לחלל הסינוסואיד נמצאים תאי

יש הנחה . למעשה תאי האנדותל של הסינוסואיד

יש בסינוסואידים גם kupfferשגורסת כי בנוסף לתאי

ויש הנחה שגורסת כי רק תאי , תאי אנדותל אמיתיים

kupfferתאי החלל שנמצא בין). מפרידים בין הכבד לדם kupffer לסינוסואיד נקרא space

of Disse .לדם מהוריד הפורטלי , בסינוסואיד חל ערבוב מוחלט של הדם מהעורק ההפטי

.בצידי הסינוסואיד נמצאות האינווגינציות שיוצרות את תעלית המרה). מושא העניין שלנו(

מטבוליזם ההמוגלובין. 3.2

עקב צורך בהפקת (את האנזימים הגליקוליטים המכיל , תא דם אדום הוא שק של המוגלובין

מהחלבון בתא דם אדום הוא 90%. וכן מנגנונים לשימור הממברנה, )אנרגיה מועטה

תא דם אדום חי . מהרקמותCO2-ו, לרקמותO2נשיאת : דבר הנובע מתפקודה, המוגלובין

-ת הרטיקולושגורם למערכ, ואז חל בו שינוי ממברנלי, )110-130בין ( יום -120בממוצע כ

, א"לזהות את התד) קרובים אליה מבחינת תפקודkuppferשתאי (אנדותליאלית בטחול

שכן אין בכדורית (לא נעשה שינוי במבנה ההמוגלבין , במשך כל חיי כדורית הדם. ולחסלו

mRNAוריבוזומים שיכולים לסנתז חלבון .(

צאת בשלפוחית בתוך הכדורית שנבלעה נמ. ועוטף אותה, הפגוציט בולע את הכדורית

האנזימים ההידרוליטים . שהופך לשניוני, שם היא מתאחה עם ליזוזום ראשוני, הפגוציט

אנזימים המכניסים מולקולת מים למקרומולקולות –' וכוRNAase ,lippase(מהליזוזום

נהרסת ממברנת , עקב כך. נשפכים לוזיקולה, )וכך גורמים לפירוק המקרומולקולות, בגוף

וחומצות האמינו , חלבוני הכדורית מעוכלים. ותכולת הכדורית נשפכת לליזוזם, תהכדורי

ומשם (עוברות דיפוזיה לזרם הדם /ומשמשות את הפגוציט, שמתקבלות יוצאות מהליזוזום

בחלבון זה , אבל. חלבון ההמוגלובין מפורק גם הוא). לתאים שזקוקים לחומצות אמינו

).heme group(נמצאת גם קבוצת האם

מבנה ההמוגלובין. 3.2.1

כל אחת מהן היא שרשרת (החלבון עצמו הוא קומפלקס של ארבע שרשרות גלוביניות

שמשקל החלבון , מכאן. 16.4-16.5Kdalton –משקל כל שרשרת . α2β2 -) כמובן, חלבונית

.65,500Daltonהוא

בוצת ההאם במרכז ק. בה נמצאת קבוצת ההאם, heme pocket, בכל שרשרת יש כיס מרחבי

הסיבה שבגללה נבנה , יון זה הוא תכלית המולקולה). Mw=59gr(נמצא יון הברזל

hepatocyte

bile

canaliculi

space of Disse kuppfer cell

01.04.2001

69

. ולהעניק לו את התפקוד הנכון בתנאים המתאימים, על מנת לנשוא אותו–ההמוגלובין

Feמבנה החלבון שומר על היון בצורה של . יון זה מעניק למולקולה את צבעה האדום. 2+

קבוצת ההאםמטבוליזם של . 3.2.2

ועוברות דיפוזיה מהליזוזום , ארבע מולקולות האם משתחררות, כאשר ההמוגלובין מפורק

. אנדותליאלית-הוא תא טחול השייך למשפחת התאים הרטיקולו, כזכור, תא זה. אל התא

.בתא זה קבוצת ההאם עוברת שני שינויים

מבנה של ארבעה (פירולי-טטרהמבנה מולקולת ההאם הוא

ארבעת ). כאשר בכל טבעת מחומשת נמצא אטום חנקן, יםמחומש

הטבעות המחומשות . החנקנים במולקולה מעגנים את יון הברזל

ראה (זהים במבנם ) α, β, γ, δ(י אבעה גשרים "מחוברות בינהן ע

.שגורמים לסגירת הטבעת, )מימין

ת ולא ג הממברנו"ע, הריאקציה הראשונה מתרחשת על גבי הרטיקולם האנדופלזמטי

, בריאקציה מורכבת מאוד. hemeoxidaseברטיקולום האנדופלזמטי נמצא האנזים . בציטוזול

אך , פירולי-מבנה המולקולה הוא עדיין טטרה. במבנהαנפתח גשר , O2-תוך שימוש ב

ראה (במקום הגשר נמצאות שתי קבוצות קטו . המבנה הסגור אבד

כיוון שהן יושבות מ (lactamשתי קבוצות אלה נקראות גם ). מימין

. יון זה ממוחזר. חומצן ושוחרר יון הברזל, בראקציה זו). בטבעת פירולית

, הברזל מגיע למח העצם. transferinונקשר לחלבון נשא , הוא יוצא לדם

.ושם חל בו שימוש לסינתוז המוגלובין חדש

אקציה עתה הרי. וגם היא עוברת שינוי, biliverdin 9αהמולקולה הנוצרת בתגובה נקראת

מחזר את , biliverdin reductaseאנזים ציטוזולי הנקרא . חלה בציטוזול תא הטחול

במקום , ויצירה של קשר בודד, γהחיזור נעשה על גשר . NADPH-י שימוש ב"ע, המולקולה

חומר זה עוזב את . bilirubin 9αהמולקולה שנוצרת נקראת . הקשר הכפול שהיה בגשר

-נובע עקב עודף ב, )Jaundice(וון העור הצהוב של חולי צהבת ג. ונודד לכבד, הטחול

bilirubin .

שאפשרי רק (מניעת רזוננס של אלקטרונים . 1 :אובדן הקשר הכפול גורם לשתי תופעות

- וC מול B- וAניתן לסובב בקלות את טבעות . 2 ).במבנה הפחמנים של הגשר

D.

. ינתוזלשתי תופעות אלו יש השלכות חשובות על המשך הס

2שקף

C

C C

H

מבנה הגשרים שמחברים ין הטבעות הפירוליותב

C

C H

O

קבוצת קטו

01.04.2001

70

bilirubinבגיל מבוגר ניתן . הוא איבר חיוני רק בגיל הצעיר, הטחול. אם כך בטחול, נוצר

בה הטחול , ITPאו מחלה אוטואימונית כגון , עקב טראומה(אם יש צורך בכך , להסירו

-במצב זה ה). דבר שגורם לסכנה בעת דימום, רמתן בדם יורדת, מחסל את טסיות הדם

bilirubinמקרופגים (אנדותליאלית הנמצאים בכל הגוף -י תאי במערכת הרטיקולו" מיוצר ע

). לדוגמא, משועממים

-זהו ה. עם הספגותו מופיע בהיקפו כתם צהוב. נראה כתחילה ככתם כחול, שטף דם

bilirubin .ומייצרים , מקרופגים שמגיעים לאזור שטף הדם סופגים את ההמוגלובין

bilirubin .אנדותליאלית יכולה להחליף את -מערכת הרטיקולומכאן אנו למדים כי ה

אנו ציינו . ויפרקו אותה, תאי המערכת יחושו את השינוי הממברנלי שחל בכדורית. הטחול

, הטחול, )אדם עם טחול, כלומר(מכיוון שבמצב נורמלי , שכל התהליכים מתרחשים בטחול

-רכה הרטיקולואת היתר מפרקים תאי המע( מהכדוריות 97%מפרק , כאבר עתיר בדם

).אנדותליאלית

קצת מספרים. 3.2.3

המוגלובין. 3.2.3.1

, 12gr/dlבאישה , 14-15gr/dlבגבר (12-15gr/dlבמצב נורמלי הוא , ריכוז ההמוגלובין בגוף

שמשקל ההמוגלובין היבש , מכאן. 50dlשהם , דם-5lבגוף יש כ). עקב לידות ומחזור חודשי

. 750grבגוף הוא

אם כך , מדי יום. כדוריות1/120שבכל יום נהרסים , מכאן. יום120רית דם הוא משך חיי כדו

).לחומצות אמינו שישמשו את תאי הגוף( המוגלובין 6grמפורקים

4%ההאם מהווה , כלומר. 600Daltonקבוצת ההאם שוקלת . 65Kdaltonההמוגלובין שוקל

.בוצות האם ק-250mgשכל יום מפורקים כ, ומכאן, ממשקל ההמוגלובין

-25mgכלומר בכל יום יש לטפל ב, מההאם עצמו10%הוא מהווה . 59grיון הברזל שוקל

זה המקסימום שמערכת העיכול ( של ברזל 1mg/dayבדיאטה נכונה צורכים . של ברזל

זו ניצולת ( מהברזל שאובד לנו 95%הגוף מנצל חזרה מעל , כלומר). מסוגלת לספוג

).ה לניצולת שקרובה אפילו לניצולת כזואף מכונה לא מגיע! מדהימה

אישה מאבדת , במחזור החודשי). עם ההמוגלובין( דם 50mlכל יום אובדים . דם5lבגוף יש

50mlכל חודש כל אדם מאבד כמות דם השווה לכמות הדם שאובדת לאישה , כלומר. דם

שאובד לאישה לדם ). יותר בחודש מאשר גבר" יום דם"אישה מאבדת . (במחזור חודשי אחד

כאילו אבד , ניתן להתייחס לכך. אובדים–כל החומרים שבו . במחזור החודשי אין תחלופה

איבוד פעילות של יום אחד מספיק לכך . יום אחד מניצול חוזר של חומרי הדם באופן כללי

.שרמת ההמוגלובין באישה תהיה נמוכה בהשוואה לזו של גבר

01.04.2001 15.04.2001

71

בילירובין. 3.2.3.2

, כאמור. בילירובין50mgיש , אם כך, בגוף. 1mg/dlן הנורמלית בדם היא רמת הבילירובי

אם ). 80%( בילירובין -200mgכל יום נפטרים מ, ולכן, בילירובין250mgכל יום מייצרים

. יבחין בצהבתsclera-אזי רופא שיבחן את ה, 1.5mg/dlריכוז הבילירובין בדם יעלה ל

.העור צהוב, )ה הנורמלית מהרמ2פי (-2mg/dlכשהריכוז יעלה ל

מכיוון שכל יום מיוצרים , כלומר. כל הזמן, בילירובין50mgהגוף שומר , במצב נורמלי

250mg250יש להיפטר כל יום מ, בילירוביןmg- אם ). ולא כפי שנכתב לעיל( בילירובין

דבר , בילירובין100mgאזי בגוף יוותרו , בילירובין200mgביום אחד הגוף יסלק רק

ביעילות (לאורך זמן . נגרמת צהבת, -80%הגוף עובד ב, אם ביום אחד בלבד. יגרום לצהבתש

. רמת הבילירובין מזנקת–) פחותה

של -1mgניתן להיפטר רק מ. ג"קיימת בקרה על כל מ. ניתן להסיק על הבקרה בגוף, מכאן

שקורה עקב כפי , ברזל נוסף1mgאיבוד של . 'וכו, 24mgבעוד יש לשמור על , ברזל ביום

.יתבטא בצניחה ברמת המוגלובין, המחזור החודשי באישה

בילירובין. 3.2.4

מבנה בילירובין ותכונותיו. 3.2.4.1

שבמבנה המולקולה יש קבוצות , הסיבה לכך נעוצה. bilirubin 9α, כזכור, הבילירובין נקרא

. 'חומצה פרופריונית וכו, וניל, מתיל: מתמירות

–הוא נמצא גם בעוד מקומות . האם לא קיים רק בהמוגלובין. רבותבגוף יש קבוצות האם

ההבדלים בין ההאמים נעוצים בסוגי . 'וכו) במיטוכונדריה(שרשרת הנשימה , מיוגלובין

עם יון הברזל , פירולית-המשותף לכולם הוא מבנה הטבעת הטטרה. המתמירים ובסידורם

.ויים מסמן סוג וסידור מתמירים מס9αהסימון . במרכזה

ונשאת , הנוצרת בציטוזול של תא הטחול, מדובר בתרכובת פולרית. הבילירובין אינו מסיס

, והוא מתמוסס בה, )מבפנים(הבילירובין מגיע לממברנה . י חלבון נשא"לממברנת התא ע

).הנשא העיקרי של הפלזמה (albumin-ג ה"בדם הוא נישא ע. וכך מגיע לזרם הדם

הבילירוביןמסיסות -אי. 3.2.4.1.1

ואלו שיילמדו , כל השלבים שהוזכרו עד עתה. הבילירובין אינו מסיס בנוזלים מימיים

הבילירובין שנוצר בטחול , כזכור. נועדים כדי להפוך את המולקולה למסיסה במים, בהמשך

N

H

O

Me

CH

CH

CH2

A 5

N

H

CH2

CH2

B

Me

CO2H

CH2

10

N

H

C

Me CH2

CH2

CO2H

CH 15

N

H

Me CH

CH2

D O

18

01.04.2001 15.04.2001

72

). וחומרים מסיסים, )שומניים(כמו הורמונים סטרואיידים (ג אלבומין "נישא ממנו בדם ע

והוא נישא בתוך ההפטוציט , )בממברנה של ההפטוציט(י נשא "רובין נקלט עהבילי, בכבד

ניתן להסיק שהבילירובין אינו , מכאן. עם כניסתו לתא הוא מוצמד מייד לחלבון–ג נשא "ע

.מסיס במים

. אמורות להיות מסיסות, שתי קבוצות הקטו. תכונה זה לא נראית מבחינת מבנה המולקולה

בעלת שייר פחמני (הטעונים ושני שיירי החומצה הפרופריונית כך גם ארבעת המימנים

מכיוון שנוצרים בה גשרי מימנים פנימיים מייד לאחר , המולקולה לא מסיסה). קטן

קריטיים להבנת , גשרי המימן הללו. והם מנטרלים את כל המטענים, היווצרותה

.הפתולוגיה

C10 גשר ( שחוזרγ( , החומצה הפרופריונית של . סימטרימחלק למעשה את המולקולה באופן

ועם המימן של הקבוצה , )D(יוצרת גשר מימן עם קבוצת הקטו של צד ימין , )B(צד שמאל

יוצר גשרי , )C(החומצה הפרופריונית של צד ימין , באופן סימטרי). C(הפירולית בצד ימין

.B ועם המימן הפירולי של Aמימן עם קבוצת הקטו של

".ננעלת"והמולקולה , ם כל המטעניםמנוטרלי, באופן זה

במולקולה יש שישה גשרי , שסך הכל, ומכאן, ניתן לראות שבכל צד יש שלושה גשרי מימן

עקב כך . מכיוון שכל הקבוצות קשורות בגשרי המימן, כל המטענים נעלמים, עקב כך. מימן

שגורם ,היווצרות גשרי המימן אפשרית עקב ביטול הרזוננס. המולקולה אינה מסיסה

ולכן , מכיוון שאין בו את ציר הסיבוב, שביליורדין כן מסיס, מכאן. להיווצרות ציר הסיבוב

.החומצה הפרופריונית לא מיוננת, pH=7.4-כי ב, נציין. אין בו את גשרי המימן

ניטרול המטענים תורם להשפעה הקלינית של . ניטרול המטענים גורם להעדר המסיסות

.נוצל בבדיקות המעבדה שנערכות עליווכך הוא מ, בילירובין

N

H

O

Me

CH

CH

CH2

A 5

N

H

CH2

CH2

B

Me

OH

CH2

10

CH2

CH2 C

H

N

Me

C CH 15

Me

H

N

D

CH

CH2

O

HO

C

O

O

18

01.04.2001 15.04.2001

73

מטבוליזם של הבילירובין. 3.2.4.2

)חזרה(סינתוז הבילירובין . 3.2.4.2.1

.קריטית להבנת הפתולוגיה שלו, הבנת התפקוד הביולוגיה של הבילירובין

, )אנזים (hemeoxygenaseי " עRER-על ממברנת ה. 1 : נוצר בשני שלביםα9בילירובין

, γשמחזר את גשר , )אנזים אחר (heme. 2 .bilirubin reductase- בα גשר שפותח את

.ומבטל את הרזוננס משני צדדיו

כמות . הוא אנזים מגביל קצב, כמו אנזימים ממברנליים רבים אחרים, hemeoxygenase-ה

-מצב זה לא נכון לגבי ה(ואף פחות מכך , האנזים בממברנה היא בדיוק בכמות הדרושה

bilirubin reductase .( האנזים עובר אינדוקציה) שמתבטאת בשיעתוק מוגבר במערכה

קיים בעת פירוק hemeעודף . heme- ה–י הסובסטרט שלו "ע) אנדותליאלית-הרטיקולו

עובר hemeoxygenase-ה, במצב כזה. בהמוליזה, לדוגמא, מוגבר של אריתרוציטים

.אינדוקציה

כדוריות לא (טלסמיה , אנמיה חרמשית(לובין במחלות תורשתיות בהן יש פגיעה בהמוג

heme-אזי קצב ייצור ה, או בכל מחלה אחרת בה אורך חיי האריתרוציט מתקצר, ))יציבות

ניסוי תיאורטי . (hemoxygenase-של ה, תחול אינדוקציה, כאמור, במצב זה. החופשי גובר

ייתכן והתוצאה . בו שיש לטפל heme-בו יוארך משך חיי הכדורית יגרום להפחתת כמות ה

כמות האנזים היא , ואז ניתן יהיה להסיק שגם במצב נורמלי, תהיה שכמות האנזים תפחת

).תוצר של אינדוקציה

העברת הבילירובין לכבד. 3.2.4.2.2

: עם הכבד, כזכור מאנטומיה, הטחול מחובר. (portal vein-הבילירובין מגיע לכבד דרך ה

splenic v. � portal v. .(אחד בעל זיקה גבוהה . בומין יש שני אתרי קשירה לבילירוביןלאל

)KD=10-8M

KD=10(ואחד בעל זיקה נמוכה , )Lys240אתר זה נמצא באזור של . 19-7M.(

אין לו , מעל רמה מסויימת של בילירובין). עד לרוויה(כושר הנשיאה של האלבומין מוגבל

20mg/dlי של בילירובין בדם הוא כושר הנשיאה המקסימל). וזה מצב לא טוב(לאן להקשר

בו , תביא לריוויון, בבילירובין20עלייה של פי ). מרמת הבילירובין הנורמלית באדם20פי (

ג "ומאידך כל הבילירובין נישא ע, כל האלבומינים שיכולים לנשוא בילירובין נושאים אותו

.תהיה בעייה לבילירובין, 20mg/dlכאשר הרמה תהיה מעל . אלובמין

שם הוא בא במגע עם החלק , ומתחזר בסינוסואידים, בכבדtriad-הבילירובין נכנסת ל

הרצפטור . אלבומין-בחלק זה יש קולטן לקומפלקס בילירובין. hepatocyte-של ה" העליון"

הרצפטור , עתה. ניתק האלבומין, ובמהלך הקשירה, )דרך הבילירובין(קושר את הקומפלקס

. לתוך התא, הבילירובין מהצד החיצוני של תא הכבד המעביר אתcarrier-משמש כ

19 KDאנלוגי ל. הוא קבוע דיסוציאציה-KMשל אנזימים .

2שקף

01.04.2001 15.04.2001

74

זיהוי הרצפטור לבילירובין. 3.2.4.2.3

4והדגרתו על תאי הכבד ב, י שימוש בבילירובין מסומן רדיואקטיבית"הרצפטור זוהה עOC .

4ב. אך לא העברה שלו, בטמפרטורה זו תתרחש קשירה של בילירוביןOC- מואטים מאוד

37ב. אך היא מתרחשת, עקב כך מואטת, הקשירה. יהתהליכים דורשי אנרגOC- קשירת

הכנסת הבילירובין לתא נעשית באמצעות כמה , בנוסף. הבילירובין וכניסתו לתא מהירים

37אשר בבדיקה ב, חלבוניםOC-דבר שהיה מקשה עלינו, היינו מגלים גם אותם.

חלה , היא נחשפת לאורוברגע ש, מסמנים את הבילירובין בתרכובת שרגישה לאור, בנוסף

י קבוצה "הסימון נעשה ע. ראקציה שהופכת את קשירת הבילירובין לרצפטור לבלתי הפיכה

.שמתחברת לרצפטור בקשר קוולנטי רק כשיש אור

במצב זה הדטרגנט יוציא ). רגילSDS-ב(ממיסים את התאים , לאחר היווצרות הקומפלקס

). רים בין חומצות האמינו בחלבוניםהדטרגנט לא פוגע בקש(את הרצפטור מהממברנה

עקב (נראה כי בילירובין חופשי ירוץ רחוק , )ל'לאחר הרצה בג(בבדיקה רדיואקטיביות

, בילירובין שנקשר למשהו ירוץ למרחק קצר יותר, לעומת זאת). 500dalton –משקלו הקטן

קס שכן תרומת הבילירובין למסת הקומפל(לאיזור המשקל המולקולרי של הרצפטור

).זניחה, בילירובין-רצפטור

אלא שקצת , נעשה בדיוק את אותו הניסיון, על מנת להיות בטוחים שהקשירה היא ספציפית

כ נוסיף את החומר "ורק אח, לפניו נעשה באותה מערכת ניסיון זהה עם חומר לא מסומן

דבר שאכן(לאי הופעה של רדיואקטיביות ) אם הקשירה ספציפית(נצפה לקבל . המסומן

).קורה

אנו רוצים . 55Kdaltonששוקל , כי קיים רצפטור ספציפי לבילירובין, בשיטה זו נתגלה

affinity-לשם כך נשתמש ב. חלבונים שהתא מבטא-15,000מבין כ, לבודד את החלבון הזה

chromatography . לוקחים ממברנות תאים ). לקולונה(רותמים את הבילירובין למטריקס

. וכך מצמצמים את כמות החלבונים הנבדקת, )הרצפטור הוא ממברנליידוע הרי ש(בלבד

את תמיסת . מפיקים מהממברנות את כל הרצפטורים הממברנלים, באמצעות דטרגנט מתאים

, כל הרצפטורים שאינם ספציפיים לבילירובין משתחררים. הרצפטורים מעבירים בקולונה

ובין חופשי בקולונה תגרום לשחרור העברת ביליר. בעוד הבילירובין נותר קשור לקולונה

.'וכו, לצבוע אותו, ל'ואז ניתן יהיה להריצו בג, הרצפטור

הרצפטור , כלומר. 170Kdalton מעלה שהמשקל של הרצפטור הוא gel filtration-שימוש ב

. 55Kdaltonשמשקל כל אחת מהן הוא , בנוי משלש תת יחידות זהות

.ומעבירו לצד השני, ילירובין בצד אחדשקושר ב, הרצפטור הוא פליפר, למעשה

מטבוליזם הבילירובין בכבד. 3.2.4.2.4

, flip-overומתחבר לנשא שעושה , הוא משוחרר מהאלבומין, כאשר הבילירובין מגיע לכבד

עקב , המולקולה מסוגלת לחדור דרך הממברנה, כעקרון. ומחדיר את המולקולה לתא

).אין כאן השקעת אנרגיה(אך הנשא מייעל את התהליך , שומניותה

15.04.2001

75

חלבונים אלו הם . מחכים לבילירובין שני חלבונים) שהיא כמובן תווך מימי(בפלזמת התא

, בממברנת הטחול(לאחר היווצרותה , החלבונים שנשאו את המולקולה אל ממברנת הטחול

).לא היה נשא לבילירובין

י הוספת "ע, לות רבהדבר שניתן לבדיקה בק (-40Kd ו15Kdמשקל שני החלבונים הוא

משקל ). ובדיקה היכן מופיע הסימון, ל'הרצה בג, בילירובין מסומן לציטוזול מבודד

.0.6Kdהבילירובין הוא

הוא לוקח –" אלבומין ממברנלי"ניתן לדמותו ל. y – ligandinחלבון החלבון העיקרי הוא

הוא מעביר –לירובין אינו ספציפי לביligandin-ה. מולקולות ומעביר אותן דרך הממברנה

.תמיד לתוך התא, עוד חומרים

.והאפיניות שלו לבילירובין חלשה יותר, כמותו קטנה יותר– zחלבון , החלבון השני

נוצר . glucoroniztionשם חל תהליך של , ER-שני החלבונים מביאים את הבילירובין ל

רופריונית של חומצה גלוקורונית מתחברת עם החומצה הפ): כהל+קרבוקסיל(אסטר

ומסיסותה במים , החומצה הגלוקורונית היא נגזרת של גלוקוז. ונוצר אסטר, הבילירובין

מכיוון שכל גשרי (וזו מולקולה מסיסה , bilirubin-diglucuronidבסוף התהליך נוצר . רבה

).ויש במולקולה קבוצות טעונות, המימן נפתחו

פירוט התהליך. 3.2.4.2.4.1

–מבנה הגלוקוז

-מבנה . החומצה הגלוקורונית נוצרת עקב חמצון גלוקוז

מתחבר עם הקרבוקסיל של שייר החומצה , )בגלוקוז (C6ההידרוקסיל של , בריאקציה

מביא את ligandin-ה. הראקציה עצמה מסובכת מאוד. הפרופריונית על הבילירובין

והראקציה , שבו נפתחיםגשרי המימן . והבילירובין מתמוסס בממברנה, ER-הבילירובין ל

.מתרחשת על שטח הפנים בין הממברנה לציטוזול

אלא , )ליצירת החומצה הגגלוקורונית(לא מתחמצן בריאקציה גלוקוז חופשי , למעשה

UDP-glu .במולוקלה זו ,C6 נתון בקשר אסטרי עם Pi .ה-UDP-glu תוך שימוש ( מחומצן

NADבשני , שר מולקולה זו מגיבה עם בילירוביןכא. UDP-glucuronic acidומתקבל , )+

זהו למעשה שחלוף של קשר אסטרי . משתחררUDP-וה, bilirubin monoglucoronideנוצר

כאשר , ראקציה זו חוזרת על עצמה. מוחלף בחומצה פרופריוניתUDP- ה–עתיר אנרגיה

UDP-glucuronic acidמגיב עם ה -bilirubin monoglucoronide , ונוצרbilirubin

diglucoronide .זו מולקולה מסיסה לחלוטין.

HOCH2 (CHOH)4 C

O

H

HOOC (CHOH)4 C

O

H

3שקף

15.04.2001

76

אנזים זה מעביר חומצה . UDP-glucuronyl transferaseי "שתי הראקציות נעשות ע

זהו למעשה אנזים . וכך ממיס אותם, גלוקורונית למולקולות רבות שאינן מסיסות במים

.המססה של תרכובות שומניות

, י החלפה של קשר עתיר אנרגיה"ע, באופן אחר bilrubin diglucuronide-ניתן ליצור את ה

blilrubinהסובסטרט במקרה זה הן שתי מולקולות של . dimutaseי "דבר המבוצע ע

monoglucoronid . התוצרים הםbilirubin diglucoronide ,וכן בילירובין חופשי.

מהכבדbilirubin-הפרשת תוצרי ה. 3.2.4.2.5

.לא מופרש מהכבד, מצה גלוקורוניתשלא קשור לחו, "נקי"בילרובין

bilirubin monoglucuronidברמה נמוכה מרמת הפרשת ה, מופרש מהכבד-bilirubin

diglucuronid .ה-bilirubin monoglucoronideאך פחות מאשר ה, מסיס-bilirubin

diglucuronide.

יש –כלומר (וזים בניגוד למפל הריכ, )שכן החומרים מסיסים במים(ג נשא "היציאה נעשית ע

bile-הנשא תלוי באינווגינציה שיוצרת את ה. bile canaliculi-אל ה, )תלות באנרגיה

canaliculi.

הוא נכנס למערכת העיכול דרך הפפילה . ונאגר בכיס המרה, הבילירובין עובר בתעליות

שמפרישים את האנזים , נמצאים חיידקים, ובייחוד במעי הגס, במעי. Vaterש "ע

glucoronidase . קשר אסטרי ) י הכנסת מולקולת מים"ע(זהו אנזים שמפרק באופן הידרוליטי

מתקבל , bilirubin diglucuronide-כאשר האנזים עובד על ה. שמכיל חומצה גלוקרונית

לא מפריע שהבילירובין אינו מסיס , מכיוון שהתגובה מתרחשת במעי הגס. בילירובין חופשי

).עי הגסהוא נמצא בחברה טובה במ(

תוצרי (urobilinogenשבסופן מתקבל , הבילירובין עובר מספר ריאקציות חמצון חיזור במעי

זוהי תרכובת צבע צהובה ). urobilinהביניים משתייכים לקבוצת חומרים שנקראת

בעלת חשיבות אבחנתית , ) חלק מסויים לצבע הצואהurobilin-יחד עם חומרי ה, שתורמת(

נספג במעי urobilinogen-חלק מה, ובתחילת המעי הגס, המעי הדקבקצה ). ראה בהמשך(

דרך המערכת הפורטלית של (ומשם מגיע לכבד , )המולקולה מסיסה במים(וחוזר לדם

רק חלק קטן . גם במצב נורמליurobilinogen-מתקשה לטפל ב, הכבד). מערכת העיכול

-מכיוון שה. רכת הדםבעוד הרוב יגיע למע, ממנה יטופל בכבד ויופרש חזרה למעי

urobilinogeולכן מדידת (הוא יופרש בשתן , מסיס במיםurobilinogen נעשית בשתן ולא

).בדגימת דם

15.04.2001

77

סיכום–מטבוליזם הבילירובין . 3.2.4.2.6

תגובות איבר

טחול

α →α

α →

9bilirubin9biliverdin

9bliiverdinheme

reductasebiliverdin

oxygenaseheme

כבד

UDPddigluuoroibilirubin

acidglucuronicUDP29bilirubin etransferasglucuronylUDP

+

→−+α −

enurobilinog9bilirubinddiglucuroibilirubin מעי reductase\oxidaseaseglucuronid →α →

בילירובין בקליניקה. 3.2.4.3

liver functionהן מבוססות על . בדיקות המעבדה לבילירובין מסייעות רבות באבחון צהבות

tests ,כגון בדיקת רמת בילירובין בדם ,urobilinogenבשתן .

, כאשר מבצעים בדיקת דם לבילירובין. 1mg/dlרמת הבילירובין הנורמלית בדם היא

רמת הבילירובין הישיר , במצב הנורמלי. בילירובין ישיר ובלתי ישיר: כיםמקבלים שני ער

הם בילירובין 90% –כ "בד. (0.9mg/dlורמת הבילירובין הבלתי ישיר היא , 0.1mg/dlהיא

). הם בילירובין ישיר-10%ו, בלתי ישיר

.sclera- ניתן להבחין בצהבת ב–כאשר רמת הבילירובין בדם עולה פי שתיים

. ניתן להבחין בצהבת בעור– 2.5-3 רמת הבילירובין בדם עולה פי כאשר

במקום זה כלל לא אמור להיות ). במרפק (anti cubital vein-בדיקת הדם נלקחת מה

ובכבד הוא , דרך המערכה הפורטלית, כזכור מגיע מהטחול לכבד, הבילירובין! בילירובין

. מהמערכה הסיסטמיתהמערכה הפורטלית נמצאת במרחק די רב. הופך למרה

ולכן רמת הבילירובין בדם הפריפרי , -100%ההסבר נעוץ בכך שתהליכים בגוף לא חלים ב

ובא במגע עם , ואלבומין שקשור לבילירובין נכנס לסינוסואיד, דם מגיע לכבד. אינה אפס

-חלק ממנו מגיע ל. לא כל הבילירובין נקלט בכבד, ולכן, הדם זורם כל הזמן. תא הכבד

hepatic v ,משם ל-IVC ,ומשם למערכת הדם הסיסטמית .

, לא טופל בכבד, הבילירובין הזה. לא כל הבילירובין שמגיע מהטחול נקלט בכבד, אם כך

–לכן הוא נקרא גם בילירובין בלתי צמוד . ולכן הוא לא קשור לחומצה גלוקורונית

unconjucated bilirubin .זהו ה-indirect bilirubin.

זהו . יתן להסיק שהבילירובין הצמוד הוא בילירובין שקשור לחומצה גלוקורוניתלפי השם נ

גם כאן . שהוא לא היה אמור להגיע כלל למערכת הדם, ומכאן, בילירובין שטופל בכבד

חלק מהבילירובין הצמוד בכבד לא . ההסבר הוא שיעילות המערכת קטנה ממאה אחוזים

.hepatic vein-ויצא ל, "אחורה"אלא פנה , פנה למרה

בדיקת הדם מראה למעשה תמונה של שיווי משקל , -100%מכיוון שהתהליכים אינם חלים ב

.של התהליכים שחלים בכבד

urine faeces

15.04.2001

78

מבין , בילירובין צמוד-20%-10%ו, בילירובין בלתי צמוד90%-80%הערכים הנורמלים הם

0.8-1.2mg/dlשל בילירובין .

ןבדיקת המעבדה עבור בילירובי. 3.2.4.3.1

Van Denהבדיקה היא בדיקת ". בלתי ישיר"/"ישיר"בדיקת המעבדה מהווה את מקור השם

Bergh . בריאקציה זו יש תגובה של בילירובין עםDiazotized sulfanilic acid , בעקבותיה

azobilirubinהקרוי , diazotized sulfanilic acid- חלק שקשור ל–מבוקע הבילירובין לשניים

B (isomer I) ,שייקשר ל, וחלק חופשי-diazotized sulfanilic acid , וייתןazobilirubin B

(isomer II) .

השייר , בבילירובין הסגור. diazotized-השייר הפרופריוני בבילירובין מגיב ישירות עם ה

הוא מגיב רק . ישירותdizotized-והוא לא מגיב עם ה, הפרופריוני עסוק ביצירת גשרי מימן

מכיוון שכהל הוא בין ממס (פולרית -שמספק סביבה חצי א, פים לראקציה אלכוהולאם מוסי

יש להכניס מתווך על מנת לבצע את –כלומר . שגורמת לפתיחת גשרי המימן, )אורגני למים

.ולכן היא אינה ישירה, התגובה

מתקבלת רמת כל –בנוכחות אלכוהול . 1 :מבצעים את הבדיקה פעמיים, במעבדה

. מתקבל רמת הבילירובין הישיר–בלי אלכוהול . 2 .ן בדםהבילירובי

. רמת הבילירובין הלא ישיר–ההפרש בינהם

בדיקות שתן. 3.2.4.3.2

בדרך . ומופרש בשתן, הוא תוצר של בילירובין המגיע לכלייה עם הדםurobilinogen, כזכור

השתן הנוצרות בכל מכיוון שכמויות (אינן כמותיות ) ולצואה(בדיקות מעבדה לשתן , כלל

). בדיקות דם הן בדיקות כמותיות. ומשתנות בהתאם לתנאים בהם היה האדם, אדם הן שונות

-באדם נורמלי רמת ה. ניתן להגדיר סקלה יחסית עבור החומרים הנבדקים, עם זאת

urobilinogen זוהי קביעה שרירותית (1+ בשתן היא.(

חסימה באחד . בשתןurobilinogen אזי אין, כאשר אין בילירובין במערכת העיכול

תגרום לכך שלא יגיע , )סרטן בראש הלבלב, vater אבן בפפילה של –לדוגמא (מהצינורות

urobilinogenרמה אפס של . urobilinogenולכן לא יווצר כלל , בילירובין למערכת העיכול

שלבדיקת , מכאן. מרה לבין מערכת העיכול-בשתן מעידה על נתק מוחלט בין מערכת הכבד

urobilinogenבשתן חשיבות אבחנתית רבה .

, ועקב כך הוא מגיע לכלייה, זהו חומר מסיס. בשתן מופיע גם בילירובין ישיר, בנוסף

רמה (בדיקת המעבדה פותחה כך שרמת הבילירובין הנורמלית בשתן מוגדרת כאפס . ומופרש

דוייקת יותר מתגלה בבדיקה רגישה ומ. זו היא מתחת לסף הבדיקה הנמצאת בשימוש

-הדבר נובע מכך שנוכחות בילירובין בשתן קריטית פחות מאשר נוכחות ה). בילירובין בשתן

urobilinogenבדיקת הדם מראה תמונה טובה של הבילירובין, כמו כן. בשתן.

5שקף

15.04.2001

79

דינמיקה של בילירובין. 3.2.4.3.3

. חולים המטולוגייםזו בדיקה שנעשית ל. 20בדיקה זו מעידה על יציבות האריתרוציטים

.הבדיקה מנצלת את תפקודי הכבד

זהו חומר . δ-ALA (aminolevulinic acid) -מזריקים לנבדק חומר מסומן רדיואקטיבית

חומר זה מנוצל במסלול אחד ). מדובר בחצי טבעת פירולית (hemeהמוצא לסינתזה של

חלק ). חלקו יוצא בשתן (מתפזר בגוף, החומר מוזרק פעם אחת. heme- ייצור ה–ויחיד בגוף

אך , הטבעי של הגוףδ-ALA- המסומן שהזרקנו נמהל בδ-ALA-ה. ממנו מגיע למח העצם

שייכנס , רדיואקטיביhemeכך אנו גורמים להיווצרות . heme-הוא משתתף בייצור ה

הסימון יהיה רק על חלק מהכדוריות שסונתזו בפרק . להמוגלובין באריתרוציטים הצעירים

ולעקוב אחריהן , באופן זה ניתן לסמן כדוריות צעירות. יהיה במח העצםδ-ALA-הזמן שה

. יום120במשך

הבדיקה נעשית עבור . גם הבילירובין שיווצר ממנו יהיה מסומן, מסומןheme-מכיוון שה

קיים פירוק מתמיד ( הרמה נמוכה מאוד -110עד היום ה, באדם בריא. הבילירובין המסומן

ן נובעת רמה נמוכה של ומכא, של כדוריות

ולאחריו נרשמת עליה שמגיעה , )בילירובין

פירוק רוב הכדוריות (-120לשיא ביום ה

. הרמה יורדת לאפס, יום130לאחר ). שסומנו

שהכדוריות המסומנות הן , העקרון הוא

). כולן סומנו באותו מועד(מסונכרנות

לא מוסברים , 14-21הפיקים שמופיעים עד היום ה

המקטע בשבועיים . למדנו עד כהלפי מה ש

.ELB – early labeled billirubinהראשונים נקרא

יש . מקורו בבילירובין שמקורו בתרכובות שאינן קשורות לתאי דם אדומים, השיא הראשון

אך יש בילירובינים , α9דנים בבילרובין , אנו כזכור(מסוגים שונים , בגוף הרבה בילירובינים

זמן התחלופה של הבילירובינים הללו ). 'באנזימים בגוף וכו, חריםעם מתמירים א, אחרים

. ימים3-4הוא

ineffective erythropoiesisעקב , מקורו בשורה האדומה, השיא השניחלק ניכר מתהליך . 22

כדוריות כאלו נהרסות בימיהן . והכדוריות נוצרות פגומות, יצירת האריתרוציט אינו יעיל

השיא . שנוצר עקב כך בילירובין, כמובן. 'בקפילרות וכו, מוכיםבלחצי חמצן נ, הראשונים

.ככל שהן פחות יציבות הוא יהיה גדול יותר. הזה נותן מידע רב על יציבות הכדוריות

.הפיק הזה יהיה גדול מאוד, בגרף כזה של חולה טלסמיה

כדורית דם אדומה תחזור למקום בו היא נמצאת כרגע בגוף תוך : ת מידע פיקנטית על חיי הכדורית והרי פיס20

. שניות25והם , גובה הפיקים והיחסים בינהם אינם קבועים, עם זאת. הגרף המצוייר מתאר את המצב ברוב המקרים21

.יכולים להשתנות5X10 בליטר דם יש 22

25X10בכל הגוף יש . כדוריות1223X10שכל יום נהרסות , מכאן. וריות כד12

. כדוריות10

120 0 14 יום

120 0 10 יום

15.04.2001

80

לעמוד מח העצמות לא מסוגל . בהם משך חיי הכדורית הוא עשרה ימים בלבד, יש חולים

לחולים כאלה יש חובה לתת . והחולים הם אנמים, בקצב האריתרפויזה הדרוש במצב זה

.עירוי

צהבות. 3.3

או אחרי , )hepatic(בכבד , )prehepatic( לפני הכבד –צהבת יכולה להיגרם עקב בעייה

bile- האם בעייה ב– קשה להגדיר posthepatic-את הצהבת ה). (posthepatic(הכבד

canaliculiהיא בכבד או אחרי הכבד ?.(

צהבת נגרמת עקב עלייה צהבת נגרמת עקב עלייה צהבת נגרמת עקב עלייה צהבת נגרמת עקב עלייה . סימן למשהו אחר–זוהי תסמונת . אינה בהכרח רק מחלה, צהבת

.ברמת הבילירוביןברמת הבילירוביןברמת הבילירוביןברמת הבילירובין

.שיגרום להבדלה נוספת בין צהבות שונות, בכבד" גבול"ניתן לעשות עוד

, עברה דרך הכבדמולקולה ש". יצומד"בילירובין חייב להיכנס לכבד על מנת שהוא , כזכור

זו צהבת . unconjucated hyperbilirubinemiaיש צהבות בהן מוצאים . היא מצמודת

prehepatic , אוhepatic , בתנאי שהבעייה בכבד היא עד הנקודה בה חלה הצמדת

conjucatedנמצא , post-hepaticובצהבות , לאחר ההצמדה. הבילירובין

hyeprbilirubinemia .ונלית של מקור המחלהזו חלוקה פונקצי.

הפטית קלסית-צהבת פרה. 3.3.1

.זהו המקרה הקל והפשוט ביותר לאבחנה

על פי רב במערכת – הכדורית מאבדת את דופנה ומתמוססת –) תמס דם(חלה המוליזה

תהליך זה קורה גם , עם זאת. כאשר היא מנסה להתפתל, אנדותליאלית-הרטיקולו

במצב , ועלול לגרום, שכן המוגלובין חופשי שוקע בכליות, וזה גורם לבעייה, בסירקולציה

.לאי ספיקת כליות, קיצוני

יום 30הכדורית מתפרקת בטחול כאשר היא בת , הפטית הקלאסית-במצב הצהבת הפרה

הטחול יוצר בילירובין , עקב כך). פיצוץ כדורית הדם מתפוצת במחזור הדם, במצב הקיצוני(

, רק חלק מכמות הבילירובין שנוצר נקלט בכבד(ין נקלט בכבד ולכן לא כל הבילירוב, בעודף

נרשמת עלייה ברמת הבילירובין הבלתי , לכן. זהו כמובן בילירובין לא מצומד). והיתר לא

.ישיר בדם

. אך לא בעודף כה רב כמו שקיים במצב המתואר, מסוגל לטפל בעודף של בילירובין, הכבד

, ולכן יש גם עלייה ברמת הבילירובין הישיר, וביןהכבד כן מטפל בעודף ביליר, במצב זה

ולכן , חלק מהבילירובין המצומד בורח לדם, גם בתהליך זה, כזכור. והוא יופנה למרה

.תרשם עלייה ברמת הבילירובין הישיר גם בדם, בעודף בילירובין ישיר

הפטית-תוצאות בדיקות המעבדה בצהבת פרה. 3.3.1.1

בילירוביןבדיקת דם עבור. 3.3.1.1.1

7, 6שקפים

15.04.2001

81

).היפוטטית בלבד(ניתן דוגמא מספרית

-10 יוצמדו ו90 –מתוכן . יחידות של בילירובין מוצעות לכבד100, שבמצב הנורמלי, נניח

.ואחת תברח לדם, יופנו למרה89, היחידות המצומדות90מבין . לא

דות יחי400לכבד מוצעות , לפיכך. משך חיי הכדורית קטן פי ארבע, שבמחלה, נניח

167מתוכן , יחידות יוצמדו170, -200מבין ה. -200אך הוא מסוגל לטפל רק ב, בילירובין

ולכן רמת הבילירובין , לעומת זאת לא יוצמדו, יחידות30. יצאו לדם-3ו, יופנו למרה

.230הבלתי ישיר תהא

, דםב) בלתי מצומד(ניתן לראות שיש עלייה דרמטית מאוד ברמת הבילירובין הבלתי ישיר

זהו הסימן העיקרי של צהבת . בדם) מצומד(ועלייה מסויימת ברמת הבילירובין הישיר

ועלייה מתונה ברמת , )3-4פי ( עלייה דרמטית ברמת הבילירובין הבלתי ישיר –המוליטית

.הבילירובין הישיר

urobilinogenבדיקת שתן עבור . 3.3.1.1.2

א גורם לכך שהמעי יקבל כמות רבה של הו. אך הוא עובד בעודף, בריא, כאמור, הכבד

, כזכור, במצב נורמלי. urobilinogenולכן נוצרת במעי כמות רבה של , בילירובין מצומד

urobilinogen-רמת ה, במחלה. והוא מופרש לשתן, urobilinogn-הכבד לא מטפל בכל ה

).3+ או 2(+בשתן תהיה גבוהה מאוד

טיפול. 3.3.1.2

, יש לברר מהי סיבת ההמוליזה. מכיוון שהוא בריא, טפל בכבדבחולה כזה אין טעם ל

.ולטפל בה

צהבת פיזיולוגית של ילודים. 3.3.2

, %50mg(רמות גבוהות מאוד של בילירובין . עודף הבילירובין בצהבת אינו מהווה בעייה

לא נותנים לרמה לעלות מעל , עם זאת(אינן מהוות בעייה לכשעצמן , !) מהנורמלי50פי

20mg% .( בו , למעט מקרה אחד–לא קורה שום דבר עקב העלייה ברמת הבילירובין

כאשר רמת הבילירובין : ולכן יש לטפל בבילירובין עצמו, הבילירובין עצמו רעיל לחולה

.הבילירובין אינו מהווה סכנה, למעט מקרה זה. בילוד%20mgעולה על

. כיוון שהוא חי בלחצי חמצן נמוכיםמ, )%18-20mg(רמת ההמוגלובין גבוהה מאוד , בעובר

, עם הלידה. וייצור תאי השורה האדומה מוגבר, עקב כך הכליה מפרישה אריתרופואיטן

עד שרמת ההמוגלובין מגיעה לרמה , וחלה המוליזה של כדוריות הדם, לחצי החמצן עולים

טים מאבד רבע מכמות האריתרוצי, הילוד. תהליך זה חל תוך ימים). %15mg(הנורמלית

.ולכן רמת הבילירובין עולה, שלו בכמה ימים

HbA - α2β2-בעוד בבוגר מדובר ב. ההמוגלובין העוברי שונה מההמוגלובין בבוגר, כמו כן

)A for adult( ,בעובר מדובר ב-HbF - α2γ2 (F for fetus) .הילוד מתחיל להחליף , עם הלידה

15.04.2001

82

ואילו הכדוריות העובריות , HbAהכדוריות החדשות שנוצרות מכילות . את ההמוגלובין

).י פירוקן"ע(כדוריות אלו מסולקות תוך כמה שבועות . HbFמכילות , ")ישנות"ה(

הכבד הוא בין האברים האחרונים שמבשילים

אחד האנזימים שמבשילים בשלב מאוחר . בעובר

-UDP(הוא האנזים שאחראי לצימוד הבילירובין

glucuronyl transferase .(זה לא כאשר אנזים

.כושרו להצמיד בילירובין נמוך יותר, בשל

צהבת –בילודים יש צהבת , ועקב העומס שיש עליו, עקב הפעילות הנמוכה של האנזים

. physiological jaundice of the newborn –פיזיולוגית של ילודים

מות ולכן כל כמה שעות עוקבים אחרי ר, %20mgאסור שרמת הבילירובין בולד תעלה על

כדי להימנע , %13-14mgלא נותנים לרמת הבילירובין לעלות מעל . הבילירובין בדם הילוד

מכיוון שלא רוצים להיות באיזור , %12mgשומרים על רמת הבילירובין בסביבות . מסכנה

.אזי מתחילים טיפול, %12mgאם הרמה עולה מעל . הגבולות

ורקמות מסוימות נוטלות , ין בדםאלבומין נושא את כל הבילירוב, %20mgעד רמה של

, פירמידלים-בעיקר לגרעינים האקסטרה, הבילירובין חודר לתאי המח. בינהן גם המח, אותו

בעיות בשמיעה ובשיווי (VIIIהפגיעה היא בעיקר בעצב קרניאילי מספר . ופוגע בהם

ירה ומתפתחת תסמונות של צהבת ממא, בסופו של דבר הבילירובין שוקע בקורטקס). משקל

)kernicteras) kern –פירמידלים- תאים אקסטרה ,icteras – תסמונת –)) לטינית( צהבת

הגורמת למות , )%20mgעצבים קשה שמתפתחת כאשר רמת הבילירובין בדם עולה על

.התינוק

. רמת הבילירובין יורדת לרמה הנורמלי, לאחר כמה ימים

.הפטית-היא מוגדרת כצהבת פרה, מכיוון שהבעייה בצהבת זו היא עודף בילירובין

מכיוון שבאדם , )%20mgגם כשרמת הבילירובין עולה על (במבוגר תופעה זאת לא קורת

והבילירובין לא מסוגל לחדור דרך , כבר מפותחblood brain barrier-מעל גיל שנה ה

בעיניים , הוא שוקע בעור, בילירובין בדם%20mgאם במבוגר יש מעל . הקפילרות במח

בפוספורליציה uncappling-בילירובין גורם ל. (אלו רקמות שהוא לא מזיק בהן. 'כוו

).אוקסידטיבית

טיפול. 3.3.2.1

. עודף הבילירובין שוקע בשומן העור–הרעיון . UVהטיפול בילודים הוא שיזוף במנורות

במצב .פירוליות-ויוצר שתי טבעות די, אורך הגל במנורות הטיפול שובר את הקשר היחיד

רמת אנזים מצמד

זמן w26 לידה

15.04.2001

83

גשרי המימן במולקולה הם , כזכור(זה לא יכול להיווצר במולקולה גשר מימן פנימי

. מכיוון שהמולקולה הופכת למסיסה היא מסולקת בשתן. ולכן המולקולה מסיסה, )בהצלבה

.דבר שתורם למסיסות המולקולה, האור גורם לאיזומרציה פנימית בטבעות, בנוסף

.נזים מתייצבתטיפול השיזוף ניתן עד שרמת הא

הטיפול . החלפת דם–דבר המצריך טיפול נוסף , לפעמים רמות הבילירובין גבוהות מידי

ולכן , דם200mlבולד יש ). עדיין קיים בולד בן יום(ונעשה דרך חבל הטבור , הוא די פשוט

באופן זה מוהלים . 20ml ומכניסים 20ml מוציאים –מחליפים את כמות הדם הזו בשלבים

ואז יש לחזור על , עד שרמת הבילירובין שוב עולה, הטיפול יעיל לכמה שעות. את הדם

.החלפת הדם

הפטית קלסית-צהבת פוסט. 3.3.3

קיימות שתי תסמונות עיקריות שגורמות . צהבת זו נגרמת עקב חסימה בדרכי המרה

.אבנים וגידולים: לחסימה

אבנים בכיס המרה. 3.3.3.1

בגברים זהו מצב נדיר ). five F - female, forty, fertile, fat, fair(סיבה זאת אופיינית לנשים

תפקידו של כיס המרה הוא לאגור אותה ולרכז . כ נוצרות בכיס המרה"האבנים בד. מאוד

כאשר במשך זמן . כאשר המערכת לא נעה, אבנים בכיס המרה נוצרים בעת סטגנציה. אותה

, יש לחץ על דרכי המרה, למשל, בהריון(בניים יש סיכון לזיהומיים א, רב המערכת לא נעה

דרכי המרה , vater papilla-כאשר האבן שנוצרת חוסמת את ה). שעלול לגרום לסטגנציה

.זהו מצב חירום רפואי. נחסמות

עקב כיווץ כיס ( דקות לאחר שהחלה החסימה החולה תרגיש בכאב מתגבר בצד ימין 15

.חום הגוף יעלה, )כיום(ולכן לאחר זמן מה , תתפתח דלקת). המרה

אזי מתפתח , כאשר יש בהן חסימה, כמו בכל איבר פריסטלטי. דרכי המרה הן פריסטלטיות

הוא מתפתח באברים בעלי שריר לא ; כאב קולירי זהו כאב שבא בגלים (קוליריבהן כאב

.המערכת מנסה לסחוט את תוכנה, כאשר יש אבן בפפילה). רצוני

מעגל "קשר זה נחשב כ(ין מערכת העיכול למערכת המרה כאשר החסימה מלאה הקשר ב

) המערכות פשוט פתוחות זו לזו. על אף שאינו מעגל, )entero-hepatic cycle" (כבד-המרה

. היא אפסurobilinogenרמת : אחד הסימנים הראשונים הוא בשתן, לכן. מנותק

עקב כך כיס המרה ). הוא לא יודע שיש חסימה(ממשיך להפריש את המרה , מאידך, הכבד

עד לנקודה העליונה ביותר של , כל מערכת המרה מתמלאת. והלחץ בו עולה, מתמלא

על ממברנות התאים (ונוצר לחץ בכבד , הם נסתמים. bile canaliculi- ה–מערכת המרה

. בשלב מסויים הלחץ יגרום לקריעת הממברנות של ההפטוציטים). שיוצרים את התעליות

.ום רפואיעקב כך זהו מצב חיר

והוא עדיין , אלא רק מופעל עליו לחץ, שעדיין לא מתחיל להיקרע(הכבד , במצב שנוצר

נרשמת עלייה ברמת הבילירובין , ולכן, לא יכול להפריש את הבילירובין למרה) מתפקד

ולאחר , עקב הלחץ שמופעל עליהם(בשלב מסויים תאי הכבד מפסיקים לתפקד . הישיר בדם

17.04.2001

84

ועלייה ברמת הבילירובין , אז נרשמת ירידה ברמת הבילירובין הישירו, )מכן עקב קריעתם

עקב קריעת ). מה גם שבילירובין שעוד לא הוצמד בכבד משתחרר לדם(הבלתי ישיר

.ואיבוד תפקידי הכבד, נרשמת ירידה במסת הכבד, התאים

, )וריהולכן מדובר רק בתיא, שהטיפול מיידי–כמובן (ניתן למצב זה להמשך , תאורטית, אם

הסיבה לכך היא ניתוק הקשר בין מערכת ). acholic(אזי החולה תתלונן שהצואה בהירה

בעת ניתוק הקשר מלחי המרה לא . מלחי המרה מקנים לצואה את צבעה. המרה למעי

במצב , בנוסף). המרה נושאת פיגמנטים שצובעים את הצואה(והצואה בהירה , מגיעים למעי

, מכיוון שהכבד לא מתפקד. מופרש בשתן, שהבילירובין הישירמכיוון , זה השתן יהיה כהה

כאשר רמת !). דרכי המרה חסומות(כל הבילירובין הישיר שעדיין מיוצר בו פונה אל השתן

נוכחות . אזי רמת הבילירובין הישיר בשתן תעלה מאוד, 30הבילירובין הישיר בדם עולה פי

.הבילירובין בשתן גורמת לשתן להיות כהה

.ניתוח חירום להוצאת האבן החוסמת: פולהטי

גידול בראש הלבלב. 3.3.3.2

מצב זה אופייני . גידול בראש הלבלב הוא מצב מורכב יותר מאשר אבנים בכיס המרה

עקב , היא חסימה בכיס המרה) נוסף על היותו גידול(הבעיה שהגידול יוצר . בגברים

על התפתחות (הלבלב ישפיע פחות מסיבה זו גידול בזנב . vaterש "קירבתו לפפילה ע

.מכיוון שהוא רחוק מהפפילה, )צהבת

.ולאחר מכן לחסימה מלאה, הגידול גורם בתחילה לחסימה חלקית

שכן עדיין אין מספיק לחץ (נרשמת עלייה של בילירובין ישיר , כאשר החסימה חלקית

–" אחורה"נה אלא יפ, הבילירובין המצומד לא יגיע למרה, עקב כך). לקריעת תאי הכבד

.ויצא לדם

משמשת מדד רגיש מאוד לתפקוד urobilinogen-רמת ה. בשתן עולהurobilinogen-רמת ה

-רמת ה. תפקידו מוסט במעט מהנורמלי, כאשר הלחץ על הכבד עולה במעט. הכבד

urobilinogenוכאשר , המקסימלית שהכבד מסוגל לטפל בה במצב נורמלי אינה גבוהה

עקב כך נרשמת עלייה . יורדתurobilinogen-ו רמה הטיפול של הכבד בהכבד מוסט מתפקיד

. בשתןurobilinogen-ברמת ה

ניתוח בו מוציאים את חלל –הטיפול הוא ארוך ומסובך . לחולה כזה לא ניתן כמעט לעזור

מסיבות אלו ). מכיוון שהלבלב קשה מאוד לגישה ולניקוי(אין טיפול לגידול בלבלב . הבטן

, של המעי) יחסית לפפילה( ניתוח בו מקרבים חלק דיסטלי –) palliative(ל מקל ניתן טיפו

.והלחץ על הכבד יורד, כך פותחים מעבר למרה. ומחברים אותו לצינור המרה

בשתן עולה קצת מעל urobilinogen-רמת ה. לכבד לוקח קצת זמן להתאושש, לאחר הניתוח

הכבד בונה את , במהלך ההחלמה. (עד לאחר החלמת הכבד מטראומת הלחץ, הנורמלי

).המצב הוא דמויי חסימה חלקית, עד שזה קורה. התאים ואת תעליות המרה מחדש

.מדד לשלב המחלה, אם כך, יכולה לשמשurobilinogen-רמת ה

17.04.2001

85

תלונות החולה , בשלב החסימה המלאה

יהיו כמו תלונות של חולה בחסימה

שאינו (כהה וצלול , שתן צהוב: מלאה

, )עקב הכדוריות והחלבונים, עכורדמי ו

.וצואה בהירה

החסימה היא על , בחולי הסרטן, עם זאת

תהיה עלייה , בחולה כזה. פי רוב חלקית

.ברמת הבילירובין הישיר בדם

נתונים מספריים. 3.3.3.2.1

60במחלה היא עולה פי . %0.1mgרמת הבילירובין הישיר בדם במצב נורמלי היא כזכור

.רמת הבילירובין יורדת, אם החסימה הופכת למלאה. -%5-6mgעד ל

, נשארת קבוע בתחילת המחלה, )%0.9mg –במצב נורמלי (רמת הבילירובין הבלתי ישיר

ולעיתים מתחילה (, ומתייצבת, -%9-10mgאך בשלב מסויים היא מתחילה לעלות עד ל

, הבילירובין הישיררמת הבילירובין הבלתי ישיר עוקבת אחרי רמת. אם אין טיפול–) לרדת

.ומפגרת אחריה מעט

ר רמת הבילירובין הבלתי ישיר "עפ. -%10-15mgשסך כל הבילירובין מגיע עד ל, מכאן

.גבוהה יותר

צהבת זיהומית. 3.3.4

שלה " צהבת"זו ה. מבחינה אפידמיולוגית ומבחינת תוצאותיה, זו הצהבת הבעייתית ביותר

.אנו נחשפים

.Hepatitis A\B\C\D –אשר שלושה מהם מהווים מטרד , וירוסיםי ארבעה"המחלה נגרמת ע

Hepatitis A –קלסית"זו הצהבת ה. בתנאי היגיינה נמוכים, מועברת בשתייה."

Hepatitis B –זן זה עבר אלימינציה ). הזרקות למינהן(עוברת במוצרי דם . 23 אלימה יותר

. שנה-20כמעט מוחלטת עקב סינון מנות דם כנגדו במשך כ

Hepatitis C –זן זה של . עוברת גם היא במוצרי דם. הצהבת הבעייתית והאלימה ביותר

בהן גם חולים שקיבלו מנת דם , שנה20הוירוס נתגלה לאחר מחקר של

.שנבדקה כנגד צהבת לקו במחלה

בלי קשר , אין לנתח חולה בוירוסים אלו. אך הן פחות אלימות, Hepatitis D & Eיש גם

. מותלמידת האלי

.כל הצהבות הללו דומות, ברמת העיקרון

. הכוונה במילים אלימה יותר היא לתוצאות הדלקת בכבד23

חולה צהבת המוליטית

חולה בגידול בלבלב

חסימה חלקית

חסימה המלא

לאחר ניתוח

זמן החלמה

17.04.2001

86

. תאי דם לבנים מסתננים לאיזור הדלקת, בעת דלקת. נוכחות הוירוס בכבד גורמת לדלקת

. כך גם בכבד

דרכי המרה . canaliculi-דבר הגורם לחסימת ה, תאי הכבד תופחים ומתנפחים, בנוסף

. יזרים לתוכה מרה/ן מי שייצראך אי, מערכת המרה עצמה תקינה". מלמעלה"נחסמות כאן

רמת ייצור ! עם זאת הבעייה היא בכבד. הפטיים-שבמצב זה יהיו סימפטומים פוסט, מובן

.המרה תלוייה בעיקר בחומרת הדלקת

או כמעט (והיא יורדת לאפס , בשתן עולה כאשר החסימה היא חלקיתurobilinogen-רמת ה

אזי החסימה , חולה מתחיל להחליםכאשר ה. כאשר החסימה היא כמעט מוחלטת, )אפס

רמת , לאחר שהחולה מבריא. עולהurobilinogen-ולכן רמת ה, חוזרת להיות חסימה חלקית

בשתן מעידה על מהלך urobilinogen-רמת ה, שוב. בשתן חוזרת לנורמליתurobilinogen-ה

וי תל(רמה גבוהה מעידה על כך שהחולה נמצא בתחילת המחלה או בסופה . א :המחלה

).בסיפור המקרה, כמובן

סיפור –ובנוסף (רמה אפסית מעידה על כך שהחולה נמצא באמצע המחלה . ב

)).עקב בחילה מכך(הפסקת עישון , הקאות, חום: המקרה

קיימת חובה . מכיוון שאין טיפול במחלה, רוב החולים אינם מטופלים ואינם מאושפזים

האוכלוסייה שלוקה במחלה היא אוכלוסייה . מכיוון שמאמץ גופני מחמיר את הצהבת, לנוח

.ולהחלים, אוכלוסייה זו מסוגלת להתגבר על הדלקת. של אנשים צעירים

)פרוגנוזה(תוצאות המחלה . 3.3.4.1

ובסוף , החולה זוחל עם המחלה במשך זמן רב". רגילה"מדובר בדלקת כבד , ברוב החולים

וניתן לחיות , אך זה לא נורא, גם כלשהובחלק מהכבד נשאר פ. תפקוד הכבד חוזר לנורמלי

.עם הפגם הזה

מדובר . יש שלושה מקרים בהם ההידרדרות בתפקודי הכבד אינה מאפשרת להמשיך לחיות

מכיוון שהכבד לא . עלול להיגרם מוות, עקב כך. -15%במצבים בהם הכבד מתפקד רק ב

ם להשתלת כבד אלו החולים שמיועדי. האדם חולה במחלות רבות לפני מותו, מתפקד

אזי החולה , -15%כאשר הכבד מתפקד רק ב). בתפקוד הכבד70%כאשר נרשמת ירידה של (

.-30%הניתוח מבוצע כשתפקוד הכבד הוא ב, לכן. ולא ניתן לנתחו, מחוסר הכרה

חולים אלו מגיעים תוך שבועות לאי ספיקת כבד . יש גם מצב בו ההידרדרות מהירה מאוד

חולה . 'לא סופג רעלים וכו, מצב בו הכבד לא מתפקד–) בשקףזהו הקו השחור המופיע(

מכיוון שהחולה מדרדר , אלו החולים שמוטסים להשתלה. כזה לא יוצא מהצהבת בכלל

כי השתלה זו היא , מובן. והשתלה דחופה היא הטיפול היחיד האפשרי עבורו, באופן חמור

.'ות של החולה וכודינמי; בעייה בתואם הרקמות; העדר תורם: עקב, בעייתית

Cוחולי צהבת , חמור יותרBמצבם של חולי צהבת , מחלימיםA חולי צהבת –סטטיסטית

.Cרוב החולים שמדרדרים במהירות הם חולי צהבת . חמור עוד יותר

8שקף

17.04.2001

87

, אם הדלקת נמשכת). בהדרדרות המהירה, דבר שלא קורה כמובן(הוירוס נעלם , לעיתים

. דבר המתבטא בהרס עצמי שאינו עקב הרס הכבד,אימוני-היא מקבלת אופי אוטו

cirrhogis –שחמת הכבד . 3.3.5

!).זו אינה צהבת. (במחלה זו הכבד נראה שחום יותר

רקמה חיבורית הולכת ומחליפה , כמו בכל דלקת. למעשה מדובר בדלקת כרונית של הכבד

הכבד מצטמק , המבנה האונייתי נהרס). דבר שממש נראה במיקרוסקופ(את רקמת הכבד

על מחלה זו . נהרסים תפקודי הכבד, במחלה זו כמובן. והכבד נהיה נוקשה, )צמקת הכבד(

.נפרט בהמשך

מבחני תפקודי כבד. 3.4

פוספטאזה בסיסית. 3.4.1

וחלקן קצת , נורמליות כמו תפקודי קרישה, חלקן. בדם נצפות פעילויות אנזימטיות למינהן

, ההפתעה היא מכיוון שבאדם בריא). ויות אלו בדםעצם הימצאות פעיל(מפתיעות

, עקב הרס תאים במצב נורמלי. החלבונים והאנזימים אמורים להיות אך ורק בתאים

סטייה ברמתו בדם , ככל שאנזים ספציפי יותר לרקמה. מופיעים מאות אנזימים בסירקולציה

רוב הגנים . ייםקיים קושי במציאת אנזימים מאוד ספציפ, אבל. מעידה על מצב הרקמה

.והחלבונים משותפים לכל תאי הגוף

, אנזימים אלו נבדקים תמיד. לכבד יש שלושה אנזימים יחודיים שנמצאים בדם באופן שגרתי

. זהו אנזים שמסיר קבוצת פוספט. alkaline phosphatase-אחד מהם הוא ה. בכל בדיקת דם

יינו לומדים על המסלול המפורט אחרת גם ה, למזלנו(תפקודו הפיזיולוגי לא ברור לגמרי

מעצם השם ניתן להסיק שקיימת פוספטאזה . 8-9 האופטימלי בו הוא עובד הוא pH-ה). שלו

. חומציpH-שפעילה ב, חומצית

שלושה איברים : נמצא בציפוי האפיתלי של ארבעה איברים בגוףalkaline phosphatase-ה

, )ובעצמות, שהם חלק מההפטוציטcanaliculi- לא ב–דרכי המרה , מערת העיכול(קבועים

).השלייה(ואחד שאינו קבוע

כאן (צריך לברר מאיזה רקמה הוא הגיע , כאשר יש לחולה רמת פוספטאזה בסיסית גבוהה

אנזימים בעלי –לצורך הבירור משתמשים באיזואנזימים ). אנו מוציאים את השלייה מהדיון

.ומשקל מולקורי שונה, אותה פעילות

העלייה . כאשר יש אבן באפיתל בדרכי המרה, פטאז בסיסי עולה במצב חסימהרמת פוס

, תאי האפיתל קורסים, כל עץ המרה נתון בלחץ ירוד–תהיה דרמטית כאשר החסימה מלאה

אזי נרשמת עלייה , שכאשר החסימה היא חלקית, מכאן. והפוספטאז הבסיסי נשפך לדם

.אך העלייה מתונה יותר, ברמת האנזים

. תלוי במיקום הפגיעה, העלייה ברמת האנזים מתונה יותר, החסימה היא תוך כבדיתכאשר

).הכבד לבדו מסוגל לגרום לרמה גבוהה מסויימת של האנזים(

17.04.2001

88

בילודים ובעוברים יש רמה . ואז יש להשתמש באיזואנזימים, ניתן להתבלבל, באישה הרה

דבר שעשוי להטעות , גבוההולכן נראה אצל האישה ההרה רמת אנזים , גבוהה של האנזים

.כאן האיזואנזימים יכולים להיחלץ לעזרתנו. בבעיית כבד) שגוי(ולגרום לחשד

רמת , )כאשר יש צמיחה מהירה של העצמות, או בתקופת הגדילה(גם במחלות עצמות

. וגם כאן יש לעשות אבחנה של איזואנזימים–האנזים תהיה גבוהה

יחד , חלה עלייה איטית והדרגתית של פוספטאז בסיסי, כאשר יש דלקת כרונית של הכבד

.עם הדלקת

כאשר רמת האנזים נותרת גבוהה . רמת פוספטאז חומצי עולה בגידולים של הפרוסטטה

.המסקנה היא שיש גרורות, לאחר ניתוח להסרת הגידול

24רמת אמוניה בדם. 3.4.2

לחומצות האמינו חומצות לא סתם קוראים ( בעיקר בחלבונים NH3בגוף נמצאות קבוצות

.מקור האמוניה שאנו מפרישים מגיעה כמעט כולה ממטבוליזם של החלבונים). אמינו

בתהליך של טרנסאמינציה ". מנגנון משפך"עבורן התפתח , קיימות עשרים חומצות אמינו

)transamination (החומצות הופכות מחומצת אמינו לחומצת קטו.

α-keto-glutaric acidמצת קטו שמבנה הוא היא חו:

:glutamateמבנה זה מאוד דומה למבנה של חומצת האמינו

היא מגיבה עם כל שאר . מנקזת את כל חומצות האמינו האחרותα-keto-glutaric acid-ה

:כזכור הוא, שמבנן, חומצות האמינו

תלוי (שהי וחומצת קטו כל, gluמתקבלים . מוחלפת חומצת הקטו בחומצת האמינו, בתגובה

):R-ב

. glutamate-ו, )לא משנה איזה (α-keto חומצות 19מתקבלות בריאקציות הללו , כלומר

). glutamateשאינן ( של כל חומצות האמינו acceptor- שימשה כα-keto-glutaric-חומצת ה

.לחומצת הקטו שמתקבלת יש נתיבים מטבוליים שמטפלים בה

NH4 או NH3 – אמוניה 24+

HOOC C (CH2)2 COOH

O

R1..19 CH COOH

NH2

R1..19 C COOH

O

HOOC C (CH2)2 COOH

NH2

H

17.04.2001

89

התגובה . אמוניה היא חומר רעיל. תרחשה תגובה זובגללה ה". בעייה"היא ה, האמוניה

מכיוון שיש , מפשטת את בעיית הטיפול באמוניה, transamination-ראקציית ה, שהוזכרה

). במקום בעשרים מולקולות שונות(לטפל במולקולה אחת הנושאת אותה

בגוף יש כי , ברור. שמשמשים כאמצעי אבחנה לבעיית כבד ולבtransaminaseבגוף יש שני

ועם חומצת , α-keto-glutaric acid-כולם מגיבים עם ה. transaminase אנזימים שונים של 19

). α-keto-האנזימים מוסרים את הקבוצה האמינית לחומצת ה(האמינו הרלוונטית שלהם

.שני אנזימים" מנצלים"בבדיקות

האנזימים המנוצלים. 3.4.2.1

.אים בדםהנמצ, בשני אנזימים, כאמור, מדובר

1 .sGPT – (serum) Glutamate Pyruvate transaminase אוALT – Alanine transaminse .

השם הראשון מתאר . מכיוון שהוא מציין את כיוון פעולת האנזים, השם השני מדוייק יותר

:פעילות האנזים. את הראקצייה ההפוכה

.אניןהכיוון הוא פירוק אל, ברוב המקרים. זו ראקציה הפיכה

2 .sGOT Glutamate Oxaloacetate25 transaminase או AST – Aspartate transaminase.

:פעילות האנזים. מהסיבה המוזכרת למעלה, גם במקרה זה השם השני מדוייק יותר

25 oxaloacetateהיא חיבור בין חומצה אוקסלית לחומצה אצטית

COOH

C

(CH2)2

COOH

O

α-keto-glutartae Alanine

COOH

C

CH3

H NH2

Pyruvate

O

COOH

C

CH3

Glutamate

COOH

C

(CH2)2

COOH

H NH2

COOH

C

(CH2)2

COOH

O

α-keto-glutartae Aspartate

COOH

C

CH2

COOH

NH2 H

Oxaloacetate

O

COOH

C

CH2

COOH

Glutamate

COOH

C

(CH2)2

COOH

NH2 H

17.04.2001

90

בניגוד , זאת). להפטוציטים(רמת שני האנזימים הללו עולה כאשר נגרם נזק לכבד עצמו

. כאשר הפגיעה הייתה בדרכי המרהשרמתו עלתה, לפוספטאז

עולה בצורה AST. דרמטית יותרALT-העלייה ב, )קריסת ההפטוציטים(בעת פגיעה בכבד

, ASTנרשמת עלייה דרמטית של , )MI(כאשר נגרם נזק ללב . חדה כאשר הנזק חמור יותר

ון שמסת מכיו. גבוהה יותרALT-רמת ה, בכבד). וגם בעור(מכיוון שרמתו גבוהה יותר בלב

שנשפך בעת פגיעה בלב קטנה AST-הערך המוחלט של כמות ה, הלב קטנה ממסת הכבד

. שנשפך לדם בעת פגיעה בכבדALT-מכמות ה

שגורם , נוצר גודש דם, י הלב"אין שאיבה של מספיק דם ע, אוטם קל/במצב של תעוקת לב

–ברגליים (קות ונוצרות בצ, )hepatic vein- והIVC-דרך ה(ללחץ הידרוסטטי על הכבד

). כאשר הפגיעה היא בלב שמאל–בריאות ; כאשר הפגיעה היא בלב ימין

במצב של פגיעה , לכן. והיא נלחצת ומתנפחת עקב אי ספיקת הלב, הכבד היא רקמה רקה

העלייה ברמת האנזימים ). 20IU –רמתם הנורמלית (חלה עלייה ברמת שני האנזימים , בלב

.לבעייה/פרופרוציונלית לנזק

כאשר , לדוגמא, בשחמת הכבד. רמת האנזימים לא תמיד משקפת את חומרת המצב, עם זאת

אין , במצב זה. אין יותר רקמת כבד פונקציונלית, רקמת החיבור מחליפה את רקמת הכבד

על מנת לאבחן (ומצב החולה ידרדר , מדד האנזים יטעה, כאן. לדםALTכמובן שיחרור של

שאין להסתמך על בדיקת האנזימים , מכאן. ה או ניתוח חוקראת המחלה יש לעשות ביופסי

.ויש להסתמך על פרמטרים נוספים, בלבד

3.4.3 . Brom Sulphanlein–BSP 26

Brom Sulaphanleinי "ולאחר מכן לקרוא את ערכו ע, שניתן להזריק לוריד, הינו צבע

תוך סידרה של , די הכב"מפונה במהירות ע, הצבע. בדיקת דגימת הדם בספקטרופוטומטר

).ללא גלוקורוניזציה(ראקציות

. בהתאם לנפח הדם שלו, לפי משקל גופו (BSPמזריקים לחולה

כל החומר , שניות20לאחר ). מהמשקל7%ר נפח הדם הוא "עפ

ולכן , קריאת החומר בזמן ההזרקה ידועה. מפוזר הומוגנית בגוף

, ולה דקות לוקחים דם מהח45לאחר . אין טעם לבדוק אותה

נותרו , במצב נורמלי. ובודקים את הקריאה בספקטרופוטומר

). הכבד טיפול בכל השאר( מהחומר 2-3%לאחר זמן זה רק

BSP-רמת ה, דקות45ולאחר , )חלה השטחה של הגרף(הפינוי איטי יותר , בחולי כבד

הבדיקה לא מצביעה על , מכיוון שהצבע עובר מערכות רבות בכבד. -2-3%גבוהה יותר מ

זוהי בדיקה מאוד . אך היא מצביעה בוודאות על פגיעה כלשהי בכבד, פגם ספציפי בכבד

.אך לא ספציפית, רגישה

.06.05.2001 תת סעיף זה לקוח מההראצה מתאריך 26

זמן

רמת BSP

אדם בריא

חולה כבד

01.05.2001

91

מטבוליזם האמוניה. 3.5

שחמת הכבד. 3.5.1

חולה במחלה זו תואם . על מנת להבין את מטבוליזם האמוניה נבחן את מחלת שחמת הכבד

. שנים-6 ל3 משך זמן ההדרדרות נע בין כאשר, בעקומהlow grade activityלעקומה של

מכיוון שהחלפת רקמת הכבד ברקמה , חולה זה אין תואם למצב של אי ספיקת כבד חריפה(

).התהליך הדלקתי הולך ומתקדם, במחלה. הפיברוטית איטית

סימני המחלה והתפתחותה. 3.5.1.1

אמוניה היא . יה בדםדבר שגורם לעליית רמת האמונ, לחולה יש פגם במטבוליזם החלבונים

). hepatic coma(העלול לגרום לאיבוד הכרה , חומר רעיל למח

רמת הבילירובין בדם ). לאט-מכיוון שהדלקת מחמירה לאט(החולה סובל מצהבת איטית

). כאשר רמת הבילירובין הבלתי ישיר גבוהה יותר מהבילירובין הישיר(עולה באיטיות

. בעייה ברמת האמוניה תתבטא רק בסוף המחלהה. רמת האמוניה עולה גם היא לאט

רקמת הכבד . פיברוזיס של הכבד: שמהותה מכני, במחלה זו קיימת בעייה עיקרית יותר

).צמקת הכבד( הכבד מצטמק –בנוסף ". קשה"הופכת לרקמת חיבור " רכה"ה

מימת. 3.5.1.1.1

, לחץ הדם בוריד. ורידזהו. portal vein-הכבד מקבל אספקת דם בעלת חשיבות רבה מה

הזרמת הדם לתוך הכבד מהוריד , כאשר רקמת הכבד מתקשה. נמוך–בניגוד לעורק

מקרה מסויים של (עשויים להופיע טחורים , במצב זה. הפורטלית הולכת ונהיית יותר קשה

).דליות

בעייה קשה יותר הנגרמת מכך היא הסרת האיזון בין הלחץ ההידרוסטטי ללחץ האוסמוטי

הלחץ ההידרוסטטי שדוחף את הנוזלים , עקב כך. יש איזון בינהם, במצב נורמלי. לי הדםבכ

.אונקוטי שיונק את הנוזלים חזרה-אל מחוץ לכלי הדם שווה בגודלו ללחץ הקולואידי

ונוזלים יוצאים מכלי , הלחץ ההידרוסטטי בוריד הפורטלי עולה, עקב התקשות הרקמה

ר הדליות יווצרו במקומות בהם "עפ). varicese veins(עקב כך נוצרות דליות דם . הדם

. ברגלים נוצרות דליות מכיוון שבמצב המתואר הוריד מתרחב. (ההתנגדות היא נמוכה

נוצר פתח קבוע בין שני , כאשר הוריד מתרחב, מכיוון שהשסתום הורידי הוא בקוטר הוריד

).הדם נקווה ברגל, עקב כך. החלקים שהשסתום מפריד בינהם

האזור אותו מנקז (ממלא את חלל הבטן , וזל שיוצא מהקפילרות בחולה שחמת הכבדהנ

הוא מצב של יציאת נוזלים ) edema(בצקת . ascictes(זהו מצב של מימת ). הוריד הפורטלי

ניתן להתגבר על המחסור . והבטן מתנפחת במים, מתוך הבטן יש אפוזיה של נוזלים). לרקמהלרקמהלרקמהלרקמה

לא פותר כמובן את הצטברות המים בחלל , דבר זה. שתייה מרובהי "במים הנגרם עקב כך ע

.לוחצת על הסרעפת, הצטברות זו מפריעה לתפקוד. הבטן

8שקף

01.05.2001

92

ירידת לחץ קולואידי. 3.5.1.1.2

זהו החלבון העיקרי שקובע את הלחץ . הכבד הוא הייצרן היחיד של האלבומין, בנוסף

. הם אלבומין%4grמתוכם , %7-8grרמת החלבונים בדם היא , במצב נורמלי. הקולואידי

!זוהי כמות אדירה

. ונגרמות בצקות, הלחץ הקולואידי יורד. ולכן לא נוצר אלבומין, במחלה יש אי ספיקת כבד

.מכיוון שהמים לוחצים על הורידים, הבצקות מוחמרות עם המימת

דליות. 3.5.1.1.3

. במקומות שרגישים לכך, עליית הלחץ ההידרוסטטי בכלי הדם גורמת להיווצרות דליות

caput-שם יופיע ה(ואיזור חבל הטבור , שרירי הגב התחתונים, מקומות אלו הם הושט

medusea .(

באופן . מקומות אלו הם מקומות החיבור בין המערכת הפורטלית למערכת הסיסטמית

דם אלו רצוי שכלי, בבוגר. (והם עברו תמט עם הלידה, נורמלי חיבורים אלו קיימים בעובר

).דם ממערכת העיכול יכול לעקוף את הכבד, מכיוון שכאשר הם פתוחים, יהיו סגורים

.וזורם בהם דם, הקב הלחץ ההידרוסטטי הגדול החיבורים הללו נפתחים

. בושט יש פריסטלטיקה תמידית. הבעייה מכנית, גם כאן. הבעייה העיקרית היא בושט

כאשר נוצרות באזור . בלחץ מכני די גדול, ימההמזון נלחץ פנ, בחיבור בין הושט לקיבה

הן נלחצות עקב התנועה ) של ורידים עדינים" בליטות"שהם למעשה (דליות דם

.שיש להפסיקו, זהו דימום פנימי למערכת העיכול. ועלול להיגרם מהן דימום, הפריסטלטית

-8grו, גלובין המו16gr דם נמצאים -100mlב: לדוגמא(כאמור מורכב מהמון חלבונים , הדם

). וזו כמות רבה, חלבונים-25%מדובר בתמיסה המורכבת מ, סך הכל. של חלבוני פלזמה

ניתן לדמות זאת לאכילת ארוחה עשירה . י מערכת העיכול"חלבונים אלו יעוכלו ע

.לעלייה נוספת ברמת האמוניה, כמובן, דבר זה יגרום. בחלבונים

הדימום לא . בד הוא דיאטה דלת חלבוניםאחד הטיפולים הראשוניים בחולה בשחמת הכ

.תורם לכך

פגיעה במנגנון קרישת הדם. 3.5.1.1.4

, 7, ]פרוטרומבין [2פקטורים (תפקוד נוסף של הכבד הוא בייצור חלק מחלבוני קרישת הדם

).פציעה(חיצוני . 1 :יש שני מסלולים שמפעילים את מנגנון הקרישה). -10ו, 9

.פנימי. 2

. אלו גורמים ליצור פיבירןשני מנגנונים

חלק מהחלבון הבא " מעכל"כל חלבון . עקרון הפעולה הוא מפל של פרוטאוזת מוגבלות

).תוך כדי חיתוך של מקטע מחלבון זה(אחריו

, בחולה במחלה. ארבעת פקטורי הקרישה שהוזכרו לא מיוצרים, כאשר תפקוד הכבד נפגע

.קשה לעצור בחולה כזה דימום פנימי. )כמו בחולי המופיליה(מנגנון הקרישה פגוע

01.05.2001

93

סיכום הסימפטומים. 3.5.1.2

.חוסר אלבומין. 1

.בצקתי. 2

).עניין אסתטי בלבד(טחורים . 3

).קיבה-בחיבור ושט(דליות בושט התחתון . 4

.העדר פקטורי קרישה. 5

NH3רמת . 6 . גבוהה מאוד בדם+

י "ע, היחידי שמנטרל את האמוניהמכיוון שהכבד הוא האיבר , רמת האמוניה בדם גבוהה

).שאנו יוצורים אוראותלים, מכאן. (שמופרשת בשתן, urea-הפיכת ל

מטבוליזם האמוניה. 3.5.2

דרכי הפרשת אמוניה. 3.5.2.1

.אמוניה מופרשת במספר דרכים בעולם החי

NH4 מפרישים ammonotelicיצורים , יםבעלי חוליות ימ(מדובר כאן ביצורים שחיים בים . +

.האמוניה פשוט עוברת בדיפוזיה מבעל החיים לסביבתו). בעיקר

חבל לאבד כמות ). עקב העור(עבור יצורים יבשתיים קיים קושי להפריש את האמוניה כגז

ureotelicיצורים , לפיכך). מכיוון שמשק המים מוגבל(רבה של מים על מנת להפריש אותה

-ה. urea –את האמוניה לתרכובת מסיסה במים הופכים ) כרישים, בעלי חולייות יבשתיים(

ureaהדחיסה הזו . כל מול אוראה מכיל שני מול אמוניה. מכילה שתי קבוצות אמוניה

.מביאה לחיסכון

לכן . משק המים מצומצם עוד יותר מבעלי החוליות, )עופות וזוחלים (uricotelicביצורים

חומצת השתן מכילה . ש את האמוניהעל מנת להפרי, )uric acid(הם מייצרים חומצת שתן

כל מול חומצת שתן מכיל ארבעה , כלומר. ושתי מולקולות אמוניה, שתי קבוצות אוראה

יותר , מכיוון שניתן לרכז חומצת שתן, החיסכון במים כאן גדול יותר). אמוניה(מול חנקן

)).gout(דון דבר העלול לגרום לשג, גם בבני אדם יש יצור של חומצת שתן. (מאשר אוריאה

מקור האמוניה. 3.5.2.3

לא (כאשר חלבון מפורק . שמגיעות מפירוק חלבונים, מקור האמוניה הוא חומצות האמינו

אמינציה -עשר אנזימי הטרנס-תשעה. הוא מפורק לחומצות האמינו הבונות אותו, )משנה איך

לחומצה גלוטמית , עקב כך, והופכות אותה, α-keto-glutaric-acid-מעבירים את האמוניה ל

)glutamate .(זהו המשפך העיקרי של כל חומצות האמינו בדם.

זהו חומר . יורדת, α-keto-glutartae (glutaric acid)-מכיוון שרמת ה, נוצרת בעייה, כאן

לעצור את מעגל , הרי, לא ניתן. ומכאן שמדובר בחומר נחוץ לגוף, ביניים במעגל קרבס

י כך "וע, להפוך לאוראה, לצאת מהחומצה הגלוטריתקבוצת האמוניה צריכה. קרבס

. תהליך זה מתרחש בכבד. α-keto-glutarate-לשחרר את ה

דימום קשה

18שקף

01.05.2001

94

רמה נורמלית של אוראה . (ורמת האמוניה עולה, כאשר הכבד פגוע אין יצור של אוראה

). יורדת אף היא, רמת האוראה בשתן. בעת פגיעה בכבד רמה זו יורדת. %40mgבדם היא

בעוד , α-keto-glutarate-מכיוון שאין לו אפשרות לפרוק את ה" תקוע"מת חולה השח

, ATP-דבר שגורם להאטת מעגל קרבס ועקב כך ירידה ברמת ה(מטבוליזם החלבונים נמשך

).coma-דבר שעלול לגרום ל

27מעגל האוראה. 3.5.2.4

.יהלמעט שלב אחד החל במיטוכונדר, כל שלבי מעגל האוראה מתרחשים בציטוזול

זהו אנזים קריטי עבור . glutamate dehydrogenase מהווה סובסטרט עבור glutamate-ה

.מעגל האוראה

NAD מגיב עם glutamate- הNADP או עם +

NAD(P)H+Hתוצרי התגובה הם . ++ ,α-

ketoglutarateואמוניה .

זרז את הוא מ. הוא אנזים של המטריקס המיטוכונדריאליglutamate dehydrogenase-ה

זהו אנזים . תוך כדי שחרור אמוניה חופשית, α-ketogkutarate-השחזור מחדש של החומצה ה

.55Kdaltonכל אחת במשקל , המורכב משש תת יחידות

-α-keto- חומצות אמינו מעבירות את הקבוצה האמינית ל19: מסכם את כל התהליך13שקף

glutarate ,שהופכת ל-glutamate .ן משוחזרת החומצה הבתהליך של חמצו-α-ketoglutarte ,

האוראה היא . (שתופרש בשתן, תיווצר האוראה, CO2-מאמוניה ומ. ומשוחררת אמוניה

).19 ראה מבנה בשקף –המחוברת לשתי קבוצות אמוניה , CO2למעשה מולקולת

Others\KrebsateketoglutarNHglutamatea.a3iamitochondrcytosol

→α+ → →

, לים היה מוצא מהגוףאם כל החלבון שאנו אוכ. בגוף מיוצרים עשרות גרם אוראה ביום

לשחזור (מכיוון שחלק מהחלבון מנוצל . אוראה ביום60grאזי היו מופרשים , לשם המחשה

אם תחול הפרעה באחד . זו כמות אדירה. אוראה ביום30-40grנניח שמופרשים , )חלבונים

.היא תהיה מהירה וחריפה, מהשלבים

ם הראשון שמטפל בה הוא האנזי. האמוניה ממשיכה לעבור את שלבי מעגל האוראה

carbamoyl phosphate synthase I .זו ראקציה . והיא נדחסת, האמוניה נוצרה במיטוכונדריה

. המעגל נקרא גם מעגל קרבס הקטן27

שקפים13 ,19 ,20

3

asedehydrogenglutamate

NHateketoglutarHH)P(NAD

)P(NADglutamate

+−α++

→←+

+

+

01.05.2001

95

נוצר קשר עתיר , בתוגבה. הראקציה דורשת אנרגיה. כמו כל ראקציות הדחיסה" קשה"

.CO2-בין אמוניה ל) Pi-עקב ה(אנרגיה

phosphateCarbamoylCONH Isynthasephosphatecarbamoyl

23− →+ −−−

לקבוצה זו . נמצאת קבוצת אמינוornithine-ב. ornithine מגיב עם carbamoyl phosphate-ה

. circulline-ויתקבל ה, הפוספט ישוחרר. carbamoyl phosphate- של הCO-NH2-יתחבר ה

יוצא circulline-ה. בשלב זה נוצר שלד האוראה. ornithine transcarbamoylase: האזנים

. מהמיטוכונדריה

PilinelCircuOrnithinephosphateCarbamoyl oylasetranscarbmornithne + →+−

ATP-ה (ATPגם זה תהליך דחיסה הדורש . Asp מגיב עם חומצת האמינו circulline-ה

Mg-יון ה. PPi- וAMP-מפורק להאנזים שמזרז את הראקציה הוא ). נחוץ לתגובה2+

arginnosuccinic acid synthase . משם זה ניתן ללמוד כי בתגובה נוצרarginnosuccinate .

.שהיווה את שלד האוראה, N-C-Nקן לקשר חלה הוספה של חנ, למעשה

ateinnosuccinargAspartateCirculline synthaseacidicinnosuccinarg →+

. arginnosuccinase: האנזים. Arg ולחומצת האמינו fumarate- מפורק לarginnosuccinate-ה

אין היגיון בכך . היא ממעטת לעשות טרנסאמינציה, מהווה חלק מהמעגלArg-מכיוון שה

.שהיא תכנס למעגל האוראה

Argininefumarateateinnosuccinarg aseinnosuccinarg + →

- וornithineעקב הפירוק מתקבלים . arginaseי "ע, שהתקבל מוכנסת מולקולת מיםArg-ל

urea .מה(מקורם מהאמוניה , שחנקני האוראה, מכאן-glu( ,ומה-Asp ,ולא מה-ornithine .

.מכיוון שהוא חלק מהמעגל, ממעט לעשות טרנסאמינציהAsp-שגם ה, מכאן

UreaOrnithineArginine inasearg + →

סיכום מעגל האוראה. 3.5.2.4.1

:α-keto-glutarate-פריקת ה

]מיטוכונדריה[

]:מיטוכונדריה[כניסה למעגל האוראה

phosphateCarbamoylCONH Isynthasephosphatecarbamoyl

23− →+ −−−

]:ציטוזול[מעגל האוראה

3

asedehydrogenglutamate

NHateketoglutarHH)P(NAD

)P(NADglutamate

+−α++

→←+

+

+

01.05.2001

96

PilinelCircuOrnithinephosphateCarbamoyl oylasetranscarbmornithne + →+−

ateinnosuccinargAspartateCirculline synthaseacidicinnosuccinarg →+

Argininefumarateateinnosuccinarg aseinnosuccinarg + →

UreaOrnithineArginine inasearg + →

יש הפרעה במעגל , כאשר יש הפרעה בכבד, לפיכך. מתרחש רק בכבד, ל האוראהמעג

.האוראה

.Glutamate. 1 :שקצב הטרנסאמינציה שלהן נמוך, ניתן לראות כי יש שלוש חומצות אמינו

2 .Aspartate.

3 .Arginine.

). זהו חומר מסיס(דרך מחזור הדם , האוראה מגיעה לשתן

יה בדםרמות האמונ. 3.5.2.5

.אמוניה היא חומר שרמתו משתנה בצורה הרבה ביותר בין כלי הדם בגוף

מכיוון , דם עורקי אינו משקף אף תהליך קטבולי). %10µg(בדם עורקי רמת האמוניה נמוכה

.מהריאות, שזהו דם טרי

.%30µgבדם ורידי רמת האמוניה היא

שכאן חלה ספיגה של חומצות מכיוון , בוריד הפורטלי רמת האמוניה היא הגבוהה ביותר

אין אף חומר בגוף עבורו יש ! מהעורק15פי (%150µgהרמה כאן עומדת עולה על . האמינו

).שינוי כה דרמטי

נעוץ בעובדה שחלק גדול , ההסבר לכך שרמת האמוניה בוריד הפורטלי גבוהה כל כך

ת מכיוון וזא(מופרש אל תוך מערכת העיכול ) בין שליש לחצי(מהאוראה שמיוצרת

האוראה , עקב כך. אין לכלייה מערכת שער. שהכלייה מקבלת דם כמו כל איבר אחר

, האוראה שמגיעה לכלייה. וחלק ממנה מגיעה למערכת העיכול, נמהלת בכל הדם העורקי

אנזים זה . urease –לדוגמא , במערכת העיכול קיימים אנזימים חידקיים). מסוננת החוצה

מטופל CO2-ה. CO2+2NH3): י הוספת מולקולת מים"ע (מפרק את האוראה למרכיבה

. לוריד הפורטלי–נספגת בחזרה ממערכת העיכול , והאמוניה, בגוףCO2באופן בו מטופל

וחצי מכמות האוראה , ATPשכן בייצור האוראה הושקעו ארבע מולקולת , יש כאן בזבוז

ר את עבודת מעגל ניתן לתא. ששוב יטופל בכבד, NH3-שיוצרה תפורק חזרה במעי ל

. בניוטרלfull gas-האוראה עקב כך כ

06.05.2001

97

אנזימים אלו מסירים אמוניה . למינהןde-aminaseבמערכת העיכול נמצאים גם , בנוסף

, גם האמוניה הזו תגיע לכבד). לדוגמא, מהמזון(מחומצות אמינו שנמצאות בצינור העיכול

.portal vein-דרך ה

הכבד , עקב רמה זו. גבוההportal vein-האמוניה בשתי סיבות אלו מסבירות מדוע רמת

הכבד מנטרל את . הוא איבר מרכזי ביצור וניטרול האמוני) אליו מגיע הוריד הפורטלי(

על כל , כלומר. %50µgבוריד ההפטי רמת האמוניה היא . האמוניה ביעילות גבוהה יחסית

. בורחתואחת, שתיים מטופלות בו, שלוש מולקולת אמוניה שמגיעות לכבד

הסיבות לעליית רמת האמוניה בחולה שחמת הכבד. 3.5.2.5.1

:ניתן למנות מספר סיבות לעלייה זו. עולה רמת האמוניה בדם, כאמור, בחולה צירוטי

.ולכן אין טיפול באמוניה, כבד" אין. "1

פעילות של אנזימים . דבר זה דומה לארוחה עתירה בחלבונים. דימום פנימי מדליות. 2

.גורמת לספיגה של אמוניה מהמעי לדם, יים במערכת העיכולחידק

אלו למעשה . shunts(פתיחת המעברים . 3

עקב עליית , )אנסטומוזות קולטרליות

עלייה זו גורמת . portal vein-הלחץ ב

לפתיחת החיבורים בין המערכת

מערכת , במצב זה. הפורטלית לסיסטמית

במצב , מערכת העיכול מביאה. הכבדהעיכול מתנקזת למערכת הסיסטמית לא דרך

חלק מכמות זו מתפזרת במערכת , עם פתיחת המעברים. אמוניה לכבד%150µg, נורמלי

.הסיסטמית

השפעות עלייה ברמת האמוניה. 3.5.2.6

הצטברות , בנוסף. הלחץ הקולואידי עולה, עם הצטברותה. אמוניה תורמת לאוסמולריות

glutamine synthetaseהאנזים : לדוגמא. של ראקציותאמוניה גורמת לשינוי שיווי משקל

:מזרז את הראקציה הבאה

. glutamineובכך תורמת לעלייה ברמת , ל ימינה"הצטברות של אמוניה מטה את התגובה הנ

IVC

IVC

PV

HV liver

.פתוח בעובריםנפתח עקב עליית

PV-לחץ ב

Glutamate

COOH

C

(CH2)2

COOH

NH2 H

NH4+

Glutamin

COOH

C

(CH2)2

CO

NH2 H

NH2

ATP

06.05.2001

98

-ה. ואמוניהglutamate- לglutamine- מפרק את הglutaminaseאנזים בשם , במצב נורמלי

glutamateכאשר יש עודך ב. פך הרגילה ממשיך בראקצית המש-glutamine , אזי מתקבל

.עודף רב יותר של אמוניה

מכיוון , זה מסוכן. וחלה בצקת של המח, ואחריה חודרים למח מים, האמוניה חודרת למח

foramen-לעבר ה, המח נדחף כלפי מטה, במצב כזה. שהגולגולת מגבילה את הנפח

magnum ,פגיעה בהם עלולה לגרום למוות. יםשם נמצאים מרכזים החיוניים לחי.

הדרדרות בהכרתו עד כדי איבוד הכרה , יסבול מהקאותhyperamonemia-חולה שסובל מ

)hepatic coma .(

טיפול ברמת אמוניה גבוהה. 3.5.2.7

.הטיפול הטוב ביותר הוא מניעה

.וטיפול מוחלט, לחולה בשחמת הכבד יש טיפול מקל

-porto ניתוח –" מחמיר-מקל"הוא טיפול , טיפול מקל נוסף.הטיפול המקל הוא דיאליזה

caval shunt :בניתוח זה מחברים את ה-portal veinל -IVC .מוקטן הלחץ על , במצב זה

, )ולכן הוא מחמיר(יש בטיפול זה בעייתיות מסויימת . והדימום הפנימי נפסק, הדליות בושט

י כך תורמים "וע, רטלית לסיסטמית נוסף בין המערכה הפוshuntמכיוון שיוצרים כאן

.ההקלה על הלחץ ההידרוסטטי חשובה יותר, עם זאת. להעלאת רמת האמוניה

.הטיפול המוחלט הוא השתלת כבד

–ובינהן , ייתכנו מספר סיבות לשחמת הכבד. מקור השחמת יכול להשפיע על הטיפול

ון שהוא נשא של נחושת בה חסר חלב, wilsonמחלת : לדוגמא(רקע גנטי , אלכוהול, וירוס

).שקיעה זו גורמת לשחמת. דבר שגורם לשקיעת נחושת בכבד, ceruloplasmin, בדם

. אזי יש לקחת בחשבון שהוירוס יתקיף גם את הכבד המושתל, אם מקור השחמת הוא וירוס

.אזי בכבד המושתל היא לא תתבטא, אם הבעיה היא בעיה גנטית שמתבטאת בכבד

alanine-מעגל ה. 3.5.2.8

על מנת שיוכל לעסוק , )glucose(שמקבל אנרגיה מבחוץ , השריר הוא איבר בעל מסה גדולה

-שמועברת ל, עקב כך נוצרת אמוניה. חלבוני השריר מפורקים לחומצות אמינו. רק בתנועה

glutamate .אם ה-glutamateאזי היה נמנע , לצורך הטיפול באמוניה, היה מועבר לכבד

-α- הופכת לglutamate-ה, עקב כך. לו הוא זקוק במעגל קרבסα-keto-glutarateמהשריר

keto-glutarate ,שנוצר בכבד בגליקוליזה , בה פירובט, בראקציית טרנסאמינציה הפוכה

.GPT: האנזים). 89עמוד , .3.4.2.1ראה (, הופך לאלאנין

הטרנסאמינציה (שם הוא עושה את הראקציה ההפוכה , ומגיע לכבד, האלאנין משתחרר לדם

glutamate- הופכת לα-keto-glutarate, בראקציה זו. Alanine�pyruvate"): הנורמלית"

17שקף

06.05.2001

99

הגלוקוז יועבר . יהפוך לגלוקוז בגלוקונאוגנזה, מצידו, pyruvate-ה). urea-שישתחרר כ(

.לשריר

-α-keto-מכיוון שהמחסור ב, אזי הוא היה בבעייה, בעצמוurea-אם השריר היה יוצר את ה

glutarateהשריר תורם ליצור , באמצעות מעגל האלאנין. היה משבש לו את מעגל קרבס

.זהו שימוש בחומצת אמינו גלוקונאוגנטיות, למעשה. גלוקוז בעבורו

מחלות גנטיות בכבד. 3.6

Najar type I-Criggleמחלת . 3.6.1

מדובר כאן . מאודזו מחלה נדירה. XX- של המאה ה-40בשנות ה, מחלה זו נתגלתה בבוסטון

זהו האנזים שמצמיד את החומצה , כזכור. glucoronyl transferaseבחסר מוחלט של

רמת הבילירובין הבלתי ישיר . אין הצמדה, כאשר הוא לא נמצא. הגלוקורונית לבילירובין

בשתן urobilinogen-שרמת ה, מכאן. (רמת הבילירובין הישיר היא אפס. היא מאוד גבוהה

).היא אפס

מכיוון שהאם מטפלת בעודפי הבילירובין , כל עוד העובר נמצא ברחם אימו אין בעייה

.הבלתי ישיר

. שנחשדת כצהבת פיזיולוגית של ילודים, בימיו הראשונים של הולד הוא מפתח צהבת

אך משייכים זאת לחוסר הבשלה , אמורה לעורר חשד) אפס(רמת הבילירובין הישיר , אומנם

. שמקל רק באופן זמני, כמו לצהבת פיזיולוגית של ילדים, ול בשיזוףניתן טיפ. של הכבד

, -%30-40mgרמות הבילירובין מזנקות ל, תוך שנה. לאחר כמה זמן הצהבת חוזרת

רמות הבילירובין הבלתי ישיר היו אמורות , תיאורטית. (crnictenusוהתינוקות נפטרים עקב

חלים בגוף , וזים גבוהים של החומריםמכיוון שבריכ, אך זה לא קורה, לעלות כל הזמן

הנמוך של האנזימים שמבצעים Km-עקב ה, שלא מתבטאים במצב נורמלי, תהליכים נוספים

.אותם

.אונת כבד/ השתלת כבד : הטיפול

Najar type II-Criggleמחלת . 3.6.2

וכן, )-%3-4mgל(חלה עלייה ברמת הבילירובין הבלתי ישיר . טיב מחלה זו אינו ברור

.עקב כך, הולד נראה צהוב. עלייה ברמת הבילירובין הישיר

אזי אחד מהורי החולה , אם זהו אכן המצב, אבל. type Iומדובר כאן בהטרוזיגוט של , ייתכן

, בנוסף. הורי הילדים שחולים במחלה הם אנשים בריאים. קרי חולה, צריך להיות הטרוזיגוט

מספיקה בהחלט לחיים , )היות בהטרוזיגוטיםזהו המצב שאמור ל(חצי מכמות האנזים בגוף

.תקינים

באנזים , כזכור, מדובר. עם פגם בקיפול האנזים, ייתכן כי מדובר בחולה הומוזיגוט

שפוגעת , מוטציה בגן של האנזים. מבנם המרחבי של אנזימים אלו מורכב מאוד. ממברנלי

.מלית מפעילותו הנור-10%גורמת לירידה בפעילותו ל, בקיפולו המרחבי

06.05.2001

100

במיוחד אם הם (לא מפריעה להם בחייהם , רמת הבילירובין שנמצאת בדם חולי המחלה

).סינים

Johnson-Dubinמחלת . 3.6.3

שיש בעייה לאחר שלב , מכאן). הצמוד(במחלה זו נצפית עלייה ברמת הבילירובין הישיר

מדובר כאן לא . הפגיעה במחלה היא בטרנספורטר שמעביר את הבילירובין למרה. הצמדה

.באובדן פעילות מוחלט

שכן גם במצב נורמלי יש בילירובין ישיר (-100%הטרנספורטר אינו יעיל ב, במצב נורמלי

. מהרמה הנורמלית2-4פי , נרשמת עלייה ברמת הבילירובין הישיר בדם, במחלה). בדם

שיר רמת הבילירובין הי–אומנם (אפילו לא צהבת , לא ניתן להצביע על שום סימפטום

).ולא ניתן להבחין בצהבת, %1.3-1.4mgאך רמת הבילירובין לא עולה על , עולה

חלה עלייה משמעותית ברמת , )'חולשה וכו, חום, )טיול שנתי(עייפות קיצונית (בזמני דחק

העלייה אינה מלווה . במצב זה ניתן להבחין בצהבת). הסיבה לא ברורה(הבילירובין

כאשר לוקחים דגימת דם מחולה שנחשב , לכן. ים בדםבעלייה ברמת האנזימים הנבדק

על מנת לבדוק אם אכן , )שמהווה מצב דחק(לוקחים אותה לאחר מאמץ גופני , במחלה

. נגרמת עלייה ברמת הבילירובין בדם

.אין בה נזק לגוף. המחלה שכיחה במיוחד ביהודים ממוצא פרסי

אבחון המחלה. 3.6.3.1

היא בדיקה BSP (Brom Sulphalein)בדיקת , במחלה זו

כאשר יש חשד ). חד ערכית-חד משמעית וחד (פתוגנמונית

במרווחי זמן , לוקחים מהנבדק כמה דגימות דם, למחלה זו

BSP-ה. על מנת לעלות על הקינטיקה של הבעייה, שונים

כל , )כדקה(תוך זמן קצר . י הכבד במהירות"נלקח ע

אחר זמן מה ל. ומצטבר בו, החומר כמעט נמצא בכבד

ושוב יצא , הוא שוב יקלט בכבד–עתה . ואז רמתו בדם עולה, החומר מתחיל לצאת מהכבד

.שהולכים ודועכים אט אט, עקב כך מופיעים גלים של רמת החומר בדם. מנו

Gilbertמחלת . 3.6.4

-Criggleכמו במחלת (של בילירובין בלתי ישיר ) וקבועות(במחלה זו יש רמות גבוהות

Najar .לחולים יש סיפור מקרה . אין רקע גנטי, במחלה זו). האבחנה בין המחלות היא קשה

שלא גורם לצירוזיס , מדובר בנזק שנותר מהצהבת הקודמת, כנראה. של צהבת קודמת

זמן

רמת BSP

-Dubinחולה

Jhonson

06.05.2001

101

. הבעייה היא תהליך הצמדה ירוד. אלא לעלייה ברמת הבילירובין הבלתי ישיר, )שחמת(

.מקור הבעיה לא ברור

Wilsonמחלת . 3.6.5

שכן , החסר בו הוא משני. זהו נשא של נחושת בדם. ceruloplasminבמחלה זו יש חסר של

שמעביר את יון הנחושת ER-בנשא ב, הבעייה היא חסר בכבד. תקין–הגן לנשא

דרך (ceruloplasmin-משם הנחושת תשתחרר ל, ER-מהציטופלזמה לתוך הלומן של ה

. והוא נותר משועמם, ceruloplasmin-נחושת לעבר הבמצב זה אין שחרור של ). י'הגולג

, )apo-ceruloplasminכאשר הוא במצב של ( אינו קשור לנחושת ceruloplasmin-כאשר ה

.הינו חומר יציב, holo-ceruluplasmin-ה. הוא מפורק

:מצטברת בשלושה אברים בגוף, במצב זה, הנחושת

טברות הנחושת בכבד עלולה לגרום הצ). שהוא איבר מרכזי בטיפול בנחושת(כבד . 1

.לשחמת

-הצטברות הנחושת עלולה לגרום לתסמונת האקסטרה, כאן. פירמידליים-תאים אקסטרה. 2

.אי שליטה על תנועות, רעד–פירמידלית

ואז מופיעה טבעת כחלחלה של נחושת במקום השקיעה –בחיבר בין הקשתית לקרנית . 3

)Keiser-Fleischer ring.(

מחלות במעגל האוראה. 6.6.3

, רמת האמוניה בדם עולה, כאשר יש פגיעה באחד מאנזימי מעגל האוראה, באופן טבעי

).זהו מעגל קטליטי ולא סטכיומטרי. (במעגל" נוסעת"מכיוון שהיא ה

כמובן בתינוק , דבר שיקרה(הצטברות של אמוניה מסוכנת עוד יותר מאשר בבוגר , בתינוק

מכיוון שהאם מפנה את , אין בעייה של הצטברות אמוניה, בעובר). עם פגם במעגל האוראה

.עקב מסיסות האמוניה זה לא תהליך בעייתי. האמוניה מהעובר

.תוארו מחלות בכל חמשת אנזימי המעגל

הם arginine- וcitrulline, arginnosuccinate. במעגל האמוניה יש כמה נקודות יציאה

דבר זה מנוצל בעת מתן טיפול תרופתי . ופרשים בשתןחומרים מסיסים שיכולים להיות מ

.לחולים במחלות מסויימות במעגל האוראה

של arginine-אחד ממקורות ה. פוחתarginine-יצור ה, )עקב המחלה(כאשר המעגל מנותק

.הגוף הוא מעגל האוראה

19שקף

06.05.2001

102

-4 ו3פגיעות באנזימים . 3.6.6.1

, יה עולהאזי רמת האמונ, חסרarginosuccinaseכאשר

הארגינין . מתן ארגינין: הטיפול. ורמת הארגינין יורדת

:המוסף פותר את שתי בעיות החולה

עקב כך רמות . מכיוון שסופק החסר שלו–המעגל מופעל . 1

.האמוניה יורדות

.מסופק לגוף ארגינין. 2

.ים בשתן מופרשarginosuccinate- וcitrulline-מכיוון ש, אין הצטברות של אף חומר, בנוסף

.דבר שפתר את בעיית החולה, גרם להפעלת חצי מעגל, למעשה, הטיפול

. argininosuccinic acid synthetase- יעיל גם כנגד בעייה בarginine-טיפול ב

הטיפול , 5או , 2, 1כאשר הבעייה היא באנזימים . -4 ו3ארגנין יעיל כנגד בעייה באנזימים

.בארגינין אינו יעיל

-5 ו4פגיעות באנזימים . 3.6.6.2

ornithineאו carbamoyl-phosphate synthetase (2 או 1אם הבעייה היא באנזימים

transcarbamoylase ( אזי נגרמת בעייה של הצטברותNH4. האמוניה כלל לא נדחסת. +

.הטיפול צריך להיות באמוניה לפני כניסתה למעגל

phenyl-acettateי "הוא משופעל בגוף ע. ליצרו בקלותשניתן, הוא חומר לא רעילthiol-

kinase , שמוסיף לוCoA) לתתphenyl-acettate-CoA.(

phenyl-acettate-CoA-ה. לתרכובת עתירת אנרגיהphenyl-acettate- הופך את הCoA-ה

- מתאסטר במקום הglutamine-ה. phenyl-acetyl-glutamineונוצר , glutamineמגיב עם

CoA .פפטידי בין קבוצת הקשר, נוצר -α-aminoשל ה -glutaminלבין ה -phenyl acettae.

.התקבל חומר מסיס שמופרש בשתן

-שגורמת לעלייה ב, glutamate-נרשמת עלייה ברמת ה, כאשר יש עלייה ברמת האמוניה

glutamine .ה-glutamine ,מהווה , כזכורdead end .כאשר אנו מוסיפים את ה-phenyl

acettate ,נפרצת ל-glutamineשיווי המשקל של ה. דרך-glutamineעקב הוספת ה, מוטה-

NH4+

circulline argininosuccinate circulline

arginine

CH2 COOH CH2 CO CoA

thiol kinase

COOH

C

(CH2)2

CO

NH2 H

NH2

CH2 CO

phenyl-acettate phenyl-acettate-CoA phenyl-acetyl-glutamine

06.05.2001

103

acceptorמכיוון שניתן , הטיפול יעיל. רמות המטבוליטים במסלולי הביניים יורדות. עבורו

.וזה לא מזיק לתאים, )גרמים( בכמות רבה phenyl-acettaeלתת

.-2 ו1טיפול זה יעיל כאשר הפגיעה היא באנזימים

ורמת האמוניה , החומרים עדיין מצטברים. אינן תרופות פלא, י התרופות שהוצגו עד כהשת

.נותרת גבוהה מהנורמלי

-glutamine�α-ketoיש לשמור על המסלול . את הטיפול יש לשלב בדיאטה מאוזנת

glutarate�krebsמאוזן .

. benzoil-CoAכאשר היא משופעלת היא הופכת ל. י חומצה בנזואית"טיפול נוסף הוא ע

-glycineמתקבל . ותחול אסטריפיקציה, )glycine) NH2-CH2-COOHחומר זה יגיב עם

benzoate) זהו חומר מסיס בשתן). חומצה היפורית: שם נוסף.

?איך זה קשור לאמוניה

hydroxy- מוסרת את קבוצת האמינו לglutamateההסבר נעוץ בראקצית טרנסאמינציה בה

pyruvate .כך העקב -hydroxy pyruvateהופך ל -serine.

.glycine- עוברת שחלוף פשוט לserine-ה

COOH CO CoA COOH CH2 NH2 CO

benzoic acid benzoil-CoA glycine-benzoate

COOH

C

(CH2)2

COOH

O

α-keto-glutartae Glutamate

COOH

C

(CH2)2

COOH

H NH2

Hydroxy-pyruvate

O

COOH

C

CH2 OH

Serine

COOH

C

CH2

H NH2

OH

06.05.2001

104

glutamate משחרר עודפי glycine-ה, בדרך זו. מהגוףglycineגורם להפרשה של , הטיפול

).בעודף, כזכור, שנמצאת(י כך מורדת רמת האמוניה "וע, מהגוף

לטיפול במחלות בהן הפגיעה היא באנזימים משמש phenyl acettate- ובbenzoate-הטיפול ב

. במעגל האוראה-2 ו1

08.05.2001

105

חלבוני הדם-אנזימולוגיה אבחנתית . 4

חלבוני הפלזמה4.1

.תאים. 1 :הדם מורכב מ

.נוזל. 2

). הנותרים הם מים93%( ממסת הנוזל 7%המהווים , חלבונים שונים-500נוזל הדם מכיל כ

-γלמעט (מרבית החלבונים . בעלי תפקידם שונים, מדובר באוכלוסיית חלבונים מגוונת

globulin (זים בכבד ומופרשים ממנומסונת.

).תרופות/של הורמונים(נשאים . 1 :לחלבוני הדם תפקידים רבים

.פקטורים במנגנון הקרישה. 2

.אנזימים ספציפיים. 3

חלבונים תורמים באופן -20רק כ, עם זאת. קיימים עוד תפקידים רבים לחלבוני הדם, בנוסף

.משמעותי למסת נוזל הדם

פלזמה לסרוםעל ההבדל בין . 4.1.1

:יש שתי דרכים אפשריות להפרדת תאי הדם

, כשמנגנון זה מופעל. חשיפת הדם לחמצן גורמת להפעלת מנגנון הקרישה הטבעי. 1

זהו . fibrinogen (פיברינוגן, שבסיומו של התהליך, הגורמות לכך, מופעלות פרוטאזות

רשת זאת כולאת ). שאינה מסיסה(שיוצר רשת של סיבים , פיבריןהופך ל, )חלבון מסיס

.סרוםנוזל זה נקרא . המופרד מהנוזל, ונוצר קריש דם, בתוכה את תאי הדם

, chelators-אלו חומרים הפועלים כ. ניתן לאסוף את הדם למבחנה שמכילה נוגד קרישה. 2

Ca –לדוגמא (ערכיים -שקושרים יונים דויש חומרים . שחיוניים לתהליך הקרישה, )2+

הפיברינוגן לא יהפוך , במקרה זה. ועוד, heparin, EDTA, citrate, oxalate –רבים כאלו

הסירכוז יגרום . ניתן יהיה עתה להפריד את התאים מהנוזל בצנטריפוגה. לפיברין

.פלזמההנוזל שיוותר נקרא . לשקיעה של התאים

הפיבריונגן. זהו ההבדל בין פלזמה לסרוםזהו ההבדל בין פלזמה לסרוםזהו ההבדל בין פלזמה לסרוםזהו ההבדל בין פלזמה לסרום. הסרום לא. מכילה פיבריונגן, אם כך, הפלזמה

ולכן אין הבדל משמעותי בין מסת הפלזמה למסת , מכלל מסת הדם0.2-0.4%מהווה

6.5-8gr/dlמהווים כאמור , חלבוני הדם. הסרום . של סרום28

תפקודם הקולקטיבי של חלבוני הדם. 4.1.2

לחלבוני הדם יש גם שלוש , אבל. ספציפיים משלו) או פונקציות(לכל חלבון יש פונקציה

.מאגר חומצות אמינו. 1 :יות נוספותפונקציות קבוצת

.שמירת הלחץ האוסמוטי של נוזל הדם. 2

3 .buffer.

28 gr/dl=gr/100ml=gr%

08.05.2001

106

מאגר חומצות אמינו. 4.1.2.1

חלק מחלבוני הדם מסתננים . חלבוני הדם מהווים מאגר של חומצות אמינו לשימוש ברקמות

וחומצות , חלבונים אלו מפורקים. י תאי הרקמות"ונקלטים ע, מכלי הדם לנוזל הבין תאי

החלבון העיקרי שמשמש . משמשות לבניית חלבוני התאים, האמינו המשתחררות מהם

.אלבומיןבתפקיד זה הוא

שמירת הלחץ האוסמוטי של נוזל הדם. 4.1.2.2

שמירת הלחץ האוסמוטי של נוזל הדם חשובה לצורך שמירה על נפחו הקבוע של הדם

לחץ זה שומר על נפיחות כלי –) לטינית(פוח נ– oncotic pressure .oncoומכאן גם השם (

י כך שחלבוני הדם מעניקים לנוזל הדם לחץ אוסמוטי "הלחץ האונקוטי נשמר ע). הדם

.בדרך זו נשמר נפח הדם. ששואב מים לתוך כלי הדם

4.1.2.3 .buffer

,לפיכך). שלילי/בעלי מטען חשמלי חיובי (אמפוטרייםגם חלבוני הדם הם , כמו כל חלבון

של הדם בטווח צר ורבוע הינה קריטית לחיים pHשמירה על . הם משמשים כסופגי מטען

. buffer-י כך משמשים כ"וע, חלבוני הדם סופגים שינויי מטען. במצב נורמלי

הפרדה בין חלבוני הדם. 4.1.3

, עלייה או ירידה של חלבון ספציפי או של קבוצת חלבונים(שינויים ברמת חלבוני הדם

הרופא יכול להעריך מצבים , י כך"ע. ה אינדיקציה דיאגנוסטית למצבים פתולוגייםמהוו

לשם כך חשוב לדעת . י בדיקת חלבונים ספציפיים בסרום החולה" ע–פתולוגיים /קליניים

.יש כמה שיטות לעשות זאת. כיצד ניתן להפריד בין חלבונים אלו

salting out –המלחה . 4.1.3.1

מכיוון שהמים הם , חלבון מסיס במים. חיובי או שלילי–ן חשמלי כל חלבון טעון במטע

, ככל שהחלבון טעון יותר. מים מצפים את החלבון, עקב כך). נושאים מטען חלקי(דיפוליים

, כאשר מכניסים מלח לתמיסת חלבונים מימית. ולפיכך מסיס יותר, הוא מצופה יותר במים

). יוני המלח טעוניםשהרי גם(המלח מתחרה עם החלבון על המים

י "ע. החלבונים הכי פחות מסיסים ישקעו ראשונים, כאשר נכין תמיסות בריכוזי מלח עולים

דבר שיגרום לשיקוע של פרקציית חלבונים , ונוסיף עוד מלח, נסלק חלבונים אלו, סרכוז

).2SO4(NH4) או Na2SO4המלח בו משתמשים בשיטה זו הוא . (וכך הלאה, נוספת

.דה זו התגלו כי בריכוזי המלח הבאים חלה שקיעה של חלבונים שוניםבשיטת הפר

.fibrinogen- מלח שוקע ה-5%ב

. שמכילה את עיקר הפלזמה, זוהי פרקציה גדולה מאוד. globulin- מלח שוקעים ה-27%ב

.albumin –בריכוז זה נותר חלבון כמעט בודד בתמיסה

08.05.2001

107

. עיקריות שלהםשיטה זו מפרידה את חלבוני הדם לפרקציות ה

.%0.2gr%-0.4grהפיברינוגן מהווה

.%2.3gr%-3.5grהגלובולינים מהווים

.%3.5gr%-4.5grהאלבומין מהווה

. %6.5-8grריכוזם הכללי של חלבוני הפלזמה הוא . 1 :במצב תקין

2 .35.0

65.0

globulin

minalbu=.

.XIX-נתגלו כבר בסוף המאה ה, ממצאים אלו

בכהלשימוש. 4.1.3.2

לספק לצבא פרקציות , kohnבמלחמת העולם השנייה נדרש ביוכימאי יהודי אמריקאי בשם

הוא ניסה להפריד באופן עדין יותר את חלבוני . של פלזמה שיינתנו בעירוי לפצועים

.עולים) אתנול(י שימוש בריכוזי כהל "וזאת ע, הפלזמה

ולפיכך , המסת החלבוניםשהאלכוהול מקטין את כמות המים הזמינה ל, הרעיון היה

.חלבונים מסיסים שוקעים מהר יותר

פרקציה (בתנאים מסוימים הוא הצליחה להפריד פרקציה של אלבומין נקי כמעט לחלוטין

. נקי כמעט לחלוטיןγ-globulinוכן פרקציה של , )5#

.XX- של המאה ה-40שיטה זו היתה נהוגה בשנות ה

ל'אלקטרופורזה בג. 4.1.3.3

.XX- של המאה ה-50זו פותחה בשנות השיטה

שתי סיבות אלו הופכות אותו . של הדםpH-בעל מטען רב ב, חלבון אליפטי–אלבומין

.לחבלון המסיס ביותר

.מסיסותו קטנה, לפיכך. הפיברינוגן הוא חלבון מאורך וסיבי

). מעמילןובעבר היה מורכב, agarose-כיום מ, שמורכב(ל 'באלקטרופורזה משתמשים בג

חלבונים שונים נטענים בצורה . בו כל החלבונים טעונים שליליתpH-ב, ל מוטבל בבופר'הג

.שונה

. קטודית-ל שמים בתא עם הולכה אנודית'את הג. בו מכניסים סרום, ל עושים חריץ'על הג

הוא נע , ככל שהחלבון טעון חזק יותר. חלבונים שטעונים שלילית נעים לאנודה החיובית

ל בצבע 'וטובלים את הג, מפסיקים את המתח, לאחר שכל החלבונים נעים. יותרמהר

ומכניסים לדנסיטומטר , ל מייבשים'את הג. באופן פרופורציוני לכמותו, שנקשר לחלבון

, השטח שמתחת לכל פיק. של בליעה" פיקים"מתקבלים כך . שקורא את בליעת הצבע

.לכמות החלבוןולכן פרופורציוני , פרופורציוני לכמות הצבע

.ממסת כלל הדם

1שקף

08.05.2001

108

ולכן הוא נודד לכיוון האנודה הכי , אלבומין הוא החלבון הטעון ביותר שלילית, pH=8-ב

ומכיל סידן , אם הסרום נקי (1α ,2α ,β): מימין לשמאל–סדר הקריאה (אחריו נודדים . מהר

בעלי, γ-globulinהחלבון האחרון הוא ). ראה פירוט בהמשך. β-2 ל1βאזי ניתן להבחין בין

הם מיוצרים . מחלבוני הפלזמה12.9% מהווים γ-globulin-ה. פיק רחב יותר מכל השאר

.אנו לא נדון בהם יותר). שמיוצרים בכבד(הם שונים משאר החלבונים . בתאי מערכת החיסון

שיטות נוספות. 4.1.3.4

. חלבונים שונים בפלזמה500נאמר שיש , לעומת זאת. קיבלנו שישה פיקים של בליעה

בכל פיק יש עשרות , )שהוא יחסית נקי(שלמעט הפיק של האלבומין , מסקנה היאה

.חלבונים

שחוסר מוחלט באחד מהאנזימים שלא , מכאן. חלבונים תורמים למסת הפלזמה20רק

על מנת לגלות חסר מוחלט של . תורמים תרומה משמעותית למסה לא יתגלה בשיטה זאת

או שימוש , immunoelectrophoresisמונולוגיות כגון יש צורך בשיטות אי, חלבון זה או אחר

י כך ניתן לגלות עודף או מחסור בחלבון "ע. בנוגדנים ספציפיים שפותחו עבור כל חלבון

.הנבדק

או בחלבונים , הדיון שלנו יתמקד בחלבונים שתורמים תרומה משמעותית למסת חלבוני הדם

.בעלי תפקוד קריטי במחלות מסויימות

לבוני הדם העיקרייםח. 4.1.4

אלבומין. 4.1.4.1

. מחלבוני הפלזמה60-65%הוא מהווה . הוא חלבון עיקרי של הפלזמה, אלבומין

גורמת להעלמות , כריתת כבד בחיה. המיוצר בכבד, זהו חלבון מונומרי. 63Kd –משקלו

.אלבומין מהפלזמה לאחר כמה ימים

מהחלבונים -50%מהווה יותר מהוא . אלובמין הוא החלבון העיקרי המופרש מהכבד

. הוא בית החרושת של האלבומין, הכבד. שמיוצרים ומופרשים בכבד

" קדמת"שכן ב, י אלקטרופורוזה בעלת כושר הפרדה גבוהה"הפרדת אלבומין נעשית ע

–בקידמתו (חלבון זה נמצא בפיק של האלבומין . מעט רחוק יותר, נע חלבון אחר, האלבומין

.prealbumin-זהו ה. )סמוך יותר לאנודה

הורמון בלוטת (thyroxin-זהו נשא של ה. 55Kd הוא חלבון שמשקלו הוא prealbumin-ה

Aויטמין ). retinol (Aשקושר את ויטמין , נושא חלבון אחרprealbumin-ה, בנוסף). התריס

החלבון שעושה. ולכן הוא צריך חלבון ספציפי שישא אותו לרקמות, הוא חומר מסיס בשומן

אותו Aוהויטמין (חלבון זה , עקב כך. ועקב כך הוא עלול להסתנן בכלייה, זאת קטן מאוד

. prealbumin-ג ה"נישאים ע) הוא נושא

. פרט לעובדה ששניהם מיוצרים בכבד, לבין אלבומין שום קשרprealbumin-אין בין ה

08.05.2001

109

תפקידי האלבומין. 4.1.4.1.1

.יותלאלבומין חשיבות עליונה במספר פונקצ

הדם/לחץ אונקוטי של הפלזמה. 4.1.4.1.1.1

היא תפקיד , ושמירה על נפחו הקבוע של הדם, שמירת הלחץ האוסמוטי של נוזל הדם

דומות לפונקציות , הפונקציות הספציפיות של אלבומין, ככלל(קבוצתי של חלבוני הדם

:משתי סיבות, לאלבומין תפקיד חשוב בכך). הקולקטיביות של חלבוני הדם

. הוא מהווה כשני שליש מכלל חלבוני הפלזמה–ריכוזו בדם גבוה . 1

. פי מספר החלקיקים-על, כזכור, לחץ אוסמוטי נקבע–) יחסית לגלובולינים(חלבון קטן . 2

שמספר חלקיקי האלבומין רב בהרבה ממספר מולקולות , עולה, עקב משקלו הקטן

. האוסמוטי ללחץ80%אלבומין תורם , באופן זה. הגלובולינים

.ללחץ האוסמוטי חשיבות רבה בשמירה על נוזל הדם

).עקב נוכחות חלבוני הדם, כאמור, לחץ זה קיים (25mmHgערכו של הלחץ האוסומטי הוא

הלחץ בנוזל הבין תאי הוא . בו יש פחות חלבונים, נמצא הנוזל הבין תאי, הדם" מול"

10mmHg .15שקיים הפרש של , מכאןmmHgהפרש זה גורם . לנוזל הבין תאי, בין הפלזמה

שאם לא היו פועלים במערכת , ניתן להבין. מהנוזל התוך רקמתי לכלי הדם–לשאיבת מים

.העורקים היו מתנפחים עד לפיצוצם, כוחות נוספים

שם הלחץ , זה קורה בנימי הדם. הלחץ ההידרוסטטי גורם להסתננות מים מהדם לרקמה

לפי מפלי , יש שאיבת מים מהרקמה לכלי הדם, ורידיםב. ההידרוסטטי גדול מהאונקוטי

זהו המנגנון ששומר על לחץ קבוע של . starlingי "תאוריה זו הוצעה ע. הלחצים האונקוטיים

.הנוזל בכלי הדם

, בייחוד במצבים בהם יש ירידה בריכוז חלבוני הדם, האיזון עלול להיות מופר, בפתולוגיות

שגוררת ירידה בלחץ , ש ירידה בריכוז האלבומיןי, במצבים כאלו. בעיקר אלבומין

, מים מסתננים מכלי הדם לרקמות, עקב כך. בעוד הלחץ ההידרוסטטי נותר קבוע, האוסמוטי

).edema(ונוצרת בצקת

לבין אדם הנמצא , )נניח, במצב שכיבה(יש הבדל בין ריכוז חלבונים הנמדד בין אדם נח

ועקב כך ריכוז החלבונים , לחץ ההידרוסטטי גדלה, באדם העומד). במצב עמידה(בפעולה

.גדול יותר, בדמו

אספקת חומצות אמינו. 4.1.4.1.1.2

נמצא בנוזל הבין , שני שליש מהאלבומין. האלבומין הוא חלבון הייצור העיקרי של הכבד

רק שליש , עקב כך. וזאת מכיוון שגודלו הקטן מאפשר לו להסתנן דרך דפנות כלי הדם, תאי

על מנת שבנוזל הבין תאי יהיה שני שליש . האלבומין בגוף נמצאת בסרוםממסת

.כמות האלבומין בסרום צריך להיות תקינה, מהאלבומין

08.05.2001

110

ושימוש , י פירוקו בתאים"ע, משמש בעיקר לשימוש חוזר, אלבומין הנמצא בנוזל הבין תאי

. האלבומיןזהו אחד מתפקידיו המרכזיים של. בחומצות האמינו לבניית חלבוני התאים

4.1.4.1.1.3 .transport

ויטמנים מסיסי שומן , בילירובין, סטרואידים, אלבומין הוא חלבון נשא של חומצות שומן

אלבומין נושא ויטמינים כאשר הנשא . ר יש לויטמין נשא ספציפי"עפ. כמאגר שני שלהם(

).הספציפי רווי

, כשמחשבים מינון של תרופה). 'וכו, פניצילין, סולפא(אלבומין נושא גם תרופות רבות

על מנת לדעת מה הריכוז הזמין של התרופה , מתחשבים גם בכמות שנקשרת לחלבון

.המסיסה

4.1.4.1.1.4 .buffer

. קבוע של הדםpHהוא גורם חשוב בשמירה על . pH-אלבומין מסוגל לספוג שינויים ב

מצבים פתולוגיים הנוגעים לשינוי רמת האלבומין. 4.1.4.1.2

תת תזונה לחלבונים. 4.1.4.1.2.1

protein malnutrition ,אדם חייב לקבל הרכב חלבונים שנותן , נובעת מכך שבדיאטה נכונה

יש יכולות , לחיות שונות. רמה מספקת של תשע חומצות אמינו שאדם לא מסוגל לסנתז

ע שמכיל רק יכול לגדול במצ, לדוגמא, E. coli. חומצות האמינו21-22שונות לסנתז את כל

, יונקים. הוא מסוגל לסנתז את כל הסוכרים וחומצות האמינו שהוא צריך. מקור פחמן וחנקן

. לא מסוגל לסנתז תשע חומצות אמינו, כאמור, אדם. E. coli-כך כמו ה-אינם מוכשרים כל

). essential amino acid(חומצות האמינו הללו מוגדרות לכן כחומצות אמינו הכרחיות

אדם הכי רגיש . Met, Leu, Isl, Phe, Val, Thr, His, Lys, Trp: אמינו הללו הןחומצות ה

. Trp-למחסור ב

ביצה מכילה . לפי יכולתו לספר מנה מאוזנת של כלל חומצות האמינו–מזון נמדד לפי ערכו

לאחר . 100הערך התזונתי של ביצה הוא , ולכן, בהרכב הנכון, את כל חומצות האמינו

כ לא מכיל "מזון צמחי בד. ולאחריו בשר, )100ערכו התזונתי הוא כמעט (לב הביצה נמצא ח

.ולכן ערכו התזונתי נמוך, את כל חומצות האמינו החיוניות

באנשים שסובלים מרעב . שליש אחר סובל מרעב. שליש מאוכלוסיית האדם סובל מהשמנה

מפתחים אחת , מרעבאנשים שסובלים. PEM – protein\energy malnutrition –יש תסמונת

:משתי התסמונות הבאות

1 .Marasmus –יש מיעוט של חומצות אמינו חיוניות. עקב רעב לחלבונים ולאנרגיה ,

.זו מחלה קטלנית. ומיעוט בקלוריות

2 .Kuashiorkor") קצב הילודה באפריקה עומד על ילד אחד בשנה –) בזולו, "מחלת הבכור

, חלב אם הוא מזון כמעט מושלם. וניזון מהנקה, כור נולדהילד הב). או פרק זמן קטן יותר(

08.05.2001

111

. יש תחרות על המזון, עם לידתו. עד לידת הילד השני, והילד הניזון ממנו משגשג יפה

.ולכן הוא מפתח את המחלה, מהחי, האם מזינה את הילד בדיאטה דלת מזון

עקב (בוגר גדול מקצב הסינתוז באדם , קצב הסינתוז בילד הנמצא בתהליכי גדילה

עקב ניצול חלבוני השריר , בילד שחולה במחלה יש דלדול שרירים). תהליכי הגדילה

.לבניית חלבונים חיוניים יותר

אין תזונה , עקב כך. עקב המחסור בחומצות אמינו חיוניות, רמת האלבומין יורדת אף היא

מין בסרום ירידת רמת האלבו, בנוסף. וניוון השרירים מוחמר, של הרקמות באלבומין

. edema-דבר שמביא ל, גורמת לירידה בלחץ האונקוטי של נוזל הדם

גורמות , הבצקות שמתפתחות. הבטן של ילדים שחולים במחלה גדולה ונפוחה עקב הרעב

עקב , הגפיים של החולים רזות מאוד, בנוסף. לכך שהחלל הפריטונאלי יתמלא בנוזל

מקלות : ימפטומים הבולטים של המחלהמכאן נגזר שמו של אחד הס. דלדול השרירים

.התוף

מחלה זו מראה באופן קיצוני מדוע וכיצד רמה נמוכה של אלבומין היא מצב פתולוגי

.קשה

יש לגלות בהקדם אם יש תת תזונה , כאן. בחברה המערבית יש גם אנשים שלא ניזונים נכון

, יק נמוך של אלבומיןאם יתגלה באלקטרופורזה פ. י בדיקת רמת האלבומין"ע, לחלבונים

.הרי שרמתו בסרום נמוכה

וזאת מכיוון , )שמסנותז אף הוא בכבד (prealbumin-מדד מוקדם ורגיש יותר הוא רמת ה

, מכאן. T½albumin=20days ;T½prealbumin=2days : שזמן מחצית החיים שלו קצר מזה של אלבומין

.prealbumin-שפגיעה ביכולת הכבד לסנתז חלבונים תבוטא מהר יותר ב

nephrotic syndrome –פגיעה בכלייה . 4.1.4.1.2.2

הכלייה לא מסוגלת לסנן מים מחלבונים , עקב הפגיעה. זוהי פגיעה כרונית בכלייה

וזאת , בו סינון החלבונים נפגם, קיים סף מסויים). להוציא את המים ולשמור על החלבון(

אובד באופן , לכן, האלבומין. וליניםמכיוון שלאלבומין משקל קטן יותר מזה של הגלוב

.מועדף

.רמת אלבומין נמוכה בדם היא סימן ברור לתסמונת נפרוטית

כוויות מסיביות. 4.1.4.1.2.3

. שמכיל אלבומין, עקב כך אובד הנוזל הבין תאי. הכוויות גורמות להיחשפות של הרקמות

ומגדילים , עלים על כלי דםשפו, אקטיביים-הגוף מפריש חומרים וזו, עקב הטראומה, בנוסף

, את כלי הדם" סלקטיבית"הוא חודר , עקב גודלו הקטן של האלבומין, שוב. את חדירותם

.דבר שגורם לירידה נוספת ברמתו

08.05.2001

112

)צירוזיס(שחמת הכבד . 4.1.4.1.2.4

, אך יש בעייה ביכולת הכבד לסנתז כמות מספקת של חלבונים, אין בעייה בכלי הדם, כאן

שכן במצב נורמלי רק חלק , דבר זה קורה כאשר ישי פגיעה מסיבית בכבד. ומיןובינהם אלב

מתאיו 20%רק . יש רזרבה סינתוזית, לכבד. קטן מהפטוציטים מועסק בסינתוז האלבומין

, י רקמת חיבור"בה רוב רקמת הכבד מוחלפת ע, רק בשחמת מתקדמת. עוסקים בסינתוז

אז תהיה ירידה מספיק גדולה במספר מכיוון שרק, תורגש ירידה ברמת האלבומין

.γ- וβנרשמת עלייה ברמת , לא ברור למה, במצב זה. ההפטוציטים שמסנתזים אלבומין

4.1.4.1.2.5 .congenital analbuminemia

שסבלו ) רובם יפנים(במהלך ההיסטוריה תוארו רק עשרות בודדות של אנשים בעולם

אנשים אלה כלל לא , לכאורה. ין אלבומין בדםא, כמובן, עקב כך. ממחסור בגן לאלבומין

אנשים אלו הם , אבל). עקב תפקודיו הרבים והחשובים של האלבומין(יכולים לחיות

). הפגם היחיד המתבטא הוא פגם קל בנשיאת חומצות שומן(בריאים כמעט לחלוטין

מלא לחוסר שלפי החישוב אינה נותנת פיצוי, במצב זה יש עלייה רבה בריכוזי הגלובולינים

.לא יודעים כיצד להסביר איך אנשים אלה חיים באופן טוב ותקין. באלבומין

4.1.4.1.2.6 .hypoalbuminemia

hypoalbuminemiaלדוגמא. הם מצבים פיזיולוגיים בהם רמת האלבומין יורדת:

.ין מיהול האלבומ–עלייה ברמת הנוזלים בגוף . א : עקב–) -3בעיקר בטרימסטר ה(הריון . 1

עקב צורך , תת תזונה קל לחלבונים של האם. ב

.מוגבר בחלבונים

2 .idiopathic hypoalbuminemia) idiopathic –שבאנשים , כנראה–) סיבה לא ידועה

שגורם לאובדן כרוני של אלבומין מנוזל , שסובלים מבעייה זו יש בעייה בציפוי המעי

. קלהhypoalbuminemiaמת במצב זה נרש. לתוך מערכת העיכול, רקמת המעי

ולכן , נפח הנוזל קטן: מצב כזה חל רק בעת התייבשות. hyperalbuminemiaאין מחלות של

.ריכוז האלבומין גדל

4.1.4.2 .globulins-1αααα

4% היא קבוצת חלבונים מאוד הטרוגניים המהווים α1-globulinsגם , כמו כל הגלובולינים

. α1-antitrypsin -י חלבון אחד "נתרמת ע) מהמסה-90%כ(עיקר המסה . מחלבוני הפלזמה

4.1.4.2.1 .antitrypsin-1α

שם החלבון מעיד על כך שהוא מעכב פרוטאזות . %0.25gr הוא α1-antitrypsin-ריכוז ה

trypsinמטיפוס שתוקף את חלבוני , elastase- נהנה במיוחד לעכב את הα1-antitrypsin-ה. 29

. רקמת החיבור

ת יש קבוצות שונו. לפרוטאזות שונות יש אתרים פעילים שונים. פרוטאזות מסווגות לפי האתר הפעיל שלהן29

היא דוגמא לקבוצת פרוטאזות , טריפסין. שמצוי בכמה פרואטזות, בעלות אתר פעיל דומה, של פרוטאוזות) או קבוצה של כמה מעכבים דומים(מעכב אחד , כאשר האתר הפעיל דומה בכמה פרוטאזות שונות. כאלו

.יכול לעכב את כולן

08.05.2001

113

α1-antitrypsinעל מנת למנוע התקפה פרוטאוליטית על הגוף, נמצא בסרום בכמות גדולה .

שפועלים בפעילות יתר מגיבים לדלקת ) PMN) Poly-Morpho-Nuclearתאי , במצבי דלקת

פרוטאזות אלו יכולות ). כנגד חיידקים נניח(י יצור והפרשה של כמויות פרוטאזות רבות "ע

יש צורך בדיכוי של , לכן. לות לתקוף את רקמות הגוףמכיוון שהן יכו, להזיק לגוף

החלבון . הוא חלבון עיקרי שמדכא את פעילות הפרוטאזותα1-antitrypsin. פרוטאזות אלו

.מסונתז בכבד

יורדתantitrypsin-1α-מצבים בהם רמת ה. 4.1.4.2.1.1

הנקרא –) ורפיזהו חלבון פולימ(רוב האוכלוסייה נושאת טיפוס גנטי מסויים של החלבון

M .החלבון מסומן כ-PiM) כאשר הכוונה היא ל-protease inhibitory M .( רוב האוכלוסייה

, MZ –יש אנשים הטרוזיגוטיים . Zאחת מהצורות הנורמליות של החלבון היא . MMהיא

.ZZויש אנשים שהם

. M מופחתת בהשוואה לצורה, יציאתה מהכבד. מופרשת באופן לא תקין מהכבדZצורה

מצב זה אינו מהווה . נמוכה מהנורמליα1-antitrypsin- רמת הZZ- וMZבאנשים שהם

במצב זה הכמות הנמוכה מאפשר לפרוטאזות ). כמו דלקת(עד למצב של גירוי יתר , בעייה

.בייחוד את אפיתל הריאות, לתקוף רקמות עצמיות

קצועות מסוימים או עקב עיסוק במ, מצבם מחמיר עקב עישון, ZZ או MZאנשים שהם

-הגירוי גורם לתאי ה. הפחם מגרה את מערכת הנשימה])). שכיח באנגליה[כריית פחם (

PMNבאנשים שהם . להפריש יותר פרוטאזותMZ או ZZרמת ה -α1-antitrypsin אינה

. יש הרס של ציפוי הריאה, במחלה זו). נפחת הריאות (emphysimaונגרמת , מספיק גבוהה

עקב ההתקפה הפרוטאוליטית (האקטיבי של הריאה מוחלף ברקמת חיבור עקב כך החלק

.ונגרמת אי ספיקת ריאה, )הלא מבוקרת

- ספציפי בMetאחד מהם מחמצן שייר , עשן הסיגריות מכיל חומרים מסוכנים רבים: בעישון

α1-antitrypsin) עקב כך זהו מצב דמויmutagenesis .(ה, כאשר השייר מחומצן-α1-

antitrypsin ,זה פוגע גם באנשים שהם . לא פעילMM .הפגיעה באנשים שהם , אבלMZ או

ZZ מכיוון שסכנת האמפיזמה לגביהם גדולה הרבה יותר( מסוכנת הרבה יותר.(

-α1-ה. היא פגיעה כרונית בכבדα1-antitrypsin-סיבה נוספת שעשויה לגרום לחסר ב

antitrypsinובלים מתת פעילות של חולי צירוזיס ס, לכן. מיוצר בכבדα1-antitrypsin.

antitrypsin-1α – acute phase reactionעלייה ברמת . 4.1.4.2.1.2

α1-antitrypsinמהווה מדד טוב ל -acute phase reaction )apr .(כמות ה, במצב זה-α1-

antitrypsinעולה .acute phase reacrion הינה תגובה של הגוף ליציאה חריפה ממצב של

.הדוגמא הקלאסית היא דלקת ריאות ללא טיפול באנטיביוטיקה. שיווי משקל

13.05.2001

114

משבר . הגוף מגייס אמצעים שונים על מנת להתגבר על משברacute phase reaction-ב

, שלבים שונים בסרטן, הלם על רקע של זיהום, אינפקציה, יכולה להיות פגיעה פיזית

היא תגובה תאית ותגובה הומורלית acute phase reaction-תגובת ה. ואפילו התקף לב

).קריניות שמסייעות להתגבר על המשבר-הפרשות אנדו(

מכלול . גזור מכך שמדובר בתגובה קצרת טווחacute phase reaction-מקור השם של ה

במקרה (עד שהמערכת החיסונית מתגברת עליו , התגובה נועד לסייע לגוף לעמוד במשבר

, לא עוזרacute phase reaction-אזי הגיוס של ה, ארוך וממושךאם המשבר). של אינפקציה

.והמשבר נגמר במוות

המנגנון העיקרי הוא עירור של . הגוף מפעיל מספר מנגנוני התמודדות, כתוצאה מהפגיעה

-IL-1 ,ILבעיקר (יש הפרשה של ציטוקינים . פיברובלסטים ותאי אנדותל, תגובת מקרופגים

שמגדילים את חדירות , אקטביים-בנוסף מופרשים חומרים וזו). TNFל וכן פקטור הגידו, 6

, יש ירידה זמנית ברמת האלבומין, acute phase reactionבשלב מוקדם של , לכן. כלי הדם

.שכן האלבומין מצליח לחדור החוצה מכלי הדם עקב גודלו הקטן

.ים למאבקהגורמים שצויינו תורמ. acute phase reaction-זו למעשה תגובת ה

acute phaseבמהלך ) תלוי בחלבון–רבה /במידה מועטה(שרמתם עולה , יש בסרום חלבונים

reaction .α1-antitrypsinאך לא לרמה , רמתו עולה בצורה בינונית. הוא דוגמא לחלבון כזה

.מאוד גבוהה כמו חלבונים אחרים

-ו) C-reactive protein) CRP הם acute phase reactionהחלבונים הבולטים ביותר במהלך

serum amyloid A . ה. אופסוניניםחלבונים אלו הם-C-reactive protein נקשר לדפנות של

כמו כן הוא מקל על הפגוציטוזה של . ומקל על היקשרות המשלים לחיידקים, חיידקים

.חיידקים ברי מזל אלו

מרמה , acute phase reaction עולה בארבעה סדרי גודל במהלך C-reactive protein-רמת ה

רמת החלבון גדלה פי . %10mgלרמה של , )ידינו-שכמעט אינה מובחנת על (%1µgשל

שכן אלקטרופורזה אינה רגישה מספיק (עלייה זו לא מובחנת באלקטרופורזה . 10,000

).שימוש בנוגדנים(י מדידה בשיטה ישירה "העלייה תתגלה ע). %10mgלסדרי גודל של

הסיבה . נרשמת עלייה ברמתם של מעכבי פרוטאזותacute phase reactionהלך במ, בנוסף

הפעילות הפגוציטוזיית גורמת להפרשת פרוטאזות שעלולות לגרום לנזק : לכך היא ברורה

.עולה רמת מעכבי הפרוטאזות, כהגנה מפני כך. לרקמות

וכן , C4- וC3כגון חלבוני המשלים , נרשמת עלייה ברמתם של עוד חלבונים, כמו כן

ceruloplasmin ,ועוד ועוד.

3שקף 'ציור א

3שקף 'ציור ב

13.05.2001

115

4.1.4.2.2 .fetoprotein-1α

בייחוד במהלך הטרימסטר , י הכבד העוברי" הוא חלבון שמיוצר עα1-fetoprotein-ה

דרך , ומגיע, חלבון זה יוצא במידה מועטה אל נוזל השפיר. עד אמצע ההריון, הראשון

. α1-fetoproteinה של באישה הרה יש הופע, לכן. השלייה לסרום האם

בהריון של תאומים רמת העלייה היא . שיעור העלייה ברמת החלבון תלוי בגורמים רבים

התחום המוגדר , מסיבות אלו. העלייה היא קטנה–סכרתית /כאשר האישה שמנה. רבה

. הוא די רחבα1-fetoproteinכנורמלי עבור

, בילד ובאדם בוגר. בר לא מיוצר כלילובגיל שנה הוא כ, יצור החלבון פוחת, אם הכל תקין

. בסרום היא אפסα1-fetoprotein-רמת ה

והוא מגן על העובר מפני התקפה , ייתכן. אינו ברורα1-fetoproteinתפקודו הפיזיולוגי של

.מדובר כאן בתיאוריה בלבד. של האם

.ולכן הוא משמש כלי איבחוני, רמת החלבון עולה, בפתולוגיות שונות

הריון של עובר בלתי תקין2.2.1.4.1.4

anencephaly-או מ, )אי סגירה של עמוד השדרה (open spina bifida-כאשר העובר סובל מ

ומשם אל , יש דליפה מוגברת של החלבון מהעובר אל מי השפיר, )אי סגירת הגולגולת(

לאבחון מהווה כלי דיאגנוסטי , בדם אישה הרהα1-fetoproteinבדיקה לגילוי . סרום האם

.של מצבים אלו

סרטן ראשוני של הכבד. 4.1.4.2.2.2

α1-fetoproteinהגן של , וכמו כן גם בסרטן ראשוני של האשך, hepatocellular carcinoma-ב

".מתעורר"

התא הסרטני מקבל תכונות . דפירנציאיציה-אחד המדדים לגידול סרטן הוא דה

שמאפשרות , וא מקבל תכונות פרימיטיביותה, כמו כן. שמאפשרות לו לשגשג, פרימיטיביות

).ושותקו לאחר מכן(לו לבטא גנים שהתבטאו בתקופה העוברית בלבד

.בדיקת רמת החלבון מהווה כלי אבחוני למחלות אלו

4.1.4.2.3 .glycoproteins

אלו חלבונים שקשורים . כוללת מספר גדול של גליקופרוטאיניםα1-globulins-קבוצת ה

.מדובר בקבוצת חלבונים מגוונת מאוד. סוכרים בקשר קוולנטי-ואליהם אוליג

כאשר שרשרות . מדובר בגליקופרוטאינים, כאשר שרשרות הסוכר המחוברות לחלבון קצרות

).עקב המרקם המוקוזי של המולקולה (mucoprotein-מדובר ב, הסוכר ארוכות

.לגליקופרוטאינים תפקידים רבים ומגווונים

13.05.2001

116

4.1.4.3 .bulinsglo-2αααα

. מחלבוני הפלזמה-8% מהווים כα2-globulins-חלבוני קבוצת ה

4.1.4.3.1 .haptoglobin

haptoglobinואף יותר מכך, דימר, הוא יכול להיות מונומר. הוא חלבון הטרוגני במבנהו .

.רמתו שונה באנשים שונים, כמו כן. צורותיו שונות

, זקנים) א"תד(הטיפול בתאי דם אדומים עיקר . קושר המוגלובין חופשיhaptoglobin -ה

ובעיקר , אנדותליאלית-רטיקולוא נעשה ברקמה ה"הכרוך בהמוליזה ופירוק מרכיבי התד

הם לא (א עוברים המוליזה בסירקולציה " מהתד10%. א" מהתד-90%שמטפל ב, בטחול

).מספיקים להגיע לטחול

tubuli-ובין נוטה ליצור צברים בהמוגל. 1 :משתי סיבות, המוליזה כזו עלולה להיות מסוכנת

הברזל . הגוף חוסך מאוד בברזל. tubuli. 2-צברים אלו סותמים את ה. של הכלייה

.לגוף חבל על כל יון ברזל. שמשתחרר מחלבונים רבים עובר שימוש מחדש

, ולהובילו לכבד, לפני שישקע בכלייה, חשוב לקשור המוגלובין חופשי בזרם הדם, לכן

.haptoglobin-זהו התפקיד של ה. המוגלוביןשיידע לטפל ב

, רק שליש מכמותו קשורה להמוגלובין. נמצא בעודף רב בדםhaptoglobin -ה, באופן נורמלי

.פנויים להובלה, 66%בעוד

במצבים פתולוגייםhaptoglobinשינויים ברמת . 4.1.4.3.1.1

) לדוגמא, בעירוי דםעקב חוסר התאמה(, מצב פתולוגי של המוליזה מסיבית ופתאומית

haptoglobin -שמשך החיים של ה, הסיבה היא. haptoglobin-מלווה בירידה חדה ברמת ה

הוא מפורק במהירות , נושא המוגלוביןhaptoglobin -כאשר ה. ארוך יותר כאשר הוא חופשי

הרוויhaptoglobin -רמת ה, במצב של המוליזה מוגברת). שם גם מפורק ההמוגלובין(בכבד

.רמתו בדם יורדת, ולכן עקב פירוקו המהיר, עולה

-מצב זה שכיח במיוחד באוכלוסייה האפרו. haptoglobin-יש מחלה בה יש חסר מולד ב

.אנשים אלה לא סובלים מסימפטומים מיוחדים). מהאוכלוסייה4%(אמריקאית

.haptoglobin- יש עלייה קלה ברמת הacute phase reactionבמהלך

3.2.4.1.4 .ceruloplasmin

ceruloplasminלמעשה. נשא עיקרי של נחושת: הוא חלבון שצבעו כחול עקב תפקודו ,

.החלבון משמש כחלבון המאגר של נחושת

.הגוף צריך נחושות בכמויות זעירות. יון הנחושת משמש באתר הפעיל של חלבונים רבים

13.05.2001

117

לצורך , ועם זאת לאגור אותו, והגוף צריך לנטרל, לכן. יון נחושת חופשי הוא חומר רעיל

.שימוש שוטף

מדובר בכמויות של (הנחושת נספגת מהתריסריון ומהמעי . מקור הנחושות הוא מהמזון

nano-grams .(שמוביל אותה לכבד, הנחושת נקשר באופן רופף לאלבומין .

, בכבדceruloplasmin-הנחושת נקשרת ל. שמחכה לנחושת, cerluoplasmin-בכבד נוצר ה

שנושא את הנחושת יוצא מהכבד cerluoplasmin -ה. בזיקה חזקה מזו של האלבומין

.לפלזמה

והאלבומין תורם את , מעבירה לאלבומיןcerluoplasmin -אזי ה, כאשר יש צורך בנחושת

.הנחושת באופן ישיר

שמחובר לנחושת cerluoplasminשייר של . בליזוזומים, נעשה בכבדcerluoplasminפירוק

.שם הגוף נפרד מעודפי הנחושת, ופרש לדרכי המרהמ

פתולוגיות4.1.4.3.2.1

.וכן במהלך הריון, acute phase reaction עולה במהלך cerluoplasmin -רמת ה

. יורדתcerluoplasmin -רמת ה, )שחמת, תזונה-תת(כאשר יש פגיעה בכבד

פגם בחלבון /אך יש חסר, ceruloplasimn-אין פגם ב, )מחלה תורשתית (wilsonבמחלת

עם הנחושת מפרנכימת הכבד cerluoplasmin -טרנסממברנלי שאחראי להולכת שייר ה

עד , עם הנחושת מצטבר בתאי הכבדcerluoplasmin -שייר ה, עקב כך. לתעעליות המרה

. בהעדר טיפול, תהליך זה אורך מספר שנים. בנחושתcerluoplasmin-לריוויון מלא של ה

להן , הנחושת שוקעת ברקמות שונות. משתחררת נחושת לדם, רוויcerluoplasmin -כאשר ה

).כלייה, קריניות-בלוטות אנדו, מח(היא רעילה

.סימפטום בולט של המחלה הוא הופעה של טבעות כחולות בעין

4.1.4.4 .globulin-1ββββ

. מחלבוני הפלזמה-12.5%מהווים ביחד כ, β-globulin-כל חלבוני ה

.4.14.1.4 .transferin

transferinזהו חלבון מאוד פולימורפי. הוא גליקופרוטאין שמסונתז בכבד ומופרש לסרום ,

מולקולת . החלבון אחראי להעברת ברזל בפלזמת הדם. בעל עשרות צורות מוכרות

transferin אחת קושרת שני Fe-ה, בנוסף. ומעבירה אותם לכבד, )שמקורם במזון (2+

transferinאנדותליאלית- ברזל שמשתחרר מפירוק המוגלובין ברקמה הרטיקולו קושר.

שכן , ולכן אסור לתת לו להסתובב חופשי בסירקולציה, ברזל חופשי הוא חומר מאוד רעיל

מכיוון שכאשר הברזל , מונע מצב עגום שכזהtransferin-ה. במצב כזה הוא ישקע באברים

.הוא מאבד את רעילותו, transferin-קשור ל

13.05.2001

118

transferinההיקשרות לקולטן גורמת לו . נקשר לקולטן ספציפי ברקמות שצורכות ברזל

. עם הברזל בליזוזוםtransferin-שם נקלט הקומפלקס של ה, לתאיםאינטרליזציהלעבור

הוא יוצא . לא נפגעtransferin-בתהליך בו ה, transferin-הברזל מה" מקולף"בליזום

זהו . כשיר לפעולה נוספת, ויוצא החוצה אל זרם הדם, התאמתמזג עם ממברנת , מהליזוזום

".הבריחה מהליזוזום"למעשה תקציר הסרט היחודי

כאשר יש רעב ). באופן מפתיע( הרווי בברזל יורדת transferin-כמות ה, במצבי חוסר ברזל

ע שאם יגי, ההיגיון הוא. transferin-אזי נרשמת עלייה בכמות ה) דיאטת דלת ברזל(לברזל

.אזי יש לנצלו, ברזל

).גם זה מפתיע( הרווי בברזל עולה transferin-כמות ה, כאשר ספיגת הברזל מהמזון עולה

4.1.4.4.2 .hemopexin

hemopexin הוא חלבון שקושר קבוצת hemeחופשית .heme חופשי משוחרר עקב המוליזה

מצליח haptoglobin-לא תמיד ה). כזכור, א" מהתד10%תהליך אותו עוברים (בכלי הדם

עקב התקפה , מהחלבוןheme-במצב זה משתחררת קבוצת ה. להעמיס עליו את ההמוגלובין

החופשי יעבור את המסלול המטבולי heme-רצוי לגוף שה. פרוטאוליטית על ההמוגלובין

. מאפשר זאתhemopexin-ה. שהוא צריך לעבור

וקושר , אזי אלבומין משמש כקו שניוני, רוויhemopexin-וכל ה, כאשר יש המוליזה מסיבית

.hemeגם הוא

4.1.4.5 .globulin-2ββββ

, רק כאשר הסרום טרי, כזכור, פרקציה זו נראת. בקבוצה זו נמצאים בעיקר חלבוני המשלים

Caונאסף בנוכחות -β2ולא נראה שיא נפרד של , רכיבי המשלים מתפרקים, אחרת. 2+

globulin.

סיכום –חלבוני הדם . 4.1.4.6

בהם יש שינויים רבים ברמת , )ומצב נורמלי אחד(בשקף זה מתוארים מצבים פתולוגיים

.הפרדת חלבוני הסרום מאפשר לנו לעשות דיאגנוזה חלקית. חלבוני הסרום

אלבומין , כזכור, במצב זה. מתאר מצב נורמלי) מימין (Aגרף

. מחלבוני הפלזמה-60%מהווה כ

4שקף

13.05.2001

119

זהו . multiple myelomaמצב של מתאר ) מימין (Bגרף

שגורם לייצור מוגבר , שגשוג של שבט יחיד של תאי פלזמה

השיא של , Aבגרף ). γ-globulin -כידוע , שהוא(של נוגדן

מכיוון שזו אוכלוסייה מאוד , מאוד רחבγ-globulins-ה

מכיוון , השיא צר, multiple myeloma-ב. מגוונת של תאים

.פציפישיש שגשוג של נוגדן ס

ייתכן . α1-antitrypsin-מתאר מצב של חסר ב, )מימין (Cגרף

-α1במצב זה אין שיא של . ZZומדובר בחסר גנטי של

globulin , שכןα1-antitrypsin מהווה את עיקר המסה

שיטת האלקטרופורזה לא מגלה את . של קבוצה זו) 90%(

. α1-globulin-שעורי החלבונים שבקבוצת ה

זהו . nephrotic syndromeמתאר מצב של ) מיןמי (Dגרף

במצב זה הכלייה . מצב של פגיעה בכלייה מסיבות שונות

עקב כך אלבומין , לא מסננת את החלבונים באופן סלקטיבי

ונרשמת ירידה ברמת אלבומין , דולף לשתן בכמות רבה

-במצב זה חלה עלייה ברמת ה, מסיבה לא ברורה. בסרום

α2-globulinה וכן ברמת -β2-globulin.

acuteזהו מצב של . מתאר מצב של דלקת) מימין (E גרף

phase reaction יש עלייה ברמת α1-globulin, α2-globluinו -

β-globulin , משום שבכל אחת מקבוצות אלו יש חלבונים

.acute phase reactionשרמתם עולה במהלך

ב זה במצ. מתאר מצב של שחמת הכבד) מימין (Fגרף

עקב החלפת רקמת הכבד , נרשמת ירידה ברמת האלבומין

הפרנכימטית ברקמה פיברוטית שלא מסנתזת את חלבוני

.מידת ירידה זו תלויה במידת הנזק שנגרם לכבד. הכבד

-γ- וβ-globulinיש עלייה ברמת ) לא ברור מדוע(, כמו כן

globulin ,זהו . תוך כדי איחוי השיאים שלהםβ-γ-bridge .

מרקמת 20%-10%שכן , סימן מובהק של שחמת מתקדמתזהו

מספיקים על מנת לסנתז את כל חלבוני הכבד ברמה , הכבד

.נורמלית

13.05.2001

120

אנזימי הפלזמה. 4.2

, ניתן לסווג אותן לשני סוגי פעילויות. בפלזמה יש עשרות פעילויות אנזימטיות שונות

:באופן כללי

אלו אנזימים שאתר פעילותם הוא –) plasma enzyme(אנזימים שספציפיים לפלזמה . 1

שמטפל (lipoprotein lipase, פרוטאזות הפעילות בקרישת הדם: לדוגמא. הפלזמה

).בליפופרוטאינים בפלזמה

אלו רוב האנזימים שנמצאים –) non-plasma enzyme(אנזימים שאינם ספציפיים לפלזמה . 2

ניתן לחלק אנזימים אלו . מותאנזימים אלו נמצאים בפלזמה עקב תחלופה ברק. בפלזמה

:לשתי קבוצות

אנזימים אלו נועדו . אנזימים שמיוצרים בלבלב ומופרשים לתריסריון–אנזימי הפרשה . א

, באופן טבעי, מקומם של האנזימים הללו. חלקם מגיעים לפלזמה. לפרק את המזון

.הוא מחוץ לתא המייצר

עקב תחלופת , ם לפלזמה מהרקמות אנזימים מטבוליים משתחררי–אנזימים שדולפים . ב

מתאיו 1%אך , מיטוטי-רוב הכבד הוא פוסט, אומנם. הכבד–לדגומא . תאי הרקמות

. חלק מתוכנם נשפך לפלזמה, עם פירוק התאים. מתאיו מתפרקים1%בעוד , מתחלקים

לא חייב לחול . 'בציטופלזמה וכו, אלו אנזימים שבמצב רגיל נמצאים בגרעין התא

, "כמעט מוות"גם במצב של . של התא על מנת שאנזימים אלו ישוחררופירוק מוחלט

יש בפלזמה , לכן. להשתחרר מהתא" מצליחים"ואנזימים קטנים , חדירות הקרום גדלה

.במצב נורמלי רמה נמוכה של אנזימים מטבולים מהרקמות

כאשר יש פגיעה. אנזימים אלו משמשים אמצעי דיאגנוסטי חשוב לאבחון נזק ברקמה

; פגיעה בתאי שריר הלב ושפיכת תוכנם החותה–אוטם שריר הלב : לדוגמא(ברקמה

, מכאן. תוכן התאים נשפך בכמות אבנורמלית לפלזמה)בשריר; בעצם; פגיעה בכבד

וכן , מדידת כמות האנזימים בפלזמה מסייעת באבחון האבר הניזוק, שברמה עקרונית

.החמרה/במעקב אחרי יעילות הטיפול וסיכויי ההחלמה

אזי , אם בכל איבר היו אנזימים שספציפיים לו. האנזימים אינם ספציפיים לרקמה

רוב האנזימים שמשתחררים מרקמה . אך זהו לא המצב. משמעית-האבחנה הייתה חד

, טיפול בסוכרים(אלו אנזימים שמתחזקים את התא . house keeping genesהם

משותפים לרקמות – שרמתם עולה בדם שרוב האנזימים, מכאן). 'חומצות אמינו וכו

.השונות

:ניתן להשתמש במספר שיטות, על מנת לאבחן בכל זאת איזה איבר נפגע

i ( יש כמה אנזימים שספציפיים לרקמה מסויימת–במקרים מעטים .

ii ( מדובר בשני אנזימים : אנזימים-איזוקביעת)בעלי פעילות קטליטית זהה) או יותר ,

יש . ' אופטימלי שונה וכוpH/תת יחידות שונות/ מבנה שונה–אך פיזיקה שונה

ניתן לקבוע איזה רקמה , י קביעת איזואניזמים"ע. אנזימים שספציפיים לרקמה-איזו

.פגועה

13.05.2001

121

מידת עליית רמת האנזימים בפלזמה. 4.2.1

:עליית רמת האנזימים בפלזמה תלוייה במספר גורמים

, )מאשר בפלזמה(נזים גבוה יותר ברקמה הנפגעת ככל שריכוז הא–גרדיאנט הריכוזים . 1

.העלייה ברמת האנזים בפלזמה בעת פגיעה ברקמה גדולה יותר

:היקף הנזק לרקמה. 2

)?האם האוטם בשריר הלב הינו קטן או נרחב: לדוגמא(כמה תאים מעורבים בפגיעה . א

שמא נזק או, האם מדובר בפיצוץ התא ושפיכת תוכנו לפלזמה–מהו הנזק שנגרם . ב

).לדומא, עקב הגדלת חדירות הקרום(שגורם לדליפה מהתא

אנזימים ציטופלזמטיים יופיעו בסרום הן כאשר הנזק –מיקום תוך תאי של האנזים . ג

אנזימים גרעיניים ). דליפה(והן כאשר הנזק הוא סלקטיבי , הוא טוטלי

כשמדובר בנזק רק , )ברמה גבוהה(יופיעו בפלזמה , לעומתם, ומיטוכונדריאליים

.מיטוכונדריה נשפכים לפלזמת התא/בו הגריען, מסיבי

לאנזימים שונים . לאחר עלייתה, אזי רמת האנזים בפלזמה יורדת, אם הנזק לרקמה לא נמשך

י פרוטאזות שנמצאות "ע, כנראה, אנזימים רקמתיים מסולקים. יש קצב ירידה שונה בפלזמה

.פני תאי הרקמות-על

בבדיקה בודקים הן את זמן , לכן. שונה– החיים של אנזימים שונים זמן מחצית, בנוסף

כך ניתן לדעת האם האירוע . והן את קצב ההעלמות של האנזים, העלייה ומידת העלייה

).יחסית לאירוע הראשוני(' מדרדר וכו/משתפר

האנזימים הדיאגנוסטיים העיקריים. 4.2.2

.ם העיקרייםבשקף מוצגת טבלה של האנזימים הדיאגנוסטיי

1 .acid phosphatase – בעת גידול ). פרוסטטה( איזואנזים של אנזים זה ספציפי לערמונית

שמביא לדליפה , כנראה עקב ייצור מוגבר של האנזים, בערמונית רמת האיזואנזים עולה

.מוגברת שלו מהתא

2 .alanine aminotransferase )ALT (– זהו אנזים housekeepingוי גם מצ. אופייני

יחד עם מדדים (עלייה ברמתו מעידה על נזק לכבד . וגם במיטוכונדריה, בציטופלזמה

).נוספים שמעידים על כך

3 .alkaline phosphatase –תלוי באיזה איזואנזים –] לכלייה/[לעצם/ מעיד על נזק לכבד

.מדובר

4 .creatine kinase –והן בשרירי השלד, נמצא הן בשריר הלב. אנזים שאופייני לתאי שריר .

עלייה ברמתו מעידה על אוטם בשריר הלב או על נזק לרקמת שריר השלד

גם כאן האבחנה ). מחלה ניוונית שגורמת לפירוק מוחש של רקמת השריר/טראומה(

.נעשית בעזרת איזואנזימים

5 .lactate dehydrogenase –משמש לאבחנה של אוטם בשריר הלב. נמצא בכל תאי הגוף ,

. ובעיות בכבד,סרטן

5שקף 'ציור א

13.05.2001

122

מבנה ותפקוד האנזימים הדיאגנוסטיים. 4.2.2.1

4.2.2.1.1 .lactate dehydrogenase

: היא) בשני הכיוונים( מזרז lactate dehydrogenase-הראקציה ש

pyruvatelactate H.D.L →←

lactateאירובי-עקב מטבוליזם אנ, נמצא בכל תאי הגוף.

lactate dehydrogenase קיימים שני ). מורכב מארבע תת יחידות(מרי -אנזים טטרה הוא

תת היחידות נמצאות בכמויות . M (for muscle)- וH (for heart) –סוגים של תת יחידות

.' וכוLDH1 – H4; LDH2 – H3M: הן יכולות להתחבר זו לזו בכמה קומבינציות. שוות

כמעט LDH2 .LDH3,4,5-ו, LDH1-ולכן הוא עשיר יותר ב, H עשיר יותר בתת יחידה –הלב

קל להבחין בפגיעה בין לב , י הבחנה ברמות האיזואנזימים"שע, מכאן. ולא נמצאים בלב

.ושריר שלד

α-hydroxybutyrate- יודעים לתפקד גם כHהאנזימים שמכילים את תת יחידה

dehydrogenase ,ולזרז את הראקציה : yratehydroxybutteketobutyra −α↔−α

הוא מבצע ראקציה זו , Hכיל את המספר הרב ביותר של תת יחידה מLDH1-מכיוון ש

אך , מבצעים גם הם ראקציה זוLDH2-4. במידה הרבה ביותר מבין שאר האיזואנזימים

.במידה פחותה

4.2.2.1.2 . Aspartate transaminase–AST

):בשני הכיוונים( מזרזר את הראקציה הבאה aspartate transaminase-ה

GlutamateteOxaloacetaglutarateetokAspartate AST +→←−−α+

.זוהי ראקצית טרנסאמינציה רגילה

.90בעמוד " האנזימים המנוצלים. 3.4.2.1"פירוט ראה בסעיף

4.2.2.1.3 .creatine kinase

. אנרגיה זו צריכה להיות מסופקת במהירות, לעיתים. שריר הוא איבר הדורש אנרגיה רבה

. creatine-phosphate, רות אנרגיההשריר מכין מאגר של תרכובות עתי, ATP-נוסף ל, לכן

-נגמר ה, כאשר המאמץ ממושך. תוך כדי שחרור אנרגיה, הפוספט משוחרר, במאמץ קשה

creatine ,והשריר עובר לפעילות אנארובית.

creatineהוא ) ריכוזי הסובסטרטים(כתלות בתנאים , האנזים שמוסיף ומסיר את הפוספט

kinase .ל אנזים זה קיימים שלושה איזואנזימים ש– MM, MB, BB . הצורהBB אופיינית

).לב+שלד( אופיינית לרקמת שריר MB- וMMואילו הצורות , לכל רקמות הגוף פרט לשריר

5שקף 'ציור ב

6שקף 'ציור א

6שקף 'ציור ב

6שקף 'ציור ג

5שקף 'ציור ב

13.05.2001

123

מצבים בהם יש שימוש באנזימים הדיאגנוסטיים. 4.2.3

Myocardial Infraction –אוטם שריר הלב . 4.2.3.1

גורם התמותה –כחלק ממחלות הלב (מאוד הוא גורם תמותה שכיח ) MI(אוטם בשריר הלב

).העיקרי בעולם

עקב , תאים אלו דורשים המון חמצן לפעולתם. לא מגיע מספיק חמצן לתאי שריר הלבMI-ב

פגיעה באספקת החמצן לתאים מהווה פגיעה בתאים . המאמץ המכני המתמיד שלהם

.אירובי-שנכנסים למצב אנ

דבר זה מתבטא במות תאי שריר . לפי מידת האטימה, אוטם מקומי גורם נזק לתאי שריר הלב

קביעת רמת אנזימים אלו . משתחררים כמה אנזימים לדם, עקב כך. או בשינוי חדירותם, הלב

כלי זה מאפשר גם לעקוב אחר מהלך התקף . MIמהווה אחד מהכלים האבחנתיים לאבחון

creatine kinase. 1 :מדובר כאן בשלושה אנזימים. הלב

2 .aspartate transaminase (GOT)

3 .lactate dehydrogenase

ואם , על מנת לאבחן את מצב האוטם יש צורך ביותר ממדד אחד כדי לקבוע אם היה אוטם

.קיימים קשיים בשימוש במדד אחד. איך הוא מתפתחת–כן

שינויים ברמות האנזימים במהלך אוטם בשריר הלב. 4.2.3.1.1

רמה זו ). של כל אנזים( מידת העלייה יחסית לרמה הנורמלית את, ניתן לראות בעקומה

.ניתן לראות שיש עלייה במספר אנזימים. y=1י הקו עם השנתות עבורו "מתוארת ע

4.2.3.1.1.1 .creatine kinase

מדובר כאן בעלייה ברמתו . היא גם העלייה החדה ביותר, מבחינת הזמן, העלייה הראשונה

– 10פי (שנגרם לשריר הלב , ידת העלייה מעידה על מימדי הנזקמ. creatine kinaseשל

.רמת העלייה מהווה מדד לפרוגנוזה). עלייה מינימלית– 1.5פי . מצב רע מאוד

עם . על מנת למדוד את רמתו בסרוםcreatine kinaseניתן למדוד את הפעילות הטוטלית של

פרט , ופיינית לכל רקמות הגוף אBBהצורה . ניתן גם להשתמש באיזואנזימים שלו, זאת

ניתן לקבוע את הפעילות ). לב+שלד( אופייניות רק לרקמת שריר MM-ו, MBהצורות . ללב

.של איזואנזים ספציפי

מגיע MI-כאשר אדם הסובל מ. שעות לאחר האירוע16-36 מגיע creatine kinaseהשיא של

שה לקבוע מתי התחיל ק, לפיכך. לחדר המיון הוא לא מגיע מייד עם תחילת ההתקף

.ההתקף

רמת האנזים בדם , ימים לאחר התקף הלב3-6. יורדת הכי מהרcreatine kinase-רמת ה

.נורמלית

7שקף 'ציור ב

13.05.2001

124

ירידת , במצב זה. נוסף תוך כמה שעותMI-לוקים ב, MI-ישנם מצבים בהם אנשים שלוקים ב

ניתן לעקוב , כך.creatine kinase-ומופיע שיא שני של ה, מופרעתcreatine kinase-רמת ה

.אחרי מהלך האוטם

. הינו קשהMIישנם מצבים בהם שימוש במדד אחד בלבד לצורך אבחון של , כאמור לעיל

עלול לגרום למצב , לצורך אבחון של אוטם בשריר הלבcreatine kinaseשימוש רק ברמת

.רוע לבביאך למעשה לא חל אי, נראה כי היה אוטם, מצב בו לכאורה– false positiveשל

לצורך הרגעתו הוא קיבל זריקה תוך . וחש חרדה עקב כך, אדם שסבל מכאב בחזה: לדוגמא

creatine (phosphate)עקב כך להעלאת רמת , וגרמה, הזריקה פגעה ברקמת השריר. שרירית

kinaseמקור ה. בסרום-creatine (phosphate) kinaseולא , במקרה זו הוא רקמת השלב

. בהתקף לב

cratine (phosphate) kinase-רמת ה, גם בהם. היא אנשים לאחר צינתור, גמא נוספתדו

.עולה

4.2.3.1.1.2 .aspartate transaminase

סילוק האנזים מהפלזמה מהיר אף . creatine kinase-מעט אחרי ה, עולה מהרAST-רמת ה

.creatine kinase-בדומה ל, הוא

4.2.3.1.1.3 .naselactate dehydroge

שעות 24-60ומגיעה לשיאה , עולה לאט לאחר התקף לבlactate dehydrogenaseרמת

. יום10-14ומגיעה לרמתה הנורמלית תוך , רמת האנזים גם יורדת לאט. לאחר האוטם

-αבמצב זה יינתן לאנזים . י שימוש באיזואנזימים" עLDH-ניתן למדוד את פעילות ה

ketobutyrateהוא סובסטרט של , כזכור, חומר זה. כסובסטרטLDH1 , איזואנזים המצוי

.בשריר הלב בלבד

תיאור מקרה של אדם שעבר שני התקפי לב. 4.2.3.1.2

באירוע . בעוד האירוע השני היה קשה, כי האירוע הראשון היה קל, ניתן לראות מהעקומה

של MBניתן לראות שחלה עלייה משמעותית ברמת הפעילות של האיזואנזים , הראשון

creatine kinase ,בעוד הפעילות הכללית של , שאופייני לשריר בלבדcreatin kinase עלתה

.רק באופן קל

-אירוע זה גרם למות הבן, ולפי הספר ממנו העקומה נלקחה, היה קשה יותר, האירוע השני

.אדם

.-02\30שהאירוע השני הסתיים ב, העובדה המעניינת ביותר כאן

8שקף 'ר אציו

20.05.2001

125

troponins -קות חדשות בדי. 4.2.3.1.3

. בשנים האחרונות נעשה שימוש בבדיקות חדשות ומדויקות יותר על מנת לאבחן התקפי לב

. troponinחלבונים אלו נקראים . כי יש דליפה של חלבונים לא אנזימטיים מהלב, נתגלה

M ,I –יש להם כמה צורות . מיוזין בשריר הלב-הטרופונינים חיוניים להפעלת הקשר אקטין

י הופעת הטרופונינים הלבביים "נזק לשריר הלב מאובחן ברגישות הרבה ביותר ע. T-ו

שלא תמיד ניתן לאבחנו , עלייה ברמתם מובחנת גם כשמדובר בנזק קטן מאוד. בסרום

י עלייה ברמת "גם נזק של מספר תאים קטן מאוד מתגלה ע. באמצעות האיזואנזימים

טרופונינים הם המדד הרגיש . בדיקת אנזימיםי "לא מתגלה ע, נזק כזה. הטרופונינים

.כי גם רמתם נמדדת לאורך זמן, כמובן. והספציפי ביותר לאבחון נזק לשריר הלב

.שלא נמצאת בסל הבריאות בארץ, מדובר בבדיקה יקרה מאוד

30תפקוד הטרופונינים. 4.2.3.1.3.1

.הטרופונינים מווסתים את כיווץ השריר

TnC - קושר יוני Ca . גורם לשינוי מבני של הקומפלקס טרופומיוזיןו, 2+

TnI – מעכב פעילות ATPaseשל מיוזין .

TnT –קושר טרופומיוזין ומייצב את קומפלקס הטרופונינים לאורך סיב האקטין .

א " יש שלושה גנים המקודדים לאיזופורמים של הטרופונינים הממוקמים כTnI- ולTnT-ל

יש שני גנים המקודדים TnC-ל. שריר שלד איטיוב, בשריר שלד מהיר, בשריר הלב

החלבונים האיזומורפיים ניתנים . איזומורפים ספציפיים לשריר הלב ולשריר שלד איטי

ולכן ניתן לזהות רמות של הצורות הספציפיות , י נוגדנים ספצפיים"לאבחנה זה מזה ע

.לשריר הלב

prostatic carcinoma –גידול בערמונית . 4.2.3.2

הופעת הגידול . עולה על שכיחות סרטן השד בנשים, ות גידול של הפרוסטטה בגבריםשכיח

אם אנשים היו . גידול בערמונית מופיע החל מהעשור הרביעי לחיים. תלוייה מאוד בגיל

.אזי כל הגברים היו מפתחים את סרטן הערמונית, +100חיים עדגיל

.אין טיפול חד משמעי במחלה

הטיפול במצב זה . התאים הסרטניים מוגבלים בתוך הבלוטה. 1 :ריםלגידול שני שלבים ברו

מצב . ויוצרים גרורות, התאים הסרטניים פורצים מהבלוטה. 2 .פשוט יחסית

.זה אינו טוב

8 מועתק משקף 30

8שקף 'ציור ב

20.05.2001

126

acid phosphatase –אבחון המחלה . 4.2.3.2.1

acidהמדד האנזימטי העיקרי לאבחון מחלה זו היה רמת האנזים , עד לפני מספר שנים

phosphataseבסרום .acid phosphataseהפועלת ב, הינה למעשה קבוצת פוספטאזות-pH<7

).הסובסטרטים הביולוגיים לא מוכרים לנו. (על סובסטרטים מסוגים שונים

, רמת איזואנזים זה עולה כשיש שבר(הפרוסטטה והעצם : האנזים מגיע לסרום משני מקומות

השונים בתכונותיהם , מדובר בשני איזואנזימים, כאןגם). או פגיעה אחרת במערכת העצם

האיזואנזים הפרוסטטי . שעמידותם בחימום שונה, מכאן. מבני–השוני בינהם . הפיזיקליות

. עמיד לחום–ואילו האיזואנזים מהעצם , רגיש לחום

מקורו של האנזים בסרום –אם כן . הבדיקה בודקת אם פעילות האנזים נעלמת בחום

..מהערמונית

ובין , אך הוא מאפשר אבחנה בין גידול המוגבל לבלוטה, האנזים אינו סמן טוב במיוחד

אזי רמת האנזים בסרום , כאשר הגידול מוגבל לבלוטת הערמונית. גידול ששולח גורות

. כאשר יש גרורות, הרמה עולה. נמצאת בתחום התקין

האנזים הנורמלית שונה שרמת, הסיבה לחוסר היעילות לצורך אבחנת המחלה נובעת מכך

עשוייה , "נורמלית"שרמה , מכאן. עקב כך הוא די גדול, תחום הנורמלי. באנשים שונים

.להעיד בפרט מסוים על הגידול

4.2.3.2.2 .Prostate Specific Antigen

לצורך אבחון המחלה ביעילות prostate specific antigen-בשנים האחרונות משתמשים ב

ולא , רמתו בדם נבדקת באופן אימונולוגי. ר בחלבון גדול הפועל כפרוטאזמדוב. רבה יותר

.י פעילותו האנזימטית"ע

אך אך אך אך ברוב המקריםברוב המקריםברוב המקריםברוב המקרים, מעידהPSAרמה גבוהה משל . נמוכה מאודPSA-כאשר אין גידול רמת ה

.ומחוצה לה, בבלוטה– על התפתחות סרטן הערמונית לא בכולםלא בכולםלא בכולםלא בכולם

עליהם , אם התוצאה גבוהה. שנתיתPSAדיקת לגברים מעל גיל חמישים מומלץ לעשות ב

.לעבור בדיקות נוספות

pancreatitis –דלקת בלבלב . 4.2.3.3

, כי זהו תפקודו היחיד1למרות שהיה נדמה בפרק מספר . כזכור מפריש אינסולין, הלבלב

שאמורים , יצור והפרשת אנזימים הידרוליטים: מסתבר כי ללבלב תפקיד אקזוקריני חשוב

.את המזון שמגיע למערכת העיכוללפרק

הפעלתם והפיכתם . zymogenes –כאנזימים לא פעילים , האנזימים מאוחסנים בוזיקולות

. הסרת מקטע מסויים–י עיכול פרוטאוליטי מוגבל שלהם "לאנזימים פעילים נעשית ע

.תהליך זה קורה לאחר הפרשתם

20.05.2001

127

וכן גורמים שאינם , רשת המרהבעיות בהפ, צירוזיס: לפנקראטיטיס סיבות רבות ושונות

).idiopathic(ידועים לנו

, במצב הפנקראטיטיס הזימוגנים מופעלים בתוך תאי הלבלב, תהא הסיבה אשר תהא

המחלה עלולה להיות . ועקב כך לדלקת של הלבב, וגורמים לעיכול עצמי של הלבלב

. תלוי בהיקף הנזק הגרם ללבלב עקב ההתקפה האנזימטית עליו, קטלנית

אבחון המחלה. 4.2.3.3.1

משם הם (גורמת לשפיכת האנזימים ההידרוליטים של הלבלב לסרום , תמותת תאי הלבלב

הוא ) הוא גם זה שמשמש להערכת המצב(האנזים השכיח ביותר שנשפך לדם ). יסתננו לשתן

.אנזים זה מפרק פוליסוכרים. amylase-ה

.ועוד, טריפסין, יות נוקלאזות ספציפ–משתמשים בעוד אנזימים , בנוסף

גידול בראש הלבלב. 4.2.3.3.1.1

בחלק מהמקרים תירשם . גידול של ראש הלבלב עשוי לגרום לעלייה ברמת אנזימים אלו

אם הגידול הוא למעשה שגשוג של התאים שמייצרים ומפרישים את . ובחלק לא, עלייה

אם הגידול הוא של . בדםעלייה של רמת האנזים , באופן מפתיע, אזי תרשם, האנזימים הללו

. דבר זה לא יתרחש, תאים אחרים

הטיפול . ואז אין יכולת לעכל את המזון, הגידול הורס את התאים המפרישים הללו, לעיתים

.'וכו, במצב זה הוא מתן כדורים למאפשרים לעכל שומנים

31נחש צפע. 4.2.3.4

הם משמשים כקוטלי בעיתות שלום. פוספטים אורגניים הם רעלים של מערכת העצבים

תיקנים מקקים ושאר , וקים'שכן פעילות החומר זהה על ג, )י מטוסים"הדברה ע(חרקים

, עצב- הפוספטים האורגניים גורמים על ניתוק הקשר שריר–בכולם . מזיקים ועל אנשים

אויבי העם העירקי (חומר זה משמש כנשק כימי , בעיתות מלחמה. י כך גורמים למוות"וע

).היכנס למקלטיםמתבקשים ל

וכך גורמים (אסטראז -כולין-למעשה את פעילות האצטיל, הפוספטים האורגניים מעכבים

שהפוספטים האורגניים , לאנושות יש מזל). לכך שלא ניתן יהיה לגרות שריר פעם נוספת

מאשר את חברו שנמצא , מרעילים ביעילות רבה יותר את האיזואנזים שנמצא בסרום

.במערכת העצבים

.2.3.4.14 .acrtylcholin esterase

, מפרקו בקצות העצביםacetylcholin esteraseהאנזים . הוא נוירוטרנסמיטורכולין-אצטיל

. תא עצב אחד מפריש את הנוירוטרנסמיטור, כלומר. כולין מופרש לסינפסה-לאחר שהאצטיל

).לאפס(אך עקב פעילות האנזים היא יורדת , רמתו במרווח הסינפטי עולה

organic phosphatesי "הרעלה ע: מה שהכותרת רוצה לאמר הוא31

20.05.2001

128

אנזים זה מפרק . pseudo cholinsesterase (=serum cholinesterase)נמצא האנזים , בסרום

choline acetate-כאן ה(לדוגמא ). כולין-כ מדובר באצטיל"כאשר בד( למינהם אסטרים-כולין

choline ester:( choline-acetate + H2O�choline + acetate ester-הוא ה

מדובר בשני , גם כאן. רום דומה לפעילות האנזים שבמוחפעילות האנזים שבס, כלומר

.י גנים שונים"כאן מדובר באיזואנזימים שמקודדים ע, עם זאת. איזואנזימים שונים

. הסרום מהווה את המיקום הטבעי שלו. מיוצר בכבד, האיזואנזים שנמצא בסרום

יזואנזים שמערכת איזואנזים זה שונה מהא. הסובסטרטים הטבעיים של האנזים לא ידועים

.העצבים

acrtylcholin esteraseי בדיקת " עorganic phosphatesאבחנת הרעלה של . 4.2.3.4.1.1

.organic phosphatesי רעלים שנקראים "רמת האנזים משמשת מדד רגיש וקריטי להרעלה ע

ז אסטרא-כולין-מודדים את פעילות אצטיל, כאשר קיים חשד שאדם נחשף לפוספט אורגני

רק כאשר רמת פעילות , למרבה המזל. אזי פעילות האנזים יורדת, אם יש הרעלה. בסרום

ייתכן , כלומר. אזי מתחיל להגרם נזק לאיזואנזים של מערכת העצבים, -60%האנזים יורדת ב

אזי מופיעים סימפטומים , -80%כאשר הפעילות יורדת ב. ברגישות גדולה יחסית, נזק מינמלי

יש , במצב זה(הקאות , עוויתות: מוסקולריות-יתבטאו בבעיות נוירוש, של הרעלה בעצב

).ולהזריקו לאזור הלב, לשלוף את מזרק האטרופין מערכת המגן

אזי יש לקבוע את רמת פעילות האנזים , אם יש הרעלה. מאוד גדול, אם כך, טווח הרגישות

.ולפיכך לכוון את הטיפול, בסרום

הרדמות בניתוחים. 4.2.3.4.1.2

חומר זה ניתן בעת . succinyl dicholine –חומר ההרדמה הוא אסטר של כולין , בניתוחים

.וכך אנשים מתעוררים מהניתוח, אסטראז שנמצא בסרום מפרקו-כולין-והאצטיל, ניתוח

שכן אם הם יורדמו , הם נמצאים בסיכון. חסרה/יש אנשים שפעילות האנזים שלהם פגומה

לפני ניתוח בודקים את רמת האסטראז , לכן. הם לא יתעוררו,succinyl dicholine-י ה"ע

.על מנת למנוע סיבוך, בדמם

.שרב כבד

20.05.2001

129

הבסיס המולקולרי למחלות תורשתיות הפוגעות בהמוגלובין. 5

מבוא5.1

, עד אז. ההכרה של המחלות התורשתיות הקיימות הופיעה לראשונה רק לפני כמאה שנה

.אנשים לא הכירו בכך שחלק גדול מהמחלות מועברות בתורשה

נגרמת עקב שההנחה לגביה הייתה כי היא לא , אלקפטנוריה תוארה מחלה בשם -1910רק ב

של המאה העשרים -30עד שבשנות ה, רעיון זה נזנח. אלא עקב גורם תורשתי, הרעלה

רק אז חשבו שייתכן ). לאחר שרעיון התורשה כבר נזנח (קטונריה-פנילתוארה מחלה בשם

.ויש מחלות תורשתיות

הסבר אפשרי לכך שמחלות תורשתיות לא הוכרו בעבר נעוץ בתוחלת החיים הקצרה בזמן

וכך המחלות הגנטיות מוסכו במחלות , אנשים נפטרו ממחלות שונות, בזמנים עברו. ואהה

.'וכו, מחלות עקב רעב, זיהומיות

עקב שימוש באנטיביוטיקה ואכילה של תפריט מאוזן ובריא , רק לאחר הורדת התחלואה

.ניתן היה לשים לב למחלות הגנטיות, יותר

. בנוגע לגורמי המחלות בילדים, שך כשנהבאחד מבתי החולים בטורונטו נערך סקר במ

מהילידים אושפזו -30%ו, מהילדים חלו במחלה גנטית טהורה18%תוצאות הסקר הראו כי

. מהחולים סובלים ממחלה על רקע גנטי-50%ש, מכאן. על רקע מחלה עם מרכיב גנטי

הדיון יתמקד במחלות שעוברות בתורשה

רה כל מחלה מנדליאנית שתוא. מנדליאנית

McCusickמתוארת בקטלוג של , בספרות

הצטברות ). עתה באינטרנט, בתחילה כספר(

מספר המחלות המוכרות כמחלות מנדליאניות

מדובר כאן במחלות . היא אקספוננציאלית

סרטן / ולא במחלות כמו סכרת, מונגניות

). ים/ים גנטי/בעלות מרכיב(מחלות נפש /

אם כלל יש עבורן (מתוארות באופן מלא או חלקי McCusick-לא כל המחלות המתוארות ב

).תיאור

ניתן לדעת מה , במחלות אלו. מספר המחלות בהן ידוע איזה גם פגום הוא מועט ביותר

עבור חלק קטן עוד יותר מהמחלות ידוע באיזה כרומוזום ). מכיוון שידוע הגן הפגום(הפגם

.ר במחלות מאוד מאוד נדירותלעיתים מדוב. לא תמיד פנוטיפ המחלות ידוע. נמצא הגן

נבחרו לפי כמה , )12,614מתוך העושר הרב של (המחלות הספורות והבודדות בהן נדון

: עקרונות

12,614

11,600 10,000

מחלות ' מסמנדליאניות

טהורות

98\12 00\05

01\05\16

זמן

20.05.2001

130

מהו הפגם בחלבון ומהן , יות/מהי המוטציה, איזה גן פגום–רוב הידע על המחלה קיים . 1

מחלות יש הכי באיזה "–עקרון זה הוא למעשה : שימו לב. (השפעות הפגם על המטבולים

").הרבה חומר שניתן ללמד

.המופיעים במחלות אחרות, במחלות מודגמים כמה עקרונות. 2

.מסלול המטבוליזם התקין. 1 :בכל הפרקים יופיעו תת הפרקים הבאים

.תיאור המחלה ברמה הקלינית. 2

.המנגנון המולקולרי של המחלה. 3

י המנגנון "הסברת התופעות הפתולוגיות ע. 4

.המולקולרי

5.2 .Hemoglobinopathies

Hemoglobinopathies –קבוצת מחלות הפוגעות במבנה או במטבוליזם ההמוגלובין .

החלבון שנושא את , כמות של ההמוגלובין/תפקוד/מחלות אלו נובעות משינוי במבנה

.החמצן בדם

:הנבחנות על ידינו מכמה סיבות, מדובר בקבוצה של מאות מחלות שונות

מהאוכלוסייה נושאת פגם זה או 5% –אלו המחלות התורשתיות השכיחות ביותר באדם .1

מכיוון שמדובר , מאוכלוסיית העולם אינם חולים5%כי , ברור. אחר באלל של אלבומין

כלשהי hemoglobinpathy- ילדים החולים ב300,000כי , מוערך. כאן במחלות רצסיביות

compoundאו שהם , הומוזיגוטיים לאלל המחלהילדים אלו הם. נולדים מידי שנה

heterozygotes) של ) בשני אללים שונים(מצב בו הילדים נושאים שתי מוטציות שונות

).שתי המוטציות יוצרות פנוטיפ הומוזיגוטי, יחד. הגלובין

עקב רמת התברואה –האוכלוסייות הפגועות ביותר הן באפריקה ובדרום מזרח אסיה

–ועקב כך , מיעוט הרופאים גורם לחוסר אבחנה של מחלות אלו. ות אלוהירודה במקומ

. ילדים חולים היא ההערכה המינימלית-300,000ש, מכאן. חוסר טיפול

תפקוד כל שייר חומצת , מבנה: ידוע עליו הכל. המוגלובין הוא החלבון הנחקר ביותר .2

קולות קטנות משפיעות אלו מול, O2/CO2שחרור /כיצד החלבון מתפקד בקשירת, אמינו

.וידועות המוטציות החלות בו, הגן של המוגלובין מוכר, כמו כן. 'וכו, עליו

איזה בסיס –ברמה המולקולרית : כמעט הכל ידוע על מאות מחלות של ההמוגלובין

הפנוטיפים של –ברמה הקלינית . או תפקוד החלבון/איך זה משפיע על מבנה ו, הוחלף

.יםהמוטציות השונות מוכר

אזי ניתן לגזור ממנו את , שאם מנגנון המחלה הבסיסי ידוע, בתחום הסרטן מניחים

: למרות שבסיס המחלות ברור, כך פשוט- המצב לא כלhemoglobinpathies-ב. התרופה

.התרופה לא נגזרת באופן פשוט מהמנגנון הבסיסי של המחלה

20.05.2001

131

המוגלובין. 5.3

.רק בחלק העליון של האבולוציה, ם ברמה גבוההקיי. CO2- וO2 חלבון הנושא –המוגלובין

מבוא. 5.3.1

מבנה ההמוגלובין. 5.3.1.1

. המוגלובין מתפקד בריאות ובזימים

αהן . βושתי תת יחידות , αהמורכב משתי תת יחידות , מרי-ההמוגלובין הוא חלבון טטרה

. β-like globins ומשפחה של, α-like globinsיש משפחה של : הן משפחות חלבוניםβוהן

.אך הם לא זהים, הגלובינים דומים זה לזה. מובן כי מדובר כאן במשפחות חלבונים

. סביבת החמצן דלה יחסית, בעובר. α\β globin העיקריים הם β-like- והα-like-ה, בבוגר

-α-בהמוגלובינים עובריים ה, עקב כך. יש דרישה להמוגלובינים בעלי זיקה גדולה לחמצן

likeה ו-β-likeבהתאם , הם משתנים בהתאם לשינוי סביבת העובר. שונים מאלו שבבוגר

.בו העובר נתון במהלך ההתפתחות) Po2(ללחץ החלקי של החמצן

מכיל קבוצת globinכל . globinהחלק העיקרי של החלבון הוא

hemeשבכל המוגלובין יש ארבע קבוצות , מכאן. אחת

קושרת מולקולת חמצן , heme כל קבוצת. hemeפרוסטטיות של

, יושב יון של ברזלheme-בלב קבוצת ה. בתנאים המתאימים

.אליו נקשר החמצן, שמשמש כקבוצה הפונקציונלית

תפקוד ההמוגלובין. 5.3.1.2

heme-כל ארבע קבוצות ה, בלחץ זה. 100mmHg –בזימים שורר לחץ חמצן גבוה /בריאות

.oxyhemoglobin –זהו המוגלובין מחומצן . צןבחמ) קושרות(=בהמוגלובין רוויות

ומגיע לשם בכלי דם , הוסע לרקמותHbO2-ה. החמצן נישא בעורקים, זימים/מהריאות

אין . 1: משתי סיבות, הלחץ החלקי של חמצן נמוך, ברקמות). קוטרם קטן(שהולכים ומוצרים

. החמצן ברקמות משחרר אתHbO2 -ה, עקב כך. הרקמות צורכות חמצן. 2; אוורור ישיר

. קושר חמצןHb-ה, גבוהPO2כאשר –כלומר

. משחרר את החמצןHb-ה, נמוךPO2כאשר

ומשמם שם לצורך פוספורילציה , כ"בד, המשוחרר לרקמה מגיע למיטוכונדריהO2-ה

במצב זה הוא . Deoxyhemoglobin-ל, HbO2-לאחר מסירת החמצן הופך ה. אוקסידטיבית

וכך , מומס ישירות בנוזל הדם, CO2-כי רוב ה, יש לציין. דים לריאותדרך הורי, CO2נושא

.הוא מגיע לריאות

1שקף 'ציור א

α

α

β

β

globin

heme

O2

20.05.2001

132

מיוגלובין. 5.3.1.2.1

זהו גלובין –כפי ששמו אומר ). myoglobin) Mb-זהו ה. ברקמת השריר יש צרכן חמצן נוסף

הנמצא ( קשירת חמצן בלחצי החמצן הנמוכים ברקמת השריר –תפקודו . של השריר

עקב מאמץ יתר של , עד אשר יש צורך בשחרור חמצן בשריר, החמצן נאגר כך). במנוחה

.השריר

באותו הלחץ בו . ומשוחרר ממנו, HbO2-החמצן מגיע מה. יש גרדיאנט של חמצן, בשריר

כאשר תחול ירידה נוספת . MbO2ונוצר , הוא נקשר למיוגלובין, HbO2-החמצן משתחרר מה

. החמצן מהמיוגלוביןישתחרר, )בעת מאמץ(בלחץ החמצן

:לסיכום2

P

2

O

2OMbMbOHbO 2O2 + →→

↓↓

כאשר השריר דורש פרץ , ירידה בלחץ החמצן הגורמת לתהליך זה חלה בעת מאמץ גדול

פעולה זו דומה . המיוגלובין משחרר את החמצן מהמאגר, במצב זה. נוסף של אנרגיה

חומר "דובר בשחרור במקרה של המיוגלובין מ. creatine-phosphate-לשחרור הפוספט מ

מדבור במאגר של creatine phosphate-ואילו במקרה של ה, לצורך הפקת האנרגיה" הגלם

.אנרגיה זמינה

המיוגלובין הוא . הגלובין של המיוגלובין קרוב אבולוציונית לגלובין של ההמוגלובין

דה זו כאשר נקשר ליחי. אחתhemeהמכילה יחידת , עם שרשרת גלובין בודדת, מונומר

.Deoxyhemoglobin-הופך ל, HbO2-וה, משוחרר ההמוגלובין מעול נשיאת החמצן, חמצן

הצורך בהמוגלובין. 5.3.1.3

?כך מסובך לנשיאת חמצן-מדוע התפתח באבולוציה מנגנון כל

בעלת שטח פנים גדול , י מערכת מסועפת של צינורות"חרקים מספקים חמצן לרקמותיהם ע

הצינורות מגיעים לכל תא של ). עתי שמגדיל את שטח הפנים שלוי יצירת צינור טב"ע(

.ומאוורר את הרקמות, האוויר פשוט זורם בצינורות. ומספקים לו כך חמצן, החרק

החמצן חודר לרקמות . מכיוון שהוא פשוט גדול מידי לצורך כך, לאדם אין טרכאות כאלו

הוא צריך , שהאורגניזם גדול יותרככל. שיעיל בתווכים קצרים, זהו תהליך איטי. בדיפוזיה

ועל ידי כך מספק , שנוסע בכלי הדם, זוהי מערכת של נוזל. לפתח מערכת להולכת חמצן

.חמצן לרקמות

37מכיוון שמסיסות החמצן בנוזל מימי בטמפרטורה של , יש צורך בנשא של חמצןOC , נמוכה

ועבר באופן מסיס לא ניתן להסתפק במערכת המורכבת מנוזל דם בו החמצן מ, לכן(

מסיסות החמצן בנוזל הדם היא ). לרקמותliter

ml3.2 2O

צריכת החמצן שלנו גדולה הרבה .

. יותר מכך

3שקף 'ציור ב

20.05.2001

133

. בדם ביעילות רבה הרבה יותר" יומס"נוכחות מולקולת ההמוגלובין גורמת לכך שהחמצן

: וגלובין הואי ההמ"כושר הנשיאה של החמצן ע. המוגלובין קושר חמצן באפיניות רבה

Hbgr

ml3.1 2O .עקב ריכוז ההמוגלובין הגבוה בדם ,

liter

Hbgrהחמצן " מסיסות"מתקבל ש, 150

בנוכחות ההמוגלובין מגיעה ל , בדםbloodliter

ml200 2O

.

.מסופק צורך החמצן של הגוף, באופן זה

כל השינוי הדרוש , במנגנון זה. בלבדיכול להסתמך על מסיסות החמצן, מנגנון אלטרנטיבי

66מהירות נסיעת הדם היא , עם ההמוגלובין, במצב האמיתי. הוא תנועת נוזל מהירה יותר

במצב דמיוני ללא , על מנת להעלות את אספקת החמצן לרמתה עם ההמוגלובין. ש"קמ

!). מאך5(ש " קמ5742כלומר במהירות של , יותר מהר87יש להסיע את הדם פי , המוגלובין

מכיוון שבמהירות כזו יווצרו מערבולות נוראיות במקומות בהם , מהירות כזאת אינה יעילה

שכן כל פציעה תגרום לאיבוד , במהירות זו קיימת סכנה רבה, בנוסף. כלי הדם מתפצלים

.חריף ומהיר מאוד של כל הדם

ברזל-הסיבה לצורך בקומפלקס חלבון. 5.3.1.3.1

לו ההמוגלובין היה מורכב רק מארבע שרשרות . ר ביעילות חמצןחלבון לא יכול לקשו

, הפתרון האבולוציוני הוא שימוש במתכות מעבר. אזי לא הייתה נשיאה של חמצן, גלובין

.בהתאם ללחצי החמצן, להתחזר באופן הפיך/שיכלות להתחמצן, ברזל או נחושת

?ל חופשי שיסע בדםלמה לא להשתמש בברז? מדוע אם כך יש צורך בכל ההמוגלובין

.ברזל חופשי הוא רעיל לרקמות בהן הוא שוקע. 1 :ניתן למנות כמה תשובות לשאלה זו

.ברזל חופשי ראקטיבי מידי. 2

3 .Feאך כאשר , O2הוא קושר . לא מתחזר בקלות2+

Fe-החמצן מתנתק ממנו הוא הופך ל .שלא יכול לקשור חמצן נוסף, 3+

הגורם לו להיות ראקטיבי , heme-של ה" כלוב" יושב בFe-סיבות אלו מסבירות מדוע ה

בקיפולי " קבור "heme-ולכן ה, מבנה זה עדיין אינו מספיק טוב, עם זאת. במידה המתאימה

החלבון מונע , בנוסף. החלבון עושה כיונון עדין של אפיניות קשירת הברזל לחמצן. החלבון

.מהברזל לעבור חימצון בלתי הפיך

. והן הברזל חשובים למנגנון נשיאת החמצןheme-הן ה, וןהן החלב, עקב כך

הוא מופיע גם בעולם . שכיח מאוד בעולם החי) ברזל+heme+חלבון(פתרון אבולוציוני זה

ויוצר , הוא קושר את החמצן). legmn( מופיע בשורשי קטניות leghemoglobin: הצומח

. מחנקן אנאורגני לאורגניולהופכו, סביבה אנאירובית המאפשרת לקטנית לקבע חנקן

2שקף

20.05.2001

134

. יש בעלי חיים שמסתדרים עם מיוגלובין הגורם קשירת חמצן באפיניות גבוהה, בעולם החי

יש בעלי . המאפשר קשירת חמצן הניתנת לכוונון–יש בעלי חיים שמשתמשים בהמוגלובין

יש כאלו שההמוגלובין שלהם מורכב רק, αחיים שההמוגלובין שלהם מורכב רק משרשרות

32.ויש כאלו שההמוגלובין שלהם מורכב משני סוגי השרשרות, βמשרשרות

שקיומם , מכאן. מופיעים פעמים רבות באותו אורגניזם, β ושרשרות αשרשרות , המיוגלובין

ההתפצלויות הללו . מעיד על התפצלות בהתפתחות האבולוציונית של חלבונים גלובינים

.מקבילות לאבולוציה של בעלי חוליות

.כי פתרון ההמוגלובין לנשיאת חמצן מקובל באבולוציה, ן לראותנית

הסבר מולקולרי: מבנה ותפקוד ההמוגלובין. 5.3.2

יש כמויות בלתי מוגבלות של : הסיבה לכך פשוטה. המוגלובין הוא החלבון הנחקר ביותר

וי קל מאוד לקחת עיר(ללא בעיות טכניות ואתיות , ניתן לאסוף אותו בקלות. המוגלובין

).הרבה יותר מאשר חתיכת כבד. מאדם

מר המורכב משני סוגי - הראו שההמוגלובין הוא טטרהXX- של המאה ה-40כבר בשנות ה

. של ההמוגלובין) רצף חומצות האמינו(מאוחר יותר נקבע המבנה הראשוני . תת יחידות

).כמה מפתיע(ומלאה בסיומה , חלקית בתחילה-קביעה זו הייתה בשלבים

מה קורה אם יש –מעיין בדיקות של הטבע (נחשפו פגמים גנטיים ראשוניים , לבמקבי

).?מוטציה

העביר דרכו , ייבש המוגלובין) יהודי אוסטרי (Max Perutz, שנה25במשך , מאוחר יותר

י " ע–קביעת המבנה של שניהם . DeoxyHbושל , HbO2-וקבע את מבנהו של ה, Xקרני

-במקביל ל. אחד החלבונים הראשונים שמבנם המרחבי נחשףהמוגלובין היה. שימוש בגביש

Perutz ,John Kendrewהמבנה המרחבי של -60בשנות ה. עשה את אותו דבר למיוגלובין

.המוגלובין ומיוגלובין היה ידוע

.לפסקה זו בערבון מוגבל יש להתייחס 32

29.05.2001

134

עם ) ארבע תת יחידות של גלובינים(ההמוגלובין מורכב מקומפלקס של חלבון , כזכור

Fe נמצא יון heme- במרכז ה. heme –קבוצה פרוסטטית ומשתחרר , חמצן נקשר לברזל. 2+

.ממנו באופן הפיך

נעוצה באופן המולקולרי בו נעשית , הסיבה לקיומו של הקומפלקס המרכיב את ההמוגלובין

.קשירת החמצן

בכל , עם זאת. לצורך נשיאת החמצן אין צורך בחלבון עצמו. החמצן כלל לא נקשר לחלבון

שלצורך , ברור מכאן. חופשי הנושא חמצן בדםhemeה לא ניתן למצוא מהלך האבולוצי

. נשיאת החמצן יש צורך בחלבון

מיוגלובין כמשל–מבנה ההמוגלובין . 5.3.2.1

. נבחן קודם את המיוגלובין, על מנת להבין את מבנה ותפקוד ההמוגלובין

מר -כאמור הוא טטרה, גלוביןהמו. מיוגלובין והמוגלובין נמצאים על אותו עץ, אבולוציונית

החלק . הוא חלבון מונומרי, לעומתו, מיוגלובין. β ושתי יחידות αהמורכב משתי יחידות

מבחינת סידור , לגלובינים שבהמוגלובין!) אך לא זהה(החלבוני של המיוגלובין דומה מאוד

.עקב כך המיוגלובין ישמש לנו כאב טיפוס. חומצות האמינו והמבנה המרחבי שלו

גם הוא קושר חמצן באמצעות יון ברזל הנמצא . מיוגלובין הוא חלבון הנמצא בתאי שריר

המיוגלבין . מיוגלובין קושר חמצן בזיקה גבוהה יותר מאשר המוגלובין. hemeבתוך קבוצת

. מוגברתATPחמצן זה ישוחרר במאמץ הדורש כמות . משמש לאחסון חמצן ברקמת השריר

. חומצות אמינו-140הבנוייה מ, הוא שרשרת פפטידית בודדתניתן לראות שהמיוגלובין

, מרי-לעומתו הוא חלבון טטרה, ההמוגלובין. נמצאת במרכז השרשרתheme-קבוצת ה

לקיפול ) אך לא זהה(המקופלות באופן דומה מאוד , המורכב מארבע שרשרות גלובין

. וברזלhemeיש קבוצת ) של ההמוגלובין(בכל גלובין . המרחבי של המיוגלובין

בנוסף . XX- של המאה ה-60המבנה הראשוני והמרחבי של ההמוגלובין פוענחו עד שנות ה

הן במיוגלובין והן , ניתן לראות. DeoxyMb- ומבנה הOxyMb-פוענחו גם מבנה ה

.נדון כעת במיוגלובין. שיש היררכיה של מבנים, בהמוגלובין

.סדר חומצות אמינו של החלבון: מבנה ראשוני

במבנה זה חומצות אמינו הנתונות במבנה . α-helix-יצירת מבנה ה .א :מבנה שניוני

, הראשוני של החלבון יוצרות גשרי מימן עם קבוצות אחרות על אותו רצף

חומצות אמינו לסיבוב 3.6באופן בו יש , helix-כך שהחלבון מסתדר ב

:או. מלא

אלא בין שני , וך הרצףכאן נוצרים גשרי מימן לא בת. β-sheetsיצירת . ב

. רצפים סמוכים

2שקף

3שקף 'ציור ב

3שקף 'ציור א

4שקף

β sheet מ "ג, בשני המבנים

מצויירים באדום

α helix

29.05.2001

135

–כמו כן יש אזורים ללא סדר ברור . בחלבונים יש תערובת בין שני המבנים

random coil) סליל אקראי .(

הם . β-sheetsלא מכילים כלל ) הן בהמוגלובין והן במיוגלובינים(הגלובינים

יונקים בגלובינים של, כ"בד. random coils- ומα-helix-מורכבים רק מ

.random coilsובינהם , α-helixesיש שמונה , גבוהים

כך שהמולקולה ארוזה בצורה , הסלילים מאורגנים במרחב במבנה שלישוני :מבנה שלישוני

) ההידרופיליות(כאשר חומצות האמינו הטעונות , הקומפקטית ביותר

בעוד חומצות האמינו , )חוץ המולקולה(מופנות כלפי פני המולקולה

.מופנות כלפי פנים המולקולה) ההידרופוביות(תי טעונות הבל

אנו מסמנים כל . קיפולם המרחבי של ההמוגלובין והמיוגלובין מאוד שמור באבולוציה

helixוכל , באותrandom coilבשתי האותיות שמייצגות את שני ה -helix שבינהם הוא

פרה ברצף חומצות האמינו של מס. 1 :ניתן לסמן כל חומצה אמינית בשתי דרכים, כך. נמצא

: לדוגמא. מסוייםhelix-מספרה ב. 2 ).הדרך הקונבנציונלית(מהקצה האמיני , הגלובין

3F – בהליקס ) מהקצה האמיני( השייר השלישיF.

ההתאמת מבנה הגלובין לתפקודו. 5.3.2.2

זיקלי פי-מקנה יתרון כמו) הטעונות והבלתי טעונות(סידורן המרחבי של חומצות האמינו

בשקית . א מורכבים מהמוגלובין" מחלבוני התד95%. א"ההמוגלובין צפוף מאוד בתד :ברור

. מיליון מולקולות של המוגלובין280יש , ההמוגלובין המכונה במחוזותינו אריתרוציט

מגלים כי ההמוגלובין דחוס בתא הדם , א"כאשר מתחשבים במימדי ההמוגלובין ובנפח התד

דבר זה חשוב . המולקולות מאוד קרובות זו לזו. המסיסות שלוהאדום כמעט עד גבול

. בפתולוגיות מסויימות

א מכיוון שרק חומצות אמינו הידרופיליות פונות כלפי "ההמוגלובין לא שוקע כגביש בתד

) והמיוגלובין(ההמוגלובין , לכן. וכך ההמוגלובין מוקף שכבה מונומולקולרית של מים, חוץ

לכן חשוב שחומצות האמינו ). עובדת היותו מסיס פחות חשובה, ביןלגבי המיוגלו(מסיס

.ההידרופיליות יפנו כלפי חוץ

, heme-ה. יש חשיבות לכך שהחומצות ההידרופוביות יפנו כלפי פנים המולקולה, בנוסף

-לצורך כך נוצר במולקולה ה. ולכן הוא חייב להיות בסביבה הידרופובית, מסיס בשומן

heme pocket –הידרופובי שבתוכו נעוץ ה כיס -heme .אם . כיס זה חייב להיות הידרופובי

Fe-תווצר בעייה עקב אפיניות המים הגבוהה ל, יקשרו אליו מיםFe-כאשר ה. 2+

קשור 2+

מבטיחה על שמירת הברזל heme pocket-הידרופוביות ה. הוא לא יכול לקשור חמצן, למים

.מפני המים

heme-מבנה ה. 5.3.2.3

heme-ה. יש שש ערכיויותheme-ל. פירולי-הוא טטרה, 3כזכור לטוב מפרק , heme- המבנה

Feמכיל ארבע קבוצות חנקן הקושרות יחד מכיל עוד שתי קבוצות heme-ה, בנוסף. 2+

3שקף 'ציור א

29.05.2001

136

ערכיויות אלו לא יכולות heme-בכיס ה. החשופות למים, )מטען(נוספות בעלות ערכיויות

].עקב כך הן פנויות לקשירת חמצן ושחרורו). [כיסעקב הידרופוביות ה(לקשור מים

heme-י ה"מנגנון קשירת החמצן ע. 5.3.2.3.1

הברזל קושר ארבע . אשר יון הברזל נמצא במרכזה, היא מולקולה שטוחה לחלוטין, heme-ה

.מארבע קבוצות הפירול, קבוצות חנקן

קשרים אלו . החלבונישתי הערכיויות הנותרות חופשיות באות בקשר מסויים עם השייר

.קריטיים לגבי קישור החמצן

הנקרא , )His F8) His 93-מדובר כאן ב. הוא עם שייר היסטדיןheme-קשר אחד של ה

proximal His .הקשר בין ה-hemeל -proximal Hisהקשר קבוע מכיוון שה. הוא קשר קבוע-

Hisקרוב יחסית ל -heme) מכאן גם שמו.(

. נוסףHisעם החלבון הוא עם שייר heme-הקשר השני של ה

מצידו השני , proximal His-הקשר עם ה" מול"קשר זה נמצא

-ה). His E7) His 64כאן הקשר הוא עם . heme-של מישור ה

His E7שייר . מעט בזווית ביחס אליו, נמצא ממש מול הברזל

רחוק מהברזל באופן שלא מאפשר לו להיות בקשר His E7-ה

.distal His זה נקרא His ,לכן. קבוע עמו

.שני הקשרים הללו קריטיים לתפקוד החלבון

במצב זה ערכיות הברזל שנמצאת . המצב שתואר לעיל הוא המצב בהעדר מולקולת חמצן

distal His-היא חודרת לרווח בין ה, O2כאשר מגיעה מולוקלת . חופשייהdistal His-ממול ל

Fe- מחד ל–תי זרועות במצב זה מולקולת החמצן קשורה בש. Fe-ל .distal His-ומאידך ל, 2+

Fe- חשוב במניעת חמצון יון הברזל לproximal His-הכאשר מולקולת החמצן נקשרת . 3+

האלקטרון (אלקטרון אחד מהברזל הופך להיות משותף לברזל ולחמצן , כפי שתואר, לברזל

):כאילו עובר מהברזל לחמצן

.את האלקטרון עימואם ישתחרר החמצן מהברזל הוא יקח

Fe-ה, במצב זהFe- הופך ל2+

Feבו יש , מצב זה). הופך לרדיקל, החמצן (3+, בהמולגלובין3+

Fe-מכיוון ש, הינו רע ).ברוב חוצפתו( אינו קושר חמצן 3+

. י כך הוא מחליש את הקשר בין החמצן לברזל"וע, מושך אלקטרון לכיוונוproximal His-ה

מכיוון שהאלקטרון נמשך , הוא לא לוקח את האלקטרון, הברזלכאשר משתרר החמצן מ, כך

במצב המאפשר לו להיקשר , כך יון הברזל נותר דו ערכי). ברוב המקרים(לכיוון הגלובין

.לעוד חמצן

החמצן כן , לעיתים. מדובר בתהליך סטטיסטי

Fe-והברזל מתחמצן ל, heme-לוקח את האלקטרון בעת השתחררותו מהים בגוף יש אנז. 3+

Fe-בחזרה ל, שמחזר ברזל כזה-רמת האנזים בגוף מספיקה על מנת להתמודד עם כמות ה. 2+

Fe His F8 His E7

Heme

Fe+2 O2 His F8

29.05.2001

137

FeFeהגוף לא מסוגל להתמודד עם עודפי . הנוצרת בגוף3+

שהיו נוצרים לו תהליך , 3+

.חמצון הברזל היה תהליך תדיר

מולקולת הוא מושך את: באופן דומה, חשוב גם בתהליך מניעת חמצון הברזלdistal His-ה

!י כך מפחית את חוזק הקשר בין הברזל לחמצן"וע, החמצן לכיוונו

קשר זה קריטי לצורך רברסביליות קישור . לחלבוןheme-זו הסיבה לחשיבות הקישור בין ה

.עקב כך יש חשיבות לשייר החלבוני לצורך נשיאת החמצן. החמצן לברזל

מבנה ההמוגלובין. 5.3.2.4

ארבע שרשרות גלוביניות . יש מבנה רביעוני, ון שאינו חלבון מונומריכחלב, להמוגלובין

.מרי של ההמוגלובין-המקופלות במבנה שלישוני מתארגנות יחד במבנה הטטרה

:כל העובדות שנאמרו בדיון על המיוגלובין תקפות לצורך דיוננו בנושא ההמוגלובין

.α-helixesשמונה . 1

2 .random coils.

.heme-ויוצר את כיס ה, ה הידרופיליים בעוד פנים המולקולה הידרופוביפני המולקול. 3

, )יוניים(קשרים חזקים : עקב קשרים תוך מולקולריים, כמובן, מבנה ההמוגלובין נוצר

כל הקשרים הללו ). ולס-דר-ון(וקשרים חלשים עוד יותר , )גשרי מימן(קשרים חלשים

.מייצבים את קיפול החלבון

אם מושכים את . בשרשרת חיונית אף היא לשמירת אריזת מבנה המולקולה heme-נעיצת ה

.נטורציה-אזי המולקולה קורסת ועוברת דה, )באופן כימי( החוצה heme-ה

והוא תמיד כפי , מרי של ההמוגלובין זהה בכל המקרים-המבנה הטטרה

. בין תת יחידות אלו יש קשרים. שהוא מוצג כאן

כאשר (במבט מלמעלה , α2β2, ל שתי תת יחידותבשקף הרלוונטי יש ציור ש

β2 .60%- לα2האיזור המפוספס מציין איזורי מגע בין ). הוסרוα1β1היחידות

עם α2- וβ1 עם α1מר מוקדשים לקישור בין שתי תתי היחידות -מכלל הקשרים בתוך הטטרה

β2 .ולכן הם נקראים קשרי אריזה , אלו קשרים חזקים שקשה לשבור אותם– packing

bonds\contacts .תנועת . ולא יזוז רבות, קשרים אלו גורמים לכך שהדימר יהיה נוקשה

.הדימר מוגבלת עקב קשרים אלו

נקודות . α על β- וβ על α: בהיפוך, על שתי תת היחידות מונחות שתי תת היחידות הנוספות

קשרים חלשים י "הקישור כאן הוא ע. הקישור כאן מצויינות באיזורים המנוקדים בשקף

sliding contacts .35% –אלו קשרי החלקה . המאפשרים תנועה תוך מולקולרית, יחסית

4שקף

5שקף 'ציור א

α1 β1

β2 α2

5שקף 'ציור ב

29.05.2001

138

כ מדובר "בד. אלו קשרים חלשים יותר מקשרי האריזה. מהקשרים מוקדשים לקשרי החלקה

.כאן בגשרי מימן

.β עם β- וα עם α - הקשרים שנותרו הם קשרים זניחים 5%

ניתן לראות שכל דימר יוצר חלבון נוקשה . מר-הטטרה" חזית"את בציור זה ניתן לראות

בין . שגם הוא נוקשה, שלו" הפוך"הנע על גבי העתק , יחסית

זהו . אך יש גם איזור של חלל, המאפשר תנועה, הדימרים יש מגע

.כי יש לו חשיבות פיזיולוגית, מובן. מר-חלל בתוך הטטרה

ביןקשירת החמצן על ידי המוגלו. 5.3.2.5

ההבדל בין הראות . ושחרורו ברקמות, ההמוגלובין דרוש לצורך קשירת חמצן בריאות

, עקב כך. בריאותPo2 קטן בחצי מאשר Po2, ברקמה. לרקמות הוא בלחץ החלקי של החמצן

שתאפשר קישור ושחרור חמצן בתנאים , צריכה להיות להמוגלובין קינטיקה מיוחדת

מר בעקבות קישור -ב תנועה תוך מולקולרית בטטרהקינטיקה זו מתאפשרת עק. המתאימים

.של האריזה) והפתופיזיולוגיות(כאן מתבטאת המשמעות הפיזיולוגיות . החמצן

.heme-קשירת החמצן להמוגלגובין נעשית דרך יון הברזל שנמצא בקבוצת ה

קף הציור בש). proximal His (His F8-הברזל קשור ל, )המוגלובין ללא חמצן (deoxyHb-ב

Fe-עקב הקישור של ה. לא ניתן לראות את הברזל. הוא מבט צד כל proximal His- ל33

8 מוטה בheme-מולקולת הoהחוצה , שכן הברזל נמשך לכיוון זה, proximal His- לכיוון ה-

8זווית ה. heme-ממישור הo .proximal His- קיימת גם בין הברזל ל-

החמצן , עתה. distal His-זל בין הברזל להיא נקשרת לבר, כאשר מגיעה מולקולת חמצן

עקב . את הברזלproximal His-בכיוון המנוגד לכיוון אליו משך ה, בחזרהFe-מושך את ה

-ה). deoxyHb-כאשר המולקולה עדיין נמצאת במצב ה (heme-כך נוצר מתח במולקולת ה

hemeובמצב זה מולקולת החמצן נמצאת מול ה, מתיישר-proximal His .ח שנוצר המת-

8תנועת . heme- נמצא בזווית ישרה ביחס לproximal His-ה, עתה. משתחררo הללו

הגורם לתזוזה , השפעה חשובה יותר שלה מתבטאת באפקט דומינו. מאפשרת את הנשימה

.מר-ובכל הטטרה, בכל הגלובין

שינויי קונפורמציות של ההמוגלובין עקב קישור החמצן. 5.3.2.5.1

Fe- היא לFeובכל מקום אחר בו רשום , הכוונה כאן33 .אלא אם צוין אחרת, 2+

5שקף 'ציור ג

חלל

6שקף 'ציור א

29.05.2001

139

heme-כאשר ה. כנקודת ציוןVal FG5-נשתמש ב, אפקט זהעל מנת לתארעקב ( מתיישר 34

תנועת . הגורמת לדחיפת כל הגלוביןproximal His-חלה תזוזה של ה, )קשירת החמצן

.Val FG5-הגלובין מזיזה גם את ה

תזוזה זו גורמת לתזוזה ימינה של . מצויירת בשקף כתזוזה ימינהproximal His-התיישרות ה

-המייצבים את מצב ה, כתוצאה מכך נשברים גשרי מימן. FGוכך גם האזור , helix-הכל

deoxyHb .כל קונפורמצית המולקולה משתנה.

מצבים אלו מהווים את קצוות הסקלה עבור מצבי (ניתן להבחין בשני מצבים של המוגלובין

):ההמוגלובין

מצאת בקונפורמציה סגורה המולקולה נ. deoxyHb-זהו המצב ב :T – (tout (–הדוק . 1

במצב זה לא נקשר חמצן . בעלת אפיניות נמוכה לחמצן, ונוקשה

.למולקולה

.במצב זה האפיניות לחמצן היא בשיאה. oxyHb-זהו המצב ב: R – (relaxed) –רפוי . 2

הנמצא deoxyHb-המעבר בין שני המצבים נעשה הודות לתנועה התוך מולקולרית שחלה ב

.ר אליו חמצןכאשר נקש, Tבמצב

, י האבולוציה כך שחמצן יקשר להמוגלובין בריאות"שינוי הקונפורמציה כוון באופן עדין ע

.וישוחרר ברקמות

מכיוון , חייב לקשור חמצןT במצב 100mmHg-( ,deoxyHbכ(בלחץ החמצן בריאות

חלה תנועה תוך , עקב כך. שמולקולת החמצן חודרת להמוגלובין עקב לחץ החמצן

. הנמצאים במולקולת ההמוגלוביןhemes-הגורמת לקישור חמצן לכל ה, יתמולקולר

. עקב השוני במערכת הדם, הטווח רחב (-40mmHg ל20mmHgלחץ החמצן נע בין , ברקמות

לחץ החמצן הנמוך מאלץ ). לחץ החמצן בנים שבקצה המערכת קטן מלחץ החמצן שבעורק

60%, בתנאי החמצן שברקמה, ורמליבמצב נ. לשחרר את החמצן הקשור אליוoxyHb-את ה

מכאן ניתן (לא כל החמצן משתחרר ברקמות . deoxyHb- הופכות לoxyHb-ממולקולות ה

חלק ממולקולות אלו לא שחררו את . oxyHb-ללמוד שחלק מהמולקולות חוזרות לריאות כ

עם שיחרור ). אך מייד קשרו אותו שוב, וחלק שחררו את החמצן ברקמה, החמצן ברקמה

סדר התזוזה בדיוק הפוך מאשר סדר התזוזה שתואר . חלה תזוזה בתוך המולקולה, צןהחמ

).'א�'ב�'ג: מתאר זאת אם קוראים אותו בסדר הבא' א6שקף . (כאשר חלה הקשירה

T) TR למצב Rבאופן זה חל מעבר הפיך בין מצב ↔.(

. מר- גורמת לשינוי בכל הטטרהheme-הבשקף זה ניתן לראות כיצד תנועת הברזל במישור

-עקב ה, אלא גם בין תתי היחידות, אינו רק בכל תת יחידהT למצב Rהשוני בין מצב

sliding contacts . התנועה . והן בין הגלובינים, הן בתוך הגלובין–גשרי מימן נשברים

....)או משהו כזה( שייכים לאותה משפחה heme- וprophrin: הערה תמוהה34

6שקף 'ציור ב

7שקף 'ציור א

29.05.2001

140

חלה תלויי בעקבות מה(מקטינה את האפיניות לחמצן /שחלה בין הגלובינים מגדילה

).35 קשירה או שחרור של חמצן–התנועה

כאשר המולקולה נעה . T והן במצב Rהן במצב , מר-בשקף זה ניתן לראות את כל הטטרה

שינוי זה גורם . עקב שינוי הקונפורמציה, )בציור(כל המולקולה נעה שמאלה , R- לTממצב

.מר עצמו-טטרהוב, בתוך כל גלובין–לשינוי בעמדות היחסיות של חומצות האמינו

-ב. במבט מלמעלה ניתן לראות שמימדי החלל הפנימי משתנים עקב תנועת המולקולה

deoxyHbהחלל גדול יותר מאשר ב -oxyHb .גם לתופעה זו חשיבות פיזיולוגית.

תפקוד ההמוגלובין בגוף–החשיבות הפיזיולוגית . 5.3.2.6

.במיוגלובין, כתמיד, נדון תחילה

החמצן מנוצל בפוספורילציה . לרקמה הוא משחרר את החמצן מגיע oxyHbכאשר

, ההמוגלובין מצידו. החמצן נקשר גם למיוגלובין, בנוסף לכך, ברקמת השריר. אוקסידטיבית

.למחזור מרתק נוסף, חוזר לריאות, deoxyHb-שהפך ל

שאפיניות המיוגלובין לחמצן צריכה להיות גבוהה מאפיניות ההמוגלובין , עולה מכך

הערך בו אנו . עקומת הריוויון של המיוגלובין מראה זאת. זהו אכן המצב במציאות. צןלחמ

-50%ו, מהמולקולות קשורות לחמצן50%בערך זה . מודדים את האפיניות הוא ערך החציון

עבור . 5mmHg –ניתן לראות שעבור מיוגלובין ערך זה מתקבל בלחץ חמצן נמוך מאוד . לא

מכאן שזיקת המיוגלובין לחמצן אכן . -40mmHg ל20mmHg המוגלובין ערך זה נע בין

.גבוהה הרבה יותר מאשר הזיקה בין המוגלובין לחמצן

כאשר ( תלולה מאוד Po2=0-העלייה מ. עקומת הרוויה של המיוגלובין היא היפרבולית

במידת , בו העקומה מתייצבת, ריוויון100%עד לערך של כמעט , )העלאת הלחץ היא קטנה

.מה

עם העלאת לחצי החמצן מלחץ אפסי ערך . קומת הריוויון של המוגלובין היא סיגמואידיתע

לאחר מכן נרשמת עלייה תלולה במידת הריוויון עם עליית לחץ , הריוויון לא משתנה

.זו לא עקומה היפרבולית. העקומה מתייצבת על ערך מסויים, ובסיום, החמצן

בריאות . ון תאורטי בעל זיקה גבוהה לחמצן בשקף מתארת עקומת קישור של חלבAעקומה

החלבון לא משחרר מספיק : עם זאת תכונה זו מהווה חיסרון ברקמה. זוהי תכונה מועילה

.זוהי למעשה עקומת הריוויון של מיוגלובין. חמצן

–אין בעייה ברקמות , כאן. עם זיקה נמוכה לחמצן) תאורטי( מתארת חלבון Bעקומה

לחץ החמצן (אין מספיק קשירה של חמצן בריאות , עם זאת. ןהחלבון משחרר את החמצ

). של החלבון הזה½Pבריאות מהווה את

.ולא חוזר חזרה להמוגלובין, הכוונה היא לשחרור חמצן שנשאר ברקמה, כאשר נאמר שחרור חמצן35

8שקף

1שקף 'ציור ב

9שקף

29.05.2001

141

אזי , כי אם עקומת הריוויון של המוגלובין הייתה כמו זאת של המיוגלובין, ברור

זו הסיבה שהתנהגותו של . ההמוגלובין לא היה יכול לשחרר ביעילות חמצן ברקמות

. סיגמואידיתההמוגלובין חייבת להיות

:העקומה הסיגמואידית מעניקה להמוגלובין כמה יתרונות

מהמולקולות רוויות בחמצן כאשר 100%-95% –אפיניות גבוהה לחמצן בריאות .1

Po2>80mmHg.

Po2=50mmHgכאשר . כאשר ההמוגלובין נע לפריפריה חלה ירידה בלחץ החמצן החלקי. 2

אין איבוד חמצן –ובסך הכל , נקלט בחזרהחלק, חלק מהחמצן משוחרר–לא קורה דבר

.משמעותי

עקב כך . חלה ירידה תלולה בקישור החמצן להמוגלוביןPo2<40mmHgכאשר , ברקמות. 3

.ההמוגלובין משחרר חלק גדול מהחמצן הקשור אליו ברקמות

של lag-שכן הוא נמצא בשלב ה, הוא לא קושר חמצן, חוזר לריאותdeoxyHb-כאשר ה. 4

והאפיניות , לחת החמצן החלקי עולה, מתקרב לריאותdeoxyHb-ככל שה. ההעקומ

. קרוב יותר לריאותdeoxyHb-הזיקה גדלוה יותר ככל שה. לחמצן עולה בתלילות

התלילות הזו . תלילות עקומת הרוויה של ההמוגלובין מהווה את סוד מכונת ההמוגלובין

.בוי מנגנון התנועה התוך מולקולרית שדנו "מושגת ע

מודלים המתארים את מעבר הקונפורמציות של ההמוגלובין. 5.3.2.7

פותח מודל -70בשנות ה. הוצע לתנועה של מעבר הקונפורמציות מודל-60כבר בשנות ה

כל המודלים הללו מנסים לתאר מה קורה כאשר חמצן . פיתחו עוד מודל-90בשנות ה. נוסף

זה גורם לשינוי האפיניות בתת היחידות ואיך, )או משתחרר ממנו( אחד heme-נקשר ל

.מר-האחרות בטטרה

5.3.2.7.1 .concerted model

מודל זה היווה מודל שהדגים . Changeux- וMonod, Wymondeי "מודל זו הוצע ע

, הגורם לשינוי קונפורמצית החלבון, באמצעות המוגלובין מודל של קשירת ליגנד לחלבון

כך נעשה ניצול מחפיר של ההמוגלובין לצורך . שלו לליגנד נוסףוכך גורם לשינוי האפיניות

קישור ליגנד . חלבון בעל שני אתרי קישור: allosteric effect -יצירת המושג חלבון אלוסטרי

אילנה , למזלו של ההמוגלובין. 'מגדיל את אפיניות הקישור לליגנד של אתר ב' לאתר א

.היום הציבוריוהעלתה אותו לסדר , דיין חשפה ניצול זה

מודל זה מסביר כיצד קישור חמצן לתת יחידה בודדת משפיע על זיקת שאר תת היחידות

.בהמוגלובין לחמצן באופן הבא

. בו האפיניות לחמצן נמוכה, T מרבית מולקולות ההמוגלובין נמצאות במצב –ללא חמצן . 1

.Rונפורמציית מבחינה סטטיסטית יש מספר מולקולות מועט המצוי בק, באופן מקרי

10שקף

10שקף ’ציור א

29.05.2001

142

או לשתי תתי (נקשרת מולקולת חמצן לתת יחידה אחת , כאשר לחץ החמצן החלקי עולה. 2

הקישור מהווה טריגר לשינוי פתאומי של כל . Tשל המוגלובין המצוייה במצב ) יחידות

.עקב כך אפיניות המולקולה לחמצן עולה. R למצב Tהמולקולה ממצב

.R למצב Tיותר מולקולות עוברות ממצב , ככל שלחץ החמצן החלקי עולה. 3

מבחינה , באופן מקרי. Rרוב המולקולות נמצאות במצב , במצב של רוויה בחמצן .4

.Tסטטיסטית יש מעט מולקולות במצב

הגורמת לכך שאפיניות , קישור חמצן גורם לתנועה תוך מולקולרית בחלבון, לפי מודל זה

.המולקולה תשתנה

5.3.2.7.2 .al modelsequenti

לפי מודל זה קישור חמצן לתת יחידה אחת גורם לתנועה תוך מולקולרית שדוחפת תת

, אפיניות תת היחידה שהשתנתה עולה, במצב זה). R- לT-מ(יחידה שכנה לשנות את צורתה

.ומשפיעה על תת היחידה הבאה, היא קושרת חמצן

. ים נכונים ופועלים במקבילכנראה ששני המודל). בין שני המודלים(האמת נמצאת אי שם

, וחלק מהמולקולות, )'מודל א(חלק ממולקולות ההמוגלובין פועלות לפי המודל המתואם

).'מודל ב(לפי מודל הרצף

בשניהם קישור חמצן לתת . שני המודלים מסבירים את תלילות העקומה הסיגמואידית

.לשחרר חמצן/מר לקשור-כל הטטרה/ יחידה אחת משפיע על הכושר של תת יחידות אחרות

מנגנון הקשירה לאורך האבולוציה. 5.3.2.8

. שחרור של חמצן בצורה סיגמואידית נשמר באבולוציה לגבי ההמוגלובין/עיקרון הקישור

עקב כך הוא כלל . מיוגלובין הוא מונומר. ולא מונומר, מר-משום כך ההמוגלובין הוא טטרה

מכיוון שיש עבורו רק שני , ייב להיות היפרבוליהוא ח. לא יכול להתנהג באופן סיגמואידי

.או שלא, או שהוא קושר חמצן: מצבים אפשריים

:יש דברים שלא נשתמרו במהלך האבולוציה, עם זאת

. חומצות אמינו שתפקידן בחלבון הוא קריטי9) א :הגלובינים מאוד שונים זה מזה למעט. 1

שטח הפנים של ; פנים המולקולה הידרופובי) ב

. הידרופילי–מולקולה ה

האפיניונית האבסולוטית לחמצן נקבעת לפי הסביבה –האפיניות האבסולוטית לחמצן . 2

ביצורים שחיים בסביבות מועטות . בה חי האורגניזם

. עקומת הריוויון של ההמוגלובין הוסטה שמאלה, חמצן

תולעת פרזיטית (אסכריסניתן לקחת כדוגמא את ה

בסביבה כמעט אנאירובית האסכריס חייה ). באדם

ההמוגלובין שלה קושר חמצן בלחצים מאוד . לחלוטין

Po2

לחצי חמצן "נורמליים"

לחצי חמצן "נמוכים"

03.06.2001

144

ורק , )בהשוואה ללחצי הקשירה של ההמוגלובין האנושי, יותר קטנים100פי (נמוכים

שחרור /עקרון מנגנון הקישור. בלחצים הנמוכים מלחצים אלו הוא משחרר את החמצן

.אך עקומת הריוויון הוסטה שמאלה, נשמר

השפעת המולקולות האפקטוריות. 5.3.2.9

בניסויים . in vitroי ניסויים שנערכו במבחנה "התנהגות ההמוגלובין שתוארה נתגלתה ע

מהנתונים שנאספו . קישור החמצן/ובדקו את שחרור, הפעילו לחצי חמצן שונים על המבחנות

.נבנתה עקומת הריוויון של חמצן

גילו שההמוגלובין מתנהג אחרת מאשר , אריתרוציטכאשר בחנו את התנהגות ההמוגלובין ב

X-אך מיקומה על ציר ה, עקומת הריוויון נותרה סיגמואידית. ההמוגלובין המבודד במבחנה

.א ובמבחנה" בתד–שלהמוגלובין יש זיקה שונה לחמצן , המסקנה היא. היה שונה

נה יותר מאשר מהגרף ניתן לראות כי באריתרוציט האפיניות של ההמוגלובין לחמצן קט

בעוד עבור המוגלובין , עבור המוגלובין חשוףP½ =10mmHg. במבחנה בלחצי חמצן נמוכים

יותר חמצן משוחרר בהמוגלובין , )20mmHg(בלחץ החמצן שבנימים . P½=25mmHgא "בתד

זה . מההמוגלובין החשוף קשור לחמצן80%בלחץ זה . א מאשר מההמוגלובין החשוף"שבתד

20mmHgלחץ החמצן נע בין , ברקמות. אספקת חמצן יעילה לרקמותכמובן לא מאפשר

. מהחמצן-60%לחצים בהם ההמוגלובין שבאריתרוציט משחרר כ, -40mmHgל

שעוברות , אפקטורים, א יש מולקולות קטנות"הסיבה לכך נעוצה בעובדה שבתד

ו חיוניות מולקולות אל. ומקטינות את האפיניות שלו לחמצן, אינטראקציה עם ההמוגלובין

ניתן לראות שהמוגלובין . ההמוגלובין לא יפעל בתנאים פיזיולוגיים, בלעדיהן. לתפקוד

האפקטורים הם אלו שמאפשרים . רווי כמעט כולו בחמצן בלחצי החמצן שברקמה, מבודד

. מהחמצן ברקמה60%-40%להמוגלובין לשחרר כמות של

.CO2. 1 :קיימות שתי מולקולות קטנות שמתפקדות כאפקטורים

2 .2,3-DiPhosphoGlycerate.

5.3.2.9.1 .2CO

ועוברת , היא מולקולה שנמסה במיםCO2. ומיםCO2במטבוליזם האירובי משתחררים

.למולקולה שני אפקטים שמקטינים את אפיניות ההמוגלובין לחמצן. א"בדיפוזיה לתד

Bohrאפקט . 5.3.2.9.1.1

CO2עובר בגוף ראקציה ספונטנית : +− +⇔+ HHCOOHCO322

ניתן לראות שיצירת החומצה מלווה . מזרז ראקציה זוcarbonic anhydraseהאנזים

פרוטונים אלו גורמים לפרוטונציה . pH-דבר שגורם לירידת ה, בהיווצרות פרוטונים חופשים

11שקף 'ציור א

03.06.2001

145

NH3עקב כך קבוצות האמינו הופכות להיות . של קבוצות אמיניות בחלבון המוגלובין+ .

לקבוצות שליליות , מולקולריים בין הקבוצות המיוננות הללו-נוצרים קשרים תוך, זהבמצב

COO –כ קרבוניל "בד(בחלבון -ה, כך. Tקשרים אלו סוגרים את ההמוגלובין במצב ). -

deoxyHb נסגר במצב T ,הסיכוי ש. והאפיניות שלו לחמצן קטנה באופן תלול-deoxyHb

שגרמה , הפרוטונציה, באופן זה. קטן) שחרר אותולאחר שהוא(יקשור שוב חמצן ברקמה

י "ע, גורמת למעשה לשחרור יעיל יותר של חמצן ברקמה, Tלהסגרות המולקולה במצב

.מניעת היקשרות חוזרת של חמצן להמוגלובין

של pH-כל ירידה קלה ב). CO2-לאו דווקא מ(כי אפקט זה נובע עקב יצירת חומצה , נציין

, כך. זיקת ההמוגלובין לחמצן קטנה יותר, קטן יותרpH-ככל שה. הדם תגרום לאפקט זה

.ההמוגלובין משחרר חמצן רב יותר לרקמות, נמוך יותרpH-ככל שה

pHה. בגוף נשמר בטווחים צרים מאוד-CO2 הוא גורם חשוב בשמירת pHתקין של הדם ,

.Tמציית לקונפורRובשמירת שיווי משקל תקין של ההמוגלובין בין קונפורמציית

. המקוריBohrזהו אפקט

היקשרות לקצה האמיני של שרשרות הגלובין. 5.3.2.9.1.2

CO2התוצר הוא . נקשר ישירות לקצה האמיני של שרשרות הגלוביןcarbamate:

−+ −⇔+− COONHCONH23

הוא יוצר קשר יוני עם חומצות אמינו הטעונות במטען . טעון במטען שליליcarbamate-ה

דבר זה מטה את שיווי המשקל של . הקצה האמיני של הגלובין נסגר בקשר, כך. יוביח

.Tההמוגלובין לכיוון קונופורמציית

.pH-הורדת ה. T: 1 גורם בשני אופנים להטיית שיווי המשקל לכיוון מצב CO2-ה, כך

.carbamateיצירת . 2

בהשפעה CO2-ות בתפקוד התוך כדי התחשב, כאשר בדקו את אפיניות ההמוגלובין לחמצן

התגלה שניסויי המבחנה אינם מתארים את האפיניות בין המוגלובין לחמצן , על אפיניות זו

מלבד , שיש השפעה נוספת על האפיניות באריתרוציט, מכאן. כפי שהיא באריתרוציט

.CO2-השפעת ה

5.3.2.9.2 .DiPhosphGlycerate-,32

–ומקטינה את זיקתו לחמצן , שנקשרת להמוגלובין גילו מולקולה קטנה נוספת-60בשנות ה

2,3-DiPhosphoGlycerate . זהו למעשה גליצרול המאוסטר לשתי קבוצות פוספט בפחמנים

-DPG-2,3רמת ה. א"מדובר בתרכובות ביניים פיזילוגית במסלול הגליקוליזה בתד. -3 ו2

DPG-2,3רמת , ורדכאשר לחץ החמצן י. רגישה ללחץ החמצן החלקי באופן שאינו ידוע

.עולה

11שקף 'ציור ב

03.06.2001

146

דבר זה גורם לאיורור פחות . נקשר בזיקה חזקה להמוגלוביןCO. גבוההCOבמעשנים רמת

לחץ החמצן נמוך , באנשים שגרים באנדים. DPG-2,3ונצפית עלייה ברמת , של הרקמות

. גבוהה מהרגיל-DPG-2,3גם אצלם רמת ה, ואכן, באופן תמידי

2,3-DPG2,3מספר מולקולת ה). שתי קבוצות פוספט(מטען שלילי טעונה חזק מאוד ב-

DPG-2,3. א שווה למספר מולקולות ההמוגלובין" בתד-DPGחודר לחלל הפנימי ב -

deoxyHb , ב, כזכור(ונקשר שם בקשרים יוניים-deoxyHbהחלל גדול יותר מאשר ב -

oxyHb .(חומצות אמינו . ימובן כי הקישור היוני הוא לחומצות אמינו הטעונות במטען חיוב

.deoxyHb- מייצב את הDPG-2,3, י ההיקשרות"ע. אלו מרפדות את החלל הפנימי

-DPG-2,3עקב כך ה. לא יכול להיכנס לחללDPG-2,3, במצב זה. החלל קטןoxyHb-ב

.Tוגורם לייצוב של קונפורמציית , deoxyHb-נכנס רק ל

עובר חי בסביבה דלת ). אה בהמשךר(בחיים העוברים ובלידה מתחלפים סוגי ההמוגלובין

אפיניות , על מנת ליצור גרדיאנט חיובי של חמצן מדם האם לדם העובר. חמצן יחסית

על , ההמוגלובין העוברי לחמצן צריכה להיות גדולה מאפיניות ההמוגלובין האמהי לחמצן

.מנת שההמוגלובין העוברי יתפוס את החמצן שמשחרר ההמוגלובין האמהי

HbFמכניזם הגדלת האפיניות לחמצן של . fetal Hb (HbF)העוברי נקרא ההמוגלובין

הסיבה לכך נעוצה בעובדה . DPG-2,3 לא קושר HbF- מבוסס על כך שHbA-בהשוואה ל

מאבד HbF-החלל הפנימי ב"). רגיל"ה (HbA- שונות מעט משרשרות הHbF-ששרשרות ה

היא באפיניות HbF- ל-DPG-2,3הקשירת , עקב כך. HbA-שני מטענים חיוביים בהשוואה ל

.נמוכה יותר

:מכאן נובע המצב הבא

נתון HbF-ה. Tמכיוון שהוא בקונפורמציית , קשה לקשור חמצן בחזרהdeoxyHbA-ל

. DPG-2,3 מכיוון שהוא לא קשור לRבקונפורמציית

, במצב זה. HbFדם הילוד הוא מ-70%כ. עקומת הרוויה בחמצן של ילוד ואדם בוגר שונות

P½=20mmHg. 3-4רוב ההמוגלובין הוא , חודשים לאחר הלידהHbA , ואז עקומת הרוויה

. מוסטת ימינה

מולקולות אפקטוריות: סיכום. 5.3.2.9.3

.זיקת המוגלובין עירום לחמצן היא הגבוה ביותר

Bohrעקב אפקט (יניות נרשמת ירידה באפ, CO2-כאשר במבחנה נמצאים המוגלובין עירום ו

נרשמת ירידה , -DPG-2,3כאשר במבחנה נמצאים המוגלובין ערום ו). carbamateויצירת

22 O2OHbF

]R[

HbFO

]T[

deoxyHbAHbA →++⇔

12ף שק 'ציור א

13שקף

03.06.2001

147

האפיניות אינה תואמת את האפיניות הפיזיולוגית , ל"בשני המצבים הנ, עם זאת. באפיניות

.של המוגלובין

, פיניתנרשמת ירידה בא, -DPG-2,3ו, CO2, כאשר במבחנה נמצאים המוגלובין ערום

. א"והעקומה מוסטת ימינה באופן שחופף לחלוטין את עקומת הרוויה של המוגלובין בתד

.-DPG-2,3 וCO2: י שתי מולקולת"שהמצב הפיזיולוגי נקבע ע, מכאן

טיפוסי המוגלובין ויצירתו. 5.3.3

מבוא. 5.3.3.1

.המוגלובין נמצא באריתרוציט, כידוע

, מעטים יחסית, במח העצם קיימים תאים). בוגרבאדם (מקור תאי הדם הוא במח העצם

פוטנציאל ההתמיינות של תאים אלו ). תאים נצחיים(בעלי פונציאל חלוקה בלתי מוגבל

ולכן הם נקראים , הללו יכולים להיות מקור לכל תאי הדםstem cells-ה. רחב ביותר

pluripotent stem cells .חד זהה לחלוטין תא בת א .1 :לשני תאים, תאים אלו מתחלקים

תא בת אחד בו החלה .2 .לתא האם

.ובינהם תאי הדם האדומים, המכוונת אותו לאחת משורות תאי הדם, דיפרנציאציה

לו היו מקרנים את מח העצם של ). תאורטי(התאים הפלוריפוטנטים חשובים לטיפול קליני

של תאים ומשתילים בהם כמות קטנה, )?(אפלקטית /אנשים הלוקים באנמיה סרטנית

. התאים המושתלים היו בונים את תאי הדם בצורה תקינה, פלוריפוטנטים כאלו

י "ע). זהו תא חסר מאפיינים–לפי הגדרה ( העדר סמנים על התא הפלוריפוטנטי –המכשלה

הצליחו בסוף שנות , וסילוק תאים שהגיבו לנוגדנים אלו, סימון עם נוגדנים לאנטיגנים רבים

י כך הצליחו להראות שהשתלה של עשרה "ע. אים הפלוריפוטנטים למצוא את הת-80ה

גרמה לבנייה , )והומתו(תאים פלוריפוטנטים בעכבר שכל תאי מח העצם שלו הוקרנו

).שורה לבנה ואדומה(מחודשת של כל תאי הדם

מתא זה נוצרים תאים מהשורה הלימפואידית . התא הפלוריפוטנטי מושפע מפקטורים שונים

כל התמיינות . מושפע מפקטורים אחרים) וכל תא שנוצר(כל שורה . מיאלואידיתומהשורה ה

פקטורים ). אך לא רק, בעיקר אינטרלויקינים(של תא מושפעת מפקטורים חלבוניים שונים

ההיגיון . ומשמים כתרופות לאנמיות מסיבות שונות, אלו מיוצרים כיום בהנדסה גנטית

.צירה ספציפית של תאים פקטורים אלו מאפשרים י–מאחורי כך

BFU-E (Burst: לדוגמא. פוטנציאל החלוקה שלו קטן, ככל שרמת התמיינות התא עולה

Forming Unit ( יגרום להופעת מושבות אריתרוציטים גדולות בטחול אם יוזרק לעכבר

להתפתחות של , בניסוי דומה, יגרוםCFU-E (Colony Forming Unit), לעומתו. מוקרן

. BFU-Eקטן מזה של , CFU-Eהמסקנה היא שכושר ההתחלקות של . ות יותרמושבות קטנ

שרגישים במיוחד , מיוצר בתאים ספציפיים בכלייה, EPO – erythropoeiten, חלבון ספציפי

EPOתאים אלו משחררים , כאשר חלה ירידה בלחץ החמצן. לירידת לחץ החמצן החלקי

14שקף

03.06.2001

148

נצפות התופעות , שר חלה עלייה בלחץ החמצןכא. EPO-ומגבירים את ייצור ה, שהם אוגרים

.ההפוכות

EPOונקשר לרצפטור על ה, מגיע מהדם למח העצם-BFU-E . דבר זה מזרז את חלוקת

. גורם לייצור יתר של תאי דם אדומיםEPOבאופן זה . והתמיינות התא

EPO למעשה( מיוצר כיום בהנדסה גנטית ,EPO הוא החלבון הראשון שיוצר בהנדסה

כיום (י ספורטאים " הוא שימוש לרעה עEPO-שימוש נוסף ב. הוא משמש כתרופה). תגנטי

-היא ש) י ספורטאים"לשימוש ע(הסיבה ). בדמם של ספורטאיםEPOעושים בדיקות לרמת

EPOכיום ניתן לגלות אם . וכך אוורור השרירים טוב יותר, א" מעלה את מספר התדEPO

וכך הן , EPOבמיוחד פיתחו שיטות להכנסת הגן של ספורטאים חכמים , לכן. מוזרק מבחוץ

-וכך גם רמת ה, א של ספורטאים אלו גבוהה יותר"ספירת התד, לפני התחרות והן אחריה

EPOלא ניתן לעשות דבר כנגד זה. שלהם.

5.3.3.2 .erythropoeisis

הלימפואידית ( צומחות שתי שורות התאים CFU-LM (lymphoid\myeloid)-מתא ה

זהו תא האם של . CFU-S (spleen)-תא זה הופך ל, לאחר כמה חלוקות). אלואידיתוהמי

.נויטרופילים ואיזונופילים, בזופילים, מקרופגים, אריתרוציטים

. ממנו יווצרו רק תאי דם אדומים, BFU-E (eryhroid)-ל) בין היתר(תא זה מחתלק ומתמיין

.EPO-זהו התא הראשון שרגיש ל

EPO ,תאים אלו . ומופרש מתאים בכלייה הרגישים לשינוים בלחצי החמצןמיוצר, כאמור

והם , תאים אלו מהווים חיישן לכך, כאשר האוורור בפריפריה נמוך. מייצגים את הפריפריה

ונקשר לרצפטור ספציפי , מגיע למח העצםEPO. למחזור הדםEPOי שחרור "ע, מגיבים

ולשרשרת , להעלאת רמתן של קינאזותההיקשרות גורמת. BFU-E-גבי ה-על) מוכר וידוע(

משפיע בצורה דומה גם על EPO-ה. BFU-Eאירועים המזרזת בתא חלוקה והתבגרות של

CFU-E) התא שאחריBFU-E .(לאחר שלב ה-CFU-Eהרצפטור ל -EPOרק , כך. אובד לתא

BFU-Eו -CFU-Eמגיבים ל -EPO.

BFU-Eו -CFU-Eאלו מכילים גרעינים תאים . א במיקרוסקופ" אינם נראים כתד

מדובר כאן בתאים שמחוייבים , עם זאת). א"שכמובן אינם קיימים בתד(ומיטוכונדריות

.להיהפך לאריתרוציטים

כמו . עם כל חלוקה הם נהיים דומים יותר ויתר לתאי דם אדומים. התאים הללו מתחלקים

בשלב ( גרעינו בשלב מסויים התא מאבד את. קצב החלוקה הולך ומואט, עם כל חלוקה, כן

בתא זה . זהו התא האחרון עם הגרעין). orthochromophilic erythroblastזה הוא קרוי

הרשת ). תא רשת (=reticlocyteומתקבל , שבריו מפוזרים בתא, הגרעין מתחיל להתפורר

. ומסנתזים אך ורק גלובין, היא רשת של ריבוזומים שממלאים את ציטופלזמה התא

15שקף

03.06.2001

149

שאין , מכאן. אין בתא זה גרעין ומיטוכודריות. ית חרושת של גלוביןהרטיקולוציט הוא ב

א הוא " בתדATPמקור . אלא רק בגליקוליזה, בתא זה ייצור אנרגיה במטבוליזם אירובי

.בגליקוליזה בלבד

של mRNA-גם הריבוזומים וה, כאשר התא מלא בהמוגלובין

). מימיןראה(א הבוגר "ומתקבל התד, הגלובין מפורקים ונעלמים

המכיל מעט אנזימים וחלבונים , א הבוגר הוא שק המוגלובין"התד

כך שמבנה , ATPבעיקר אנזימים גליקוליטיים שייצרו (אחרים

א "דבר שיאפשר לתד, הממברנה ושלמות המשאבות ישמרו

. שתא דם אדום הוא תא שהתמיין בצורה קיצונית, מכאן). להתקיים

. וגלוביןא הוא המ" מתכולת התד-95%למעלה מ

. מספר חלוקותיו קטן, ככל שהתא מתבגר

mRNAבשלב זה התא מלא ב. של גלובין מצטבר בתא עד לשיא בשלב הרטיקולוציט-

mRNAרמת ה, עם עליית רמת הגלובין. רמת הגלובין הולכת ועולה, במקביל. של גלובין-

mRNAאין , א בוגר"בתד. של הגלובין יורדתmRNAשל גלובין .

ועם , בעופות יש גרעין באריתרוציט. הגרעין אינה חיונית לתפקוד האריתרוציטהעלמות

.זאת הוא מתפקד היטב

שינויים באריתרופואזה במהלך החיים העובריים. 5.3.3.2.1

ההמוגלובין משתנה כתלות . א אינו זהה במהלך כל החיים"ההמוגלובין הממלא את התד

. בטרימסטר הראשון– embryonic. 1 :מבחינים בשלושה שלבים. בלחצי החמצן

2 .fetal –בטרימסטרים השני והשלישי .

3 .adult –בשאר הטרימסטרים .

ולכן מבחינים , סביבת לחץ החמצן החלקית של העובר משתנה בתקופות העובריות השונות

א "התד, )בערך, עד אמצע ההריון(בתחילת חיי העובר , בנוסף. בשוני בהמוגלובין העוברי

. א הבוגר"מהתדשונה

. זהו תא גדול בעל גרעין. megaloblast-התא האריתרואידי הוא ה, בתקופה המוקדמת ביותר

א בכך שהוא "תא זה דומה לתד. marcocyte-התא האריתרואידי הוא ה, באמצע ההריון

-התא האריתרואידי הוא ה, מהלידה. א"עם זאת הוא גדול בהשוואה לתד. מחוסר גרעין

normocyte\erythrocyte.

.בתקופת ההריון הרקמה ההמטופואטית אינה מח העצם, בנוסף

.שק החלמון ממלא תפקיד זה, בתחילת ההריון

מבט מהצד

מבט מלמעלה

א הבוגר"צורת התד

16שקף 'ציור א

03.06.2001

150

.מתפקדים כרקמה ההמטופואטית, ובמידה פחותה גם הטחול, הכבד, בחלק ניכר של ההריון

ומח העצם הופך בהדרגה , אט האריתרופואזה בכבד ובטחול-מאמצע ההריון דועכת אט

שבועות ספורים לאחר הלידה המטופואזה מתרחשת אך . ה ההמטופואטית הבלעדיתלרקמ

.ורק במח העצם

חוליות חוט , סטרנום, גולגולת, עצמות ארוכות: האריתרופואזה חלה ברוב השלד, 4עד גיל

האריתרופואזה , 4מגיל . מדבור בתקופת גדילה נמרצת: הסיבה לכך ברורה. השדרה

באדם בוגר . שומן תופסת את מקום הרקמה האריתרופואטיתורקמת, מתחילה לדעוך מעט

, בחלקים מעצמות הגולגולת, בחוליות, התהליך חל בעיקר בסטרנום, )18מעל גיל (

י מח "רקמת השומן נכבשת ע, אם יש משבר אנמי, עם זאת. ובקצוות העצמות האחרות

.ותהליך האריתרופואזה מתרחש באופן מוגבר בעצמות השלד, העצם

סוגי המוגלובין. 3.3.3.5

.במהלך החיים העוברים הרכב ההמוגלובין משתנה, כאמור

קיימות שתי . מייצגות משפחות של חלבוניםβ- וα2β2 .α-בבוגר ההמוגלובין מורכב מ

סדר חומצות האמינו בין המשפחות . אין שוני רב בין המשפחות. β-type- וα-type: משפחות

הקרבה בין השרשרות . מעט קצרות יותרαפחת ובנוסף שרשרות מש, שונה במקצת

.β זו לזו גדולה יותר מאשר הקרבה במשפחת αממשפחת

המתבטאת בשלב מוקדם , שרשרת חיונית–) זטא (α-type: 1 .ζ-יש שלושה סוגי שרשרות ב

α. 2 .מאוד בחיי העובר

3 .θ -הגילוי היה ברמת הגן. התגלתה לאחרונה ,

כנראה ששרשרת זו . באדםθלא מגלים שרשרות , עם זאת. פעילכאשר התגלה מבנה של גן

יש בעיות טכניות ואתיות לזהות בעובר מוקדם . מופיעה בשלבים מאוד מוקדמים בעובר

, שכן מצאו אנשים בריאים לגמרי, אינה חיוניתθ-כנראה ש, עם זאת. מאוד שרשרות גלובין

.θשחסר להם הגן של

. עוברי- γ. 1 :שניים עובריים ושניים בוגרים, בינים יש ארבעה סוגי גלוβ-type-ב

2 .ε -עוברי .

3 .δ -בוגר .

4 .β -בוגר .

שינויים ברמת הגלובינים במהלך החיים העובריים. 5.3.3.3.1

: העלמותם אינה מוחלטת, עם זאת. כ בשבוע השמיני להריון" נעלמים בדε- וζגלובינים

.המורכבים מגלובינים אלו, גלובינים אמבריונלייםבדם הטבורי מוצאים עקבות של המו

16שקף 'ציור ב

03.06.2001

151

50% מהווה α). 8-10החל משבועות (αעם העלמותם של גלובינים אלו עולה רמת שרשרת

נותרים 50%שכן , αכי זהו הערך המקסימלי עבור , נציין. מכלל הגלובינים בתא

.βמהגלובינים חייבים להיות ממשפחת

רוב . βבד בבד עם הופעת שרשרת , γ-globin-עולה רמת ה, α-במקביל לעלייה ב

ככל שהלידה . α2β2מיעוט ההמוגלובין הוא . α2γ2ההמוגלובין בחיים הפטאליים הוא מסוג

45% מהווה βשרשרת , כמה שבועות לאחר הלידה. עולהβורמת , יורדתγרמת , מתקרבת

, בנוסף. γ-globin גם באדם בוגר יש מעט. γ הם שרשרת 5%ואילו , א"מכלל הגלובינים בתד

α משתלבות עם שרשרת δ- וβ ,γשרשרות . δ-globinלאחר הלידה מופיעה כמות קטנה של

.בכמות אקווימולרית

1 :בשלב האמבריו יש שלושה סוגי המוגלובין .Hb Gower 1 (ζ2ε2) –מאוד מוקדם .

2 .Hb Gower 2 (α2ε2).

3 .Hb Portland (ζ2γ2).

עם הלידה ניתן להבחין בשרידים . שבועות ההריון הראשוניםאלו המוגלובינים של

.שלהם

בשלב הפטלי קיים בעיקר סוג אחד של המוגלובין :HbF (α2γ2).

בבוגר יש בעיקרHbA (α2β2) , ומעטHbA2 (α2δ2).

עיקר תאי הבוגר – No HbF (low). 1 : מתחלק לשתי שורות תאיםBFU-E, באריתרופואזיה

שורת תאים בה נוצר – HbF. 2 .High HbF לא מכיל כלל –

.HbF –אך מיעוטם , HbAרוב ההמוגלובין בתאים שיווצרו משורה זו יהיו . HbFמעט

בהן , במחלות תורשתיות מסויימות. רוב ימי חיינו יש חשיבות קליניתHbFלעובדת סינתוז

HbAניתן כטיפול לעודד יציאת , מספיק/ אינו תקיןHbFבבוגר .

. HbFא נושאים "וכל התד, HbAא אפריקאי יש מצב מסויים בו אין כלל באנשים ממוצ

מקור הבעייה הוא אי סגירת . הם מתגלים באופן מקרי. אנשים אלו חיים ללא שום בעייה

למרות , לאנשים אלו אין בעייה באוורור הרקמות. HbAואי פתיחת הגן של , HbFהגן של

מספר תאי הדם , EPOבמצבם מופרש יותר מכיוון ש, לחמצןHbFהזיקה הגבוהה יותר של

.וזה מהווה פיצוי מתאים, עולה

Hemoglobinopathies -מחלות של המוגלובין . 5.4

.Hemoglobinpathies –מדובר כאן במחלות שפוגעות בתפקוד או במבנה ההמוגלובין

:מחלות אלו נחלקות לשתי קבוצות על

15שקף

05.06.2001

152

, מוטציה שמשנה את מבנה ההמוגלובין סיבת המחלה היא–מחלות סטרוקטוראליות . 1

.'מסיסותו וכו/ זיקתו לחמצן / יציבותו / ולפיכך משנה את תפקודו

2 .thalassemiae –טליסמות . קבוצת מחלות אשר נובעות משינוי בכמות המוגלובין מסויים

.נחלקות לעוד קבוצות

ינוי המבני גורם יש מחלות בהן הש. ואינה מדוייקת לגמרי, גסה, נוחה מאוד, החלוקה

.לשינוי בכמות ההמוגלובין

המוגלובינופטיות סטרוקטורליות. 5.4.1

.HbA-רוב המחלות שנדון בהן פוגעות ב. HbAבשקף ניתן לראות

שינוי באחד השיירים . הדימר השני–במטושטש , מאחוריהם. β2- וα1בחזית הציור נמצאות

יש בהמוגלובין מוטציות , עם זאת. )קשה/קלה(המסומנים הוא מוטציה הגורמת למחלה

שינויים בחומצות האמינו של 400תוארו . רק חלק קטן מהמוטציות גורם למחלות. רבות

י "שינויים אלו ניתן לגלות ע. שלא גורמים לפנוטיפ שונה מהנורמלי, )β או α(הגלובינים

מות עוד שיטות קיי, עם זאת. עם השינוי גורר שינוי במטען נטו של החלבון–אלקטרופורזה

.לגילוי המוטציות

:מוטציה כן תשפיע על התפקוד אם. רוב המוטציות לא משפיעות על תפקוד ההמוגלובין

היכולת , כאשר קיפול השרשרת אינו תקין–המוטציה משפיעה על יציבות ההמוגלובין . 1

.'המסיסות נפגעת וכו, להשאר בצורה קומפקטית נפגעת

.heme-וביות כיס ההמוטציה פוגעת בהידרופ. 2

.המוטציה היא מוטציה בלתי צפוייה. 3

עם זאת החלפת . heme-הן סביב כיס ה) שגורמות לפתולוגיות(רוב המוטציות הבעייתיות

ולמעשה נמצאת על , heme-המרוחקת מכיס ה, β2 בשרשרת 6חומצת האמינו בעמדה מספר

. קשהשהיא כידוע מחלה די, פני המולקולה גורמת לאנמיה חרמשית

המוגלובין . המוטציה הגורמת לאנמיה חרמשית הייתה המוטציה הראשונה שהתגלתה

ובודדו , מכאן התפתח מחקר רב. HbS (Sickle Cell Anemia)שנושא מוטציה זו נקרא

לפי , )כשנגמרו האותיות(ולאחר מכן , הוריאנטים סומנו באותיות. וריאנטים של המוגלובין

.HbRambam: לדוגמא. 'וכו, שם החולה, )בית החולים(מקום הזיהוי

. מדובר בשחלוף של חומצה אמינית בודדת–קרי , רוב המוטציטת שזוהו הן נקודתיות

וכך ניתן לזהות את הוריינט המוטנט , כשליש מהמוטציות משנות את טעינת ההמוגלובין

).חלק מהמוטציות מזוהות בשיטות אחרות(באלקטרופורזה

קיצור השרשרת עקב הוספת קודון /frameshift/הוספה/יש מוטציות של חסר

.הוספה או החסרה של חלקים גדולים מהמולקולה עקב שחלוף לא תקין במיוזה/טרמינציה

17שקף

18שקף 'ציור ב

18שקף 'ציור א

05.06.2001

153

וכך , מוטציות שונות עשויות לגרום לאותו מצב. הפתולוגיות מסווגות לפי מה שהן גורמות

:ללי הוא לשלוש קבוצותהסיווג הכ. עם סימפטומים דומים, יש עשרות מחלות שונות

, פגמים בהמוגלובין שגורמים לתקלה כלשהי במטבוליזם ההמוגלובין–אנמיה המוליטית . 1

מחלות של , אנמיה חרמשית: לדוגמא–) המוליזה(שמוליכים לקיצור חיי האריתרוציט

.חוסר יציבות של ההמובגלובין

2 .cyanosis –עקב חוסר שחרור חמצן , מות מצב של חוסר אספקת חמצן בכמות מספיקה לרק

עקב חוסר אספקת , )סוג של כחול(במצב זה השפתיים מקבלות צבא ציאן . לרקמות

.החמצן

3 .polycythaemia –מדובר כאן בעודף אריתרוציטים עקב . תסמונת שלא מביאה למחלות

).polycythaemia-ייתכנו סיבות נוספות ל, עם זאת(מוטציה בהמוגלובין

unstable hemoglobins36 –גלובינים בלתי יציבים המו. 5.4.1.1

היינץ בחן תאים של חולים . Heinzי רופא גרמני בשם "ע, XIX-המחלות תוארו כבר במאה ה

מורפולוגיית תאים אלו הייתה לא . וראה שחלק מהתאים מעוותים, אנמיים במיקרוסקופ

שלא הפריע לו לקרוא דבר , גושים שלא ידע לזהותם, היינץ הבחין באגרגטים. נורמלית

Heinzהיינץ כינה את המחלות מהן סבלו החולים בשם , בנוסף. Heinz bodiesלהם

Hemolytic anemia .נגרמות עקב , שחלקן היו קשות מאוד, שנים רבות סברו שהמחלות

congenital: ולכן שמן שונה, זיהו שלמחלות אלו יש רקע משפחתי, -50רק בשנות ה. הרעלה

Heinz Hemolytic anemia .כל המחלות מויינו מחדש תחת השם , כיוםunstable

hemoglobin .אלו מחלות שנגרמות עקב עשרות מוטציות שונות.

חלק גדול . מר-בשקף זה רואים אתרים בהמוגלובין הגורמים לחוסר יציבות של הטטרה

כ הוא " שבד,המוטציות גורמות לכך שההמוגלובין. heme-ממוטציות אלו נמצא סביב כיס ה

המוגלובין מסולק מהמערכת עקב מות , במצב נורמלי. מאבד את יציבותו, מאוד יציב

.במצב זה ההמוגלובין שמפורק הוא יציב. א"התד

הגורמים , הוא עובר טרנספורמציות ושינוי קונפורמציה, במחלות בהן ההמוגלובין לא יציב

המוגלובינים ששקעו : Heinz bodies-אלו הם ה. לפירוק ההמוגלובין וליצירת אגרגטים

דבר הגורם לקיצור חיי , שאינם מסיסים, מדובר כאן במשקעים הידרופוביים. יחדיו

משנה את מוליכות התעלות , המשקע נדבק לממברנת האריתרוציט מבפנים. האריתרוציט

אנדותליאלית מזהה את -שמהערכת הרטיקולו, התוצאה היא. ומשנה את מורפולוגית התא

, למעשה, זוהי. יום לאחר הבשלתו-120והאריתרוציט מחוסל בזמן הקצר מ, קןהתא כתא ז

.מנגנוני הפיצוי לאנמיה לא מתגברים על סילוק האריתרוציטים המוגבר. אנמיה

.יציבות-הגורמים לאי, מוטציות שונות גורמות למנגנונים שונים

חת האנמיות ההמוליטיות שייך למשפ36

19שקף

05.06.2001

154

כזכור חיוני , heme-ה. מהמולקולהheme- המביא להתנתקות הHb-hemeערעור הקשר . 1

זהו . הגלובינים נפרשים, heme-עקב ניתוק ה. לשמירת הקונפורמציה של ההמוגלובין

.כמובן מצב אבנורמלי

לא יכולה להשתתף proline חומצת האמינו – של הגלובין הנורמלי α-helix-הפרעות ב. 2

, ליקס ישברהה, חיוניα-helix- יחליף חומצה אמינית כלשהי הנמצא בProאם . α-helix-ב

.שיוביל לחוסר יציבות של ההמוגלובין, ויחול שינוי מבני של ההמוגלובין

- דבר זה יגרום לכניסת מים לכיס ה– heme-הכנסת חומצה אמינית הידרופילית לכיס ה. 3

heme .עקב כך יחומצן ה-FeFe- ל2+

+3 .Fe . לא יכול לקשור חמצן3+

Fe-הברזל נשאר כ, וחרר החמצןברוב המקרים בהם מש, כאמור, במצב נורמלי , עם זאת. 2+

Fe-יש מקרים בהם הברזל מתחמצן ל. ל"יש אנזים שתפקידו לחזר את ההמוגלובין הנ. 3+

HbM-וההמוגלובין יישאר כ, החיזור לא יהיה יעיל, עקב המוטציה, עם זאת

(methehemoglobin) –במצב זה חלים מספר אירועים. שלא מסוגל לתפקד.

.וזב את החלבון עheme-ה. 1

Fe-החמצן שהותיר את ה. 2, זהו מצב מאוד מסוכן. והפך לרדיקל, גזל ממנו אלקטרון3+

, הוא יכול לחמצן קבוצות שונות בהמוגלובין. מכיוון שמדובר כאן במחמצן חזק מאוד

. על פני ההמוגלביןSHקבוצות , לדוגמא

במעבר לצורה זו יש שני . hemichrome –ההמוגלובין מקבל צורה לא נורמלית , כך או כך

מדובר בשינוי קונפורמטיבי hemichrome I-ב. hemichrome I � hemichrome II: שלבים

מדובר hemichrome II-ב. במצב זה ההמוגלובין יכול לחזור לצורתו הרגילה. הפיך

-אלו ה. ויוצרים פרסיפיטט בתא, נדבקים זה לזהhemichrome II. בצורה לא הפיכה

Heinz bodiesי כך לליזיס "וגורמים ע, שנדבקים לממברנת התא מבפנים, ההידרופובים

.של תאים

מקלה מאוד –שדרגות החומרה שלהן משתנה , )עשרות מחלות(מדובר כאן בקבוצת מחלות

, )ואז חוסר היציבות הוא מינמלי, כאשר המוטציה גורמת לשקיעה קטנה של המוגלובין(

א לא בשלים במחזור הדם "הופעת תד, באנמיהואז המחלה תתבטא , לקשה מאוד

עבודתו המוגברת של מח העצם עלולה לגרום . עקב פיצוי של מח העצם) רטיקולוציטים(

דבר , אנדותליאלית- על המערכת הרטיקולוhemeבמצב זה יש עודף , בנוסף. לשברים

.שיגרום להופעת צהבת

5.4.1.2 .methemoglobinopathies37

.methHbות עקב היווצרות קבוצת מחלות הנגרמ

.cyanosis- שייך למשפחת ה37

20שקף

05.06.2001

155

Feבמרכז ההמוגלובין נמצא , כזכור-ה. דרך מולקולת חמצןdistal His-הקשור ל, 2+

proximal Hisוגורם לכך שגם לאחר ניתוק החמצן מהמולקולה, מושך את אלקטרון הברזל ,

Fe-הברזל ישאר כהחמצן לוקח עימו את , לעיתים. מדובר כאן בעניין סטטיסטי, עם זאת. 2+

Fe-ואז הברזל הופך ל, האלקטרוןהאורגניזם יודע להתמודד עם זה תוך שימוש באנזים . 3+

methhemoglobin reductase ,שמחזיר אלקטרון ל-Fe . המחומצן3+

בפתולוגיות שונות יש באופן . מכיוון שהוא לא יכול לקשור חמצן, לא מתפקדmethHb-ה

:סיבותייתכנו לכך מספר . methHbקבוע כמות גדולה של

.לא נדון בתופעה זו. reductase-פגם גנטי ב. 1

.גם בתופעה זו לא נדון). בדיל: לדוגמא(י מתכות כבדות "הרעלות ע. 2

Feמוטציה בהמוגלובין שגורמת לייצוב המצב בו יון הברזל הוא . 3מצב זה קיים רק . 3+

זהו מצב (והאדם מת , methHbכל ארבע השרשראות הן , בהומוזיגוט. בהטרוזיגוטים

או בשרשרת , αאו בשרשרת , כל החולים שתוארו במחלות אלו היו בעלי מוטציה). לטלי

β) החולים הם המוזיגוטים רק בשרשרת , כךβ או רק בשרשרת α , אך לעולם לא בשתיהן

שחרור /מר מתפקדות בקישור-רק שתי שרשרות מהטטרה, כך). שכן זהו מצב לטאלי–

.חמצן

שכן אין במחלה זו אף פעם (במחלה יש ציאנוזיס קבוע . ד ונדירהמדובר במחלה קשה מאו

-, ביפנית, פה שחור (יקורו'הוצונקראה שם , המחלה תוארה ביפן). אספקת חמצן מספיקה

המחלה תוארה לאחר מכן ). עקב כך שהשפתיים שחורות עקב רמת חמצון נמוכה של הדם

.במקומות נוספים בעולם

נמצא tyr-ה. tyr- בproximal His-ה יכולה להיות שחלוף של ההסיבה המולקולרית למחל

. וזה הורס את האיזון העדין בין ניתוק ושחרור חמצן מהברזל, Fe-בקשר קוולנטי עם ה

.שגורמות לתופעות זהות, יש מוטציות נוספות שתוארו, כמובן

heme-רור העד לשח, היה תרכובת בינייםmethHb-ה, במחלות של ההמוגלובין הבלתי יציב

.ונגרם עקב מוטציה, הוא יציבmehtHb-ה, במחלות שתוארו עתה. ושקיעת ההמוגלובין

38זיקה מוגברת לחמצן של ההמוגלובין. 5.4.1.3

יש עשרות תסמונות שונות הגורמות . זו קבוצת מחלות הנובעות עקב מוטציות בגלובין

. -60 בדיקות שגרתיות בשנות השערך, 84המחלות נתגלו לאחר אשפוז קשיש בן . לתופעה זו

ובספירת דם התגלה , למעט העובדה שפני האיש היו אדומים, הבדיקות היו תקינות למדי

.polycythemiaשלאיש היה

זהו מצב ). אמיתי– polycythemia vera) vera הוא polycythemiaהמקרה השכיח ביותר של

.מאירות של השורה האדומה המצב יתפתח למ–הסכנה . א"בו יש ספירה גבוהה של תד

.polycythemia- שייך לקבוצת ה38

21שקף 'ציור א

05.06.2001

156

כאשר נבדקה . אצל הקשיש הביא לעריכת בדיקות נוספות עליוpolycythemia-גילוי ה

–קרי (התגלה כי להמוגלובין יש זיקה מוגברת לחמצן , עקומת הרוויה של ההמוגלובין

ש המפרץ בבולטימור בו "ע (HbChestmicההמוגלובין הזה נקרא ). העקומה מוסטת שמאלה

.מדובר כאן בהמוגלובין שזיקתו לחמצן מוגברת). ית החולים אליו הגיע הקשישנמצא ב

:לדוגמא. שגורמות לסיבות שונות למחלה זו, יש מוטציות שונות

במצב זה ההמוגלובין נוטה – Tביטול קשרים הידרוסטטים שמייצבים את קונפורמציית . 1

. HbHiroshima: לדוגמא.כך רוצה לשחרר חמצן- ההמוגלובין לא כלRבמצב . Rלמצב

. שחרור החמצן מההמוגלובין מופחת– נחלש -DPG-2,3הקישור ל. 2

אם חמצן – דבר הגורם לשחרור לא קואופרטיבי של חמצן – sliding contacts-החלשות ה. 3

. לא גובר הסיכוי שחמצן ישתחרר מתת יחידה אחרת, משתחרר מתת יחידה אחת

דבר שיגרום , EPOשהכלייה תפריש יותר , מכאן. ברקמותנגרם מחסור בחמצן , כך או כך

.polycythemia-זהו ההסבר ל. להתפתחות מוחשת של תאי הדם

כי הם מגיעים לשיווי משקל של , הם אנשים בריאים לחלוטיןpolycythemiaאנשים בעלי

ו מצב זה. י כוונון עדין של ההמוגלובין"ולא ע, א"י מספר רב של תד"ע, שחרור חמצן/קישור

.אך גם לא חולני, לא נורמלי

39זיקה מופחתת לחמצן של ההמוגלובין. 5.4.1.4

Tהמוטציות גורמות להטיית שיווי המשקל לקונפורמציית , כאן. אלו מצבים נדירים יותר

שאפילו בריאות אין קליטת , במצבים אלו ההמוגלובין כל כך סגור). HbBoston: לדוגמא(

ולגרום , על מנת להגדיל את לחץ החמצן בראיות, ם חמצן מבלוןהחולים נושמי. חמצן מלאה

.לחמצון ההמוגלובין

דבר זה מהווה סיגנל . עקב הזיקה הנמוכה לחמצן יש שחרור יתר של חמצן ברקמות, בנוסף

.א יורדת"עקב כך ספירת התד. לייצור מועט של אריתרופויטין

Sickle cell anemia40 –אנמיה חרמשית . 5.4.1.5

, זו המחלה הראשונה שתוארה באופן מולקולרי. יה חרמשית היא מחלה מיוחסת במיוחדאנמ

.פאולינג היה זה שקבע כי אנמיה חרמשית היא מחלה מולקולרית. 41י ליינוס פאולינג"ע

. HbS, היא גורמת להופעת וריינט של המוגלובין. המחלה שכיחה באוכלוסייה אפריקאית

שגורם לשינוי המורפולוגי בהמוגלובין של , בהמוגלובין ניסו לראות מה לא בסדר-1950ב

האלקטרופורזה רק . באותו זמן שיטות הפרדת החלבונים היו די פרימיטיביות. חולים

על מסלולים שהכילו דגימות של , י ביצוע אלקטרופורזה בעמילן"ע, עם זאת. התפתחה

:המוגלובין מארבע חברי משפחה ראו כי

.cyanosis- שייך למשפחת ה39 . שייך למשפחת האנמיות ההמוליטיות40תאר את הקשר . וכלל לא ביולוג, פיזקלי-היה כימאי. זכה פעמים בפרס נובל. אמריקאי ממוצא שבדי 41

.הקוולנטי

21שקף 'ציור ב

05.06.2001

157

.HbA\HbA: פרט אחד היה נורמלי

.HbA- נודד לאט יותר מהHbS-ה. HbS\HbS: פרט אחר היה הומוזיגוט לוריינט המוטנטי

.HbA\HbA: פרט נוסף היה נורמלי

.ועותק אחד לא, עותק אחד תקין– HbA\HbS: הפרט האחרון היה הטרוזיגוט

. כאשר פאולינג ראה את תוצאות האלקטרופורזה הוא הבין כי מדובר במחלה מולקולרית

.ף אחד כלל לא חשב על זה עד אזא

תיאור המחלה ברמה הקלינית. 5.4.1.5.1

.אמריקאי- בחולה ממוצא אפרוXX-המחלה תוארה כבר בראשית המאה ה

גולגולת (המתגלגלת להפרעות קשות בעצמות השלד , המחלה מתבטאת באנמיה חמורה

ניסיון פיצוי . וי לאנמיהעקב ניסיון כושר של אריתרופואזה מוגברת כפיצ, של החולים) 'וכו

דבר , ניסיון זה גורם להתפשטות מח העצם. מכיוון שהתאים אינם תקינים, זה חסר ערך

.'בשברים וכו, הגורם לעיוותים בעצמות

שלא ניתן , כמו כן הוא חשוף להדבקויות קטלניות. החולה סובל מהתקפי כאבים קשים

.לטפל בהם

.שלא פותר את הבעייה, כאן בטיפול לא עקרונימדובר. עירויי דם: סימפטומטי–הטיפול

פריצת הדרך בהבנת המחלה הייתה בהסתכלות במיקרוסקופ על תאים של חולה במהלך

. התקף

הסיבה לעריכת . בו בחנו את קישור החמצן בלחצי חמצן שונים, נערך ניסוי במבחנה, בנוסף

ים גבוהים בהם לחצי החמצן ובאזור, ניסוי זה הייתה שכיחות ההתקפים הגבוהה בעת מאמץ

). ועודIIע "טייסים אמריקאים בדקטות ישנות במהלך מלה, הרים(נמוכים

עם תחילת ירידת . א משתנה עם ירידת הלחץ החלקי של החמצן"בניסוי ראו כי צורת התד

אלו למעשה . א"אך מבחינים בסיבים גדולים בתוך התד, הלחץ צורת הכדורית נשמרת

, הם ממלאים את התא. הסיבים הולכים וגדלים, עם הורדת הלחץ. ןגבישים של המוגלובי

.sickle cell: עד לקבלת צורת חרמש, ודבר זה מביא לשינוי מורפולוגית התא

:מבחינים בשני סוגי תאים, כאשר מעלים בחזרה את לחץ החמצן

1 .non irreversible sickle cells -ת עם העלאת תאים שחוזרים ומקבלים מורפולוגיה נורמלי

.לחץ החמצן

2 .irreversible sickle cells – תאים ששומרים באדיקות על מורפולוגית החרמש גם עם

שלא בזמן , תאים אלו יראו בצורת חרמש גם במשטח דם של חולה. העלאת לחץ החמצן

.התקף

המנגנון המולקולרי של המחלה. 5.4.1.5.2

המוטציה. 5.4.1.5.2.1

22שקף

23שקף 'ציור א

24שקף

05.06.2001

158

קדמות ראו שהורדת לחץ החמצן גורמת לשינוי המורפולוגי שתואר המו-50כבר בשנות ה

.ומחוץ לגוף, בגוף–א החולה "בתד

- עקב שוני בתכונותיו הכמו–ידעו שהמוגלובין של החולים במחלה הוא בלתי תקין , בנוסף

).לפי האלקטרופורזה(פיזיקליות מההמוגלובין התקין

תאר את השיטה sanger- מייד לאחר ש).יחסית לזמן ההוא( הושג הישג אדיר -1956ב

:התגלה כי. באנשים בריאים ובאנשים חוליםβנקבע רצף שרשרת , לקביעת רצף של חלבון

βA HbA: NH2-Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Gln-Lys-...

βS HbS: NH2-Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Gln-Lys-...

היא חומצת אמינו valואילו , לי טעון במטען שליglu: הוא בטעינהval- לgluההבדל בין

.שאינה טעונה, הידרופובית

י " מקודדת עvalבעוד , GAGי הקודון " מקודדת עgluעם פיענוח הקוד הגנטי ראו כי

. GTGהקודון

.βנגורמת לשחלוף חומצת האמינו השישית בשרשרת , מדובר כאן במוטציה נקודתית, אם כך

-מה גם שהיא נמצאת בפריפריה של הטטרה, כך-כיצד מוטציה זו גורמת לאפקט חמור כל

מדוע המוטציה מתבטאת רק בלחצי , בנוסף? heme-ולא ליד כיס ה, פני המולקולה-על, מר

?)בעת מאמץ או בגובה רב(חמצן נמוכים

התפלמרות הסיבים. 5.4.1.5.2.2

ה השינוי הקונפורמטיבי גורם לכך שבפינ, deoxyHb- לoxyHb-התברר כי בעת המעבר מ

שקע זה חסר , באדם בריא. נוצר שקע הידרופובי) F לסליל Eבין סליל (מר -מסויימת בטטרה

מדובר , באדם הנושא את המוטציה של אנמיה חרמשית). הוא פשוט חלק מהתהליך(חשיבות

כך נוצרת בינהם . המוטנטVal-מכיוון שנוצרת התאמה בין השקע ההידרופבי ל, בבעיה

.התאמה הידרופובית

מבחינים בשקע . במצב בו לחץ החמצן נמוךHbS-ניתן לראות תיאור סכמטי של הבשקף

קל ". מפתח"ו" מנועל"כל מולקולה תורמת , כך. β2 המוטנט בשרשרת val-וב, β1בשרשרת

באופן בו כל מולקולה תורמת , לראות כיצד נוצר כך פולימר בו מולוקולת מגיבות זו עם זו

וכן , למנעול במולקולה הבאה, תורמת אף היא מפתחש, מפתח למנעול מהמולקולה הבאה

.דבר זה מתאים לתצפית שתוארה. HbSנוצר פולימר של , כך. הלאה

יותר מולקולת , אם ימשך מצב האוורור הירוד. הוא מסיס, כל עוד הפולימר קטן, בתחילה

, כך מספר המולקולות הנושאות את השקע גדול יותר. deoxyHbהמוגלובין יהיו במצב של

.ונוצרים יותר צברים של השרשרות

. שעבר פולימריזציה, deoxyHbנוצרים סיבים ארוכים של . יש היררכיה של השרשרות, ואכן

.והם שוקעים, במצב זה לא ניתן להמיס את הסיבים

25 שקף 'ציור א

25שקף 'ציור ב

26שקף 'ציור א

05.06.2001

159

צורת הסיב הנוצר משפיעה על צורת . מורפולוגית הסיבים משפיעה על מורפולוגיית התא

.התא

. ההמוגלובין ממלא את האריתרוציט, כזכור. היא כמו כל תהליך גיבושהתגבשות הסיבים

ההמוגלובין זקוק לשכבת מים –לצורך תפקודו (הידרופליים , כזכור, פני ההמוגלובין

יוצר פרצה הידרופובית במעטפת val-ה. כאן יש הפרה של נושא זה). שתצפה אותו

עקב , במצב זה). ום שכבת המיםשבמצב רגיל מאפשרת את קי(ההמוגלובין ההידרופילית

.הוא מתגבש, צפיפות ההמולגובין

. בין ריכוז ההמוגלובין לבין זמן השהייה לפני ההתגבשותlog-logניתן לראות שקיים קשר

כלומר המשקע (כך הלוגריתם של זמן השהייה קטן , ככל שלוגריתם ריכוז ההמוגלובין עולה

).נוצר מהר יותר

בעוד שהקטנת הכדורית תביא , רית תביא להקטנת ההתגבשותשהגדלת נפח הכדו, מכאן

).על ריכוז ההמוגלובין שבה, הרי, שינוי נפח הכדורית משפיע(להתגבשות רבה יותר

אנמיה. 5.4.1.5.2.3

ברקמה דבר זה מתבטא . השינוי המוטנטי גורם לשינוי צורת התאים בלחצי חמצן נמוכים

:בשני דברים

.דבר זה גורם לאנמיה. והורס אותם, א זקנים"א החרמשיים כתד"הטחול מזהה את התד. 1

הוא . א הנורמלי מאוד גמיש"התד. גמישותם קטנה–כאשר נוצרים התאים החרמשיים .2

תאי דם אדומים תקינים זורמים בנימים בלי בעייות . יכול להתפתל בתוך הנימים

תאים אלו . נימיםהוא לא יכול להידחק ב. תא חרמי מאבד תא הגמישות. מיוחדות

בהצטלבות הנימים התאים החרמשיים . ומתחילים להתגבש בהם, שוקעים בנימים

מנקודת החסימה והלאה לחץ החמצן יורד בצורה . וחוסמים את תנועת הדם, שוקעים

".מעגל רע"זהו מין . דבר שגורם להתחרמשות רבה יותר, דרסטית

ר זה גורם לנקרוזיס של תאי דב. הרקמה עצמה לא מקבלת דם עקב החסימה, בנוסף

בהתקפים חוזרים של המחלה חל נקרוזיס של רקמות המוזנות בכלי דם , לכן. הרקמה

.' ציור ג26המחשה של כך ניתן לראות גם בשקף . צרים

דהפורמציית האריתרוציט. 5.4.1.5.2.4

הדהפורמציה נגרמת עקב מהלך בו הפולימרים של ההמוגלובין שנוצרים חוסמים את

Caעקב כך יוני . י כך גורמים לשינוי המוליכות הסלקטיבית"וע, מברנההמ חודרים לתא 2+

Ca(באופן מוגבר +2 influx icreased( , ויוניK

increased K( זולגים החוצה באופן מוגבר ++

efflux .(דבר שמוביל להתייבשות , הידרטציה של התא-יציאת האשלגן גורמת לדה

וכן , )עקב הגדלת ריכוז ההמוגלובין(להחשת הפולימריזציה דבר זה מוליך . הציטפולזמה

. לעיוות גדול יותר של הממברנה

עמידות למלריה. 5.4.1.5.2.5

26שקף 'ציור ב

24שקף 'ציור ב

05.06.2001

160

המכניזם המסביר את דהפורמציית האריתרוציט תורם באופן מסויים להבנת הגנטיקה של

טים היא בו אוכלוסיית ההטרוזיגו, הוא גורם לכך שישמר באוכלוסייה שיווי משקל. המחלה

הסיבה לכך היא שאנמיה חרמשית . באופן זה תמיד יכול להיוולד פרט הומזיגוטי. 20%

. מקנה עמידות למלריה

מתפתח בשלבים מסוימים של מחזור חייו בתוך , פלזמודו משהופרזיט המלריה

.והוא מת, אינה תקינהHbSא שנושא "התפתחותו בתד. האריתרוציט

, דבר זה מסיט. pH-א גורם לירידת ה"של הפרזיט בתדהסיבה נעוצה בכך שהמטבוליזם

במצב זה יש . deoxyHb של Tכזכור את שיווי המשקל של ההמוגלובין לקונפורמציית

שכאמור מוליגה ליציאת יוני אשלגן , המוליכה לפולימרזיציה, HbSשל ) חלקית(התגבשות

Kיוני כאשר אין לו . רמת אשלגן גבוהה חיונית להתפתחות הפרזיט. מהתאהוא מת , +

הוא לא . הפרזיט האומלל מצטער עד מותו על בחירת הקורבן השגוייה, כך. ומסולק, א"בתד

.מצליח להדביק את האדם החולה באנמיה חרמשית

הפרזיט . בסביבה עשירה באשלגן, HbSא הנושא "י גידול הפרזיט בתד"ניתן להוכיח זאת ע

.משגשג

טיפולים ואבחון. 5.4.1.5.3

:טיפולים אפשריים. למרות הבנת כל מנגנון המחלה לא ניתן למצוא תרופה, ובמחלה ז

ויאפשר לחמצן , דבר זה יגרום לדחייה רבה של ההתגבשות–הגדלת נפח האריתרוציט . 1

תגרום להקלה -2%א ב"חישובים מראים שהגדלת נפח התד. deoxyHb-להקשר מחדש ל

.באופן סיסטמילא ניתן לעשות זאת , עם זאת. משמעותית במחלה

ימהל HbS-ה, א" בתדHbγי העלאת רמת "ע, כך–) פטאלי (Hbγעירור מחדש של סינתוז . 2

ניסוי כזה נערך . HbS-כך תוקטן מידת הפילמור של ה). לא מתפלמרHbγ-מכיוון שה(

, אך הטיפול קשה ומורכב, הניסיונות הוכתרו בהצלחה. וכן על חולים סופניים, במעבדה

.וזה גורם לכמה בעיות, Hbγ-לא רק את זה של ה, ה מעירה כמה גניםמכיוון שהתרופ

. שיטה זו לא ממש עובדת–) י שיטות כימיות"ע(גרימת שינויים קונפורמטיביים קטנים . 3

א "על מנת לשמור על רמת תד, עירוי דם: הטיפול המקובל כיום בחולים הוא סימפטטמטי

.'וכו, הימנעות ממאמץ; תקינות

.בנוסף לייעוץ גנטי, דבר זה אכן נעשה בארצות המערב. ניתן לאבחן את המחלה,עם זאת

–) amniocentesis(בדיקת מי שפיר . 1 :י שימוש באחת משתי שיטות"האבחון נעשה ע

בדיקה זו נעשת באמצע או בסוף . DNA-ובדיקת ה, גידול פיברובלסטים שנושרים מהעובר

בדיקה –) CVS(יה איסוף סיסי השלי. 2 .הטרימסטר הראשון

, מסיסי השלייהDNAי נטילת כמויות קטנטנות של "ע, הנערכת בשלב מוקדם של ההריון

.DNA-ובדיקת ה, PCR-תוך שימוש ב

28שקף

05.06.2001

161

דוגמא למבחן כזה היא שימוש . 29 שקף – שעושים לצורך האבחון DNA-על בדיקות ה

, אין חיתוך, טציהבמו. המבקע את האזור המוטנטי רק במצב הנורמלי, באנשים רסטריקציה

).ל'דבר זה נצפה כמובן בהרצה בג(ומתקבל פרגמנט גדול יותר

סיכום. 5.4.1.5.4

. התחרמשות� קטנה HbS מסיסות � אבנורמלית β שרשרת �מוטציה נקודתית

האנמיה מתבטאת . אנמיה�הרס תאים חרמשיים . 1 :ההתחרמשות גורמת לשני דברים

.עייפות וריפיון, חולשה,הגדלת הטחול. א :בשני אופנים

).התרחבות( אבנורמליות של עצמות הגולגולת �אריתרופואיזה מוגברת . ב

שקיעה �הדבקות התאים +צמיגות הדם עולה. 2

. פגיעה רב מערכתית�איסכמיה + טרומבוזה�בדפנות כלי הדם

, לנשאי המחלה. תקינה כללβלחולים אין שרשרת . החולים הם ההומוזיגוטיים

HbA-ה, בנוסף. הגורם לאספקת חמצן תקינה, HbA מההמוגלובין הוא 50%, הטרוזיגוטיםה

הוא , על מנת שהטרוזיגוט יכנס להתקף. וכך משפיע על זמן ההתגבשות, HbS-מוהל את ה

, הומוזיגוט מקבל התקף גם לאחר מאמץ. צריך לשהות זמן רב בלחצי חמצן נמוכים מאוד

.םההתקף מתבטא בכאבים קשי. 'וכו

.ב לא"בארה. אנמיה חרמשית היא מחלה לטאלית עד לבגרות, באפריקה

balanceבאוכלוסייה יש . מכיוון שהיא מקנה עמידות למלריה, המחלה שרדה באפריקה

polymorphisem : SSSAAA ββ⇔ββ⇔ββ

. מופעל לחץ אלימינציה עקב המלריהβAβAעל פרטים שהם

.אלימינציה עקב אנמיה חרמשית מופעל לחץ βSβSעל פרטים שהם

Thalassemiae – תלסמיות 5.4.2

מבוא. 5.4.2.1

דבר הגורם לפגיעה , תלסמיות הן המוגלובינפטיות הנובעות מירידה בכמות גלובין כלשהו

רמת הירידה בכמות הגלובין נעה מירידה מלאה עד ). ים(מסויים) ים(בכמות המוגלובין

לירידה חלקית

פגיעה במבנה (ובינפטיות להמוגלובינפטיות סטרוקטורליות החלוקה של המוגל

מכיוון שיש , אינה חדה) פגיעה בכמות ההמוגלובין(ותלסמיות ) ההמוגלובין

.המוגלובינפטיות סטרוקטורליות בהן עקב המוטציה בגן לגלובין חלה ירידה בכמותו

שרשרת הגלובין המסווגות לפי –תלסמיות אמיתיות . 1 :התלסמיות נחלקות לשתי קבוצות

HFPH – Hereditary persistence of fetal. 2 .שכמותה נפגעת

Hemoglobin –ראה בהמשך .

27שקף

30שקף

10.06.2001

162

תלסמיות אמיתיות. 5.4.2.1.1

:תלסמיות אמיתיות מסווגות לפי סוג השרשרת שכמותן נפגעת

1 .α-thalassemiae

2 .β-thalassemiae

3 .δβ-thalassemiae –חלקי של / חסר מלאδ-globin וגם של β-globin.

כיוון שהומוזיגוט הנושא אותן (קיימים מקרים נדירים המופיעים רק בפרט הטרוזיגוט , בנוסף

מכאן ברור מדוע ). β, γ, δ, ε (βבהם מדובר בחסר של כל הגלובינים ממשפחת ) נפטר

).מת בשלב עוברי מוקדם(ההומוזיגוט לא יכול לחיות

, שכחיותן גדולה במיוחד בדרום מזרח אסיה. ר בעולםתלסמיות הן המחלות השכיחות ביות

סימוני המקרא , במפות. וכן באגן הים התיכון, )המזרחית והצפונית, המערבית(באפריקה

תלסמיות מרכיבות . מתארים את המוטציות הספציפיות לפי שכיחותן באזורים השונים

אך , יות שונות בגניםי מוטצ"אשר נגרמות ע, קבוצה נרחבת של מחלות מולקולריות שונות

.באזורים גיאוגרפיים מסויימים יש צבירה של מוטציות מסויימות. הפנוטיפ שלהן זהה

הוערך לפי סדר גודל שמספר הנשאים למוטציות הוא ) -80נכון לשנות ה(מספר החולים

וכנראה שגם , שהאוכלוסייה האנושית גדלה מאוד מאז, יש לזכור. מיליון איש-200קרוב ל

, תפוצת המחלות היא בעיקר במדינות העולם השלישי, בנוסף. חות התלסמיות עלתהשכי

שמספר הנשאים והחולים גדול ) מאוד(וייתכן , ולכן ההערכה הזו היא הערכה מצומצת

).הרבה יותר

הטרוזיגוטים הנושאים בכלל (compound heterozygotes-מספר לידות ההומזיגוטים או ה

הוערך , )ולכן מבטאים פנוטיפ של הומוזיגוט לאחת המוטציות, אלל מוטציה אחת חמורה

. כאן מדובר כאן באנשים שביטוי המחלה אצלם חמור הרבה יותר. -200,000 בכ-80בשנות ה

כלומר ייתכן שמספר , ההערות בנוגע להערכה לגבי מספר הנשאים תקפות גם כאן, כמו כן

. החולים גדול הרבה יותר

יני כללי של המחלהתיאור קל. 5.4.2.1.1.1

אותם מקומות המהווים את ערש , המחלה נפוצה מאוד באגן הים התיכון ועמק הסהר הפורה

המחלה התגלתה רק בשנות . לא נמצא תיאור שלה בסקרים קדומים, עם זאת. הציווליזציה

בשקף רואים את פרסום . cooleyי רופא ילדים בשם "ע, ב"בארה, XX- של המאה ה-20ה

, שהתבסס על חמישה ילדים ממוצא איטלקי, )ניתן לראות את כל המאמר(ן המחלה הראשו

:הפרסום מתאר באופן תמציתי את כל סימני המחלה. שסבלו מאנמיה קטלנית

.בזרם הדם) תאי דם לא בשלים( נוכחות רטיקולוציטים –רטיקולוציטוזיס . 1

.ספלנומגליה. 2

. פגיעה בעצמות–עיוותי שלד . 3

31שקף

32שקף 'ציור א

32שקף 'ציור ב

33שקף

10.06.2001

163

.מחלה קטלנית. 4

לאחר זמן קצר התגלו עוד חולים . cooley’s anrmia-במשך זמן רב התייחסו למחלה זו כ

עיקר אוכלוסייה זו מוצאה מיוון , ב"בארה(והסתבר שרובם ממוצא ים תיכוני , במחלה

. פירושו ים ביווניתthalasa: מכאן נגזר שם המחלה). ואיטליה

.המחלה מויינה באופן קליני לפי חומרת המחלה

cooley’s anemia אפילו ברחם( היא למעשה תלסמיה חמורה וקטלנית בגיל צעיר מאוד (–

major thalasemia.

intermediateזוהי . חומרתה תלוייה בטיפול. תלסמיה נוספת אינה קטלנית בגיל צעיר

thalasemia.

minor thalasemiaלאחר שנערך סקר משפחתי , כ רק בבדיקה משפחתית" מתגלה בד

.ה בה נתגלה חולה בתלסמיה קשה יותרבמשפח

לאחר מכן סווגו המחלות לפי . מוטציה בגלובין: 50-60נתגלה רק בשנות ה, מקור המחלה

.המוטציה

5.4.2.1.2 . Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin–HPFH

סמונת ת. שאינה מחלה, מדובר כאן בתסמונת, עם זאת. זוהי הקבוצה השנייה של התלסמיות

שכן המצב הנגרם בה הוא שיור תורשתי של המובלובין פטאלי , זו שייכת לצבר התלסמיות

לאורך כל HbA- מחליף את הHbFבאנשים בעלי התסמונות הזו ). HPFHהתרגום של (

. קלהpolycytemiaלמעט , אנשים אלו לא סובלים משום ביטוי קליני. החיים

למולקולריתהתאמה בין הרמה הקלינית . 5.4.2.1.3

:יש גורמים רבים המשפיעים על התואם בין הרמה המולקולרית לקלינית

מתבטא גם ברוב αשכן , חמורה יותרα פגיעה בשרשרת –סוג השרשרת הפגועה .1

. חשובה בעיקר לאחר הלידהβשרשרת . השלבים העובריים

הטיפול . minor thalasemia-כ הטרוזיגוטים סובלים מ" בד–הטרוזיגוטיות /הומוזיגוטיות .2

. מסובך–בהומוזיגוטים

- בה נגרם חסר בβ thalasemia נבחן כאן את ההבדל בין –הפגם המולקולרי ) מהות(טיב .3

HbA , לביןβδ thalasemiaבה נגרם חסר ב -HbAו -HbA2 .באופן מפתיע ,β-thalasemia

בצורה חזקה ( מתעוררγ-globin הגן של βδ thalasemia-ב. הינה מחלה חמורה יותר

דבר זה לא . intermediate thalasemiaביטוי המחלה הוא . דבר המהווה פיצוי, )יחסית

.ולכן זו מחלה קשה הרבה יותר, β thalasemia-קורה ב

30שקף

10.06.2001

164

.שהפגמים המולקולרים מאפיינים את פנוטיפ המחלה, אם כך, ניתן לראות

סקירת התלסמיות ברמה הקלינית. 5.4.2.2

5.4.2.2.1 .halassemiat-β

β-globin- חסר מוחלט ב– β0 thalasemia. 1 : נחלקות לשתי קבוצותβ-thalasemia-מחלות ה

2 .β+ thalasemia – רמה נמוכה מהנורמלית

כי חומרת המחלה , מובן. -90%רמות הגלובין נעות בין אחוזים בודדים עד לכ. β-globinשל

.++β-מסומנים כהחולים הקלים . שנוצרβ-globin-תלוייה בכמות ה

.β-globin- חסר מוחלט ב– β0 thalasemia: לשם הבנה של המחלה נבחן את המקרה הקיצוני

. β-globinאין כלל , β0 thalasemia-ב. אריתרוציט נורמלי, כמובן, אריתרובלסט נורמלי יוצר

עם תחילת סינתזת הגלובינים וההמוגלובינים מתקבל מצב בו שרשרת , כבר באריתרובלסט

αרמת שרשרת . נוצרת במלוא הקצבγשרשרת , עם זאת. יורדת בסוף ההריון ועם הלידהβ ,

לא , )HbA - α2β2כדי ליצור (αשהייתה צריכה להיות במספר כמעט שווה לזה של שרשרות

). כמעט באופן מוחלט(נוצרת

דדים אחוזים בו, כזכור, אלו. HbA2ויוצר את , δ מתחבר עם שרשרות αחלק קטן משרשרות

.מאוכלוסיית ההמוגלובינים

.HbF וכך אין הגברה של –) מתעוררת באופן קל( לא מתעוררת γשרשרת

אנמיה. 5.4.2.2.1.1

שרשרות אלו לא מסוגלות ליצור . α-globinנוצר מצב בו יש עודף בשרשרות חופשיות של

עוד במח הן שוקעות על האריתרובלסטים המוקדמים. עקב היותן הידרופוביות, מר-טטרה

חלק . האריתרופואזה מוגבלת, כך. מרבית האריתרובלסטים מתים כבר במח העצם. העצם

.חלקם אף לא במצב בשל, מהתאים יוצאים ממח העצם

הטחול מזהה תאים אלו כתאים . גורמים לתא להיות בצורת טיפהαהאגרגטים של שרשרות

עקב גודלם (ל הטיפה ש" שפיץ"והסינוסואידים בטחול גורמים לקריעת ה, פגומים

, עם זאת). זה מהווה הטבה קלה(לכיוון של כדורית , ולשיפור בצורת התא, )הצר

החולים , לכן. ולהעלמות האגרגטים, ליצירת המוגלובין תקין, כמובן, דבר זה לא גורם

התאים קטנים – microcytic hypochromic anemia-מדובר כאן ב. סובלים מאנמיה חריפה

). עקב המחסור בהמוגלובין(ים פחות מהרגיל וצבוע

העמסת ברזל. 5.4.2.2.1.2

מכיוון שחלה בליעה . דבר זה גורם למות הפגוציט(י פגוציטים "התאים נבלעים בטחול ע

). דבר המביא להחלשות המערכת החיסונית, יותר פגוציטים מתים, מרובה של תאים בטחול

35שקף

10.06.2001

165

שני דברים אלו גורמים לשחרור רב של . גם בעצם עצמה נהרסים התאים הפגומים, במקביל

כמו כן הטיפול הוא . עקב האנמיה יש ספיגת יתר של ברזל מהמזון, בנוסף. ברזל חופשי

כך נוצר עודף גדול של . משוחרר עוד ברזל, כאשר תאי הדם מהעירוי מתפרקים. עירוי דם

.ששוקע ברקמות, ברזל בגוף

ברזל . הבעייה הקלינית החמורה ביותרזו. יש העמסת ברזל גדולה מאוד אצל החולה, כך

, כ"בד. ובשריר הלב, )ובבלוטות הפרשה פנימיות(בעיקר בכבד , שוקע באברים הפנימיים

בנתיחה שלאחר המוות בחולים אלו מגלים כי ברזל מתכתי . החולים מתים מעודף ברזל

תרומת האנמיה לכך מתבטאת בעיקר עקב עירויי הדם. ממשקל הגוף היבש1%מהווה

.שניתנים לחלה כטיפול

עיוותי שלד. 5.4.2.2.1.3

עקב כך מופרשת רמה גבוהה ). tissue anoxia(במצב המחלה יש איוררור פחות של הרקמות

EPO-ה, עם זאת. שכן האריתרופואזה אינה יעילה, אינו יעילEPO-ה, עם זאת. EPOשל

התרחבות זו מביאה .דבר זה גורם להתרחבות של מח העצם. מגביר את האריתרופואזה

.לעיוותים בגלוגולת

.36 נמצאת בשקף β thalasemia-סכמה המתארת את הפתופיזיולוגיה של מחלת ה

עקב הגדלה של הכבד , התופעות מתבטאות גם בבטן גדולה, נוסף לעיוותים בגלוגולת

)hepatomegaly ( ושל הטחול)splenomegaly .(ניתן , אם הטחול המוגדל מפריע לחולה

ואין עימו בעייה לחולה, זהו טיפול סימפטומטי בלבד. כרותול

ניתן לראות בבירור את . במשטחי הדם ניתן לראות את ההבדל בצורת האריתרוציטים

בחולה לאחר כריתת . ההבדל בין תאים נורמלים לבין התאים שנמחצים טתקעים בטחול

הם עדיים קטנים אך עם זאת התאים , טחול לא ניתן להבחין בתאים שבצורת הטיפה

).אלו תאים לא בשלים(ובחלקם בעלי גרעין , )microcytic hypochromic anemia(ובהירים

אם יש רק . אך ברמות חומרה שונות, המחלה מתבטאת באופן דומה, β+ thalasemiaבחולה

-βאם יש רמה גבוהה של . β0 thalasemia-אזי המחלה מתבטאת כ, של הגלובין3%-2%

globin ,סימפטומטי-י החולה הוא כמעט אאז.

5.4.2.2.2 . thalasemiaδβ

intermediate-המחלה מתבטאת כ. HbA2- והHbAהם מחוסרי . δ0- וβ0חולים אלו הם

thalasemia ,עקב התעוררות של גן ה-γ-globin , דבר המתבטא בעליית רמתHbF . עלייה זו

הסבר ). β0 thalasemia-אך פחות מ(והחולים עדיין חולים במחלה , אינה מהווה פיצוי מלא

. בהמשך–מפורט יותר

34שקף

10.06.2001

166

5.4.2.2.3 . Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin–HPFH

המתגלה , מדובר בתסמונת נדירה. זהו מצב של השתיירות תורשתי של המוגלובין פטאלי

התסמונות שכיחה במיוחד באוכלוסייה . באופן מקרי אצל אנשים בריאים

HbAבתסמונת זו אין לאדם . -0.1%בהן אחוז הנשאים מגיע ל, אמריקאית-אפרו/קאיתהאפרי

דבר המפצה באופן מוחלט על העדר , בכמות מלאהHbFאך יש , )באופן מוחלט (HbA2-ו

.אנשים בעלי תסמונת זו חיים ללא שום בעייה. שני ההמוגלובינים הבוגרים

לחמצן גדולה יותר מזיקת HbF-ון שזיקת המכיו, קלהpolycytemia-מ" סובלים"אנשים אלו

HbAו -HbA2 .HbFדבר הגורם להיפוקסיה קלה ברקמות, משחרר פחות חמצן ברקמות .

– polycytemia-ול, דבר המביא לאריתרופואזה מוגברת, המופרשת עולהEPO-רמת ה

.HbFכפיצוי על האפיניות הגדולה לחמצן של

: מסווגות לשנייםHPFH-תסמונות ה

1 .Pancellular HPFH – בו כל התאים האדומים נושאים HbF.

2 .Heterocellular HPFH – בו חלק מהתאים נושאים HbF . עקב בעייה בדיפרנציאציה יש

דבר זה מתבטא ). 15ראה שקף . F-cells) High HbF cell linesבאנשים אלו יש יותר

. בבוגרHbFברמה גבוהה יותר של

5.4.2.2.4 .mia thalaseα

α thalasemiaחלקי ב/ הן מחלות הנובעות מחסר מלא-α-globin . נומנקלטורת המחלות היא

.ולכן יש בלבול מסויים, מהתקופה שלפני הבהרת הבסיס המולקולרי

5.4.2.2.5.1 .1thalasemia -αhomozygous ) HbBart disease(

α0זוהי למעשה -thalasemia – חסר מוחלט של שרשרות α . קטלנית עוד ברחםזו מחלה .

מצב זה אינו ספציפי . מיימת של העובר– hydrops fetalis-הוא סובל מ. העובר נולד מת

.למחלה זו

מוצאים בעובר זה מיימת . כאשר הוא מת, 7-9בין חודשים ) טבעית(העובר מופל , במחלה

ם התאי, כמו כן העובר אנמי מאוד. הפלוראלי והפריקרדיאלי, של החללים הפריטונאלי

).מכיוון שיש מעט המוגלובין(עצם מאקרוציטים והיפוכרומיים

של המוגלובינים מאוד ) יחסית לזמן זה של ההריון(בתאי העובר מוצאים כמות גדולה

המוגלובין זה מאפשר לעובר לחיות עד לחודשים ). זטא (ζהמכילים את שרשרת , מוקדמים

7-9.

זהו . HbBartהנקרא , נורמלי- המוגלובין אבעיקר ההמוגלובין שנמצא בעובר הוא, עם זאת

הוא לא , עם זאת. מר זה מסיס לחלוטין-טטרה. γמר של שרשרת - טטרה– Hb-γ4למעשה

:שכל אחת מהן מספיקה בפני עצמה, עקב סיבות רבות, מתפקד בנשיאת חמצן

30שקף

10.06.2001

167

נוי מכיוון שאין שי, היא היפרבוליתHbBart עקומת הרוויה של –אין אפקט קואופרטיבי . 1

כלומר הזיקה לחמצן –העקומה כולה מוסטת שמאלה . קונפורמציה עם שחרור של חמצן

.מוגברת

2 .HbBart לא רגיש לשינויי ( לא רגיש לאפקט בוהרpH.(

. לא מתפקדHbBartעקב סיבות אלו

מר זה ניתן לאפיון -טטרה. Hb-β4זהו . HbH –נורמלי נוסף -מוצאים המוגלובין אב, בנוסף

ולכן הוא נוטה לשקוע בתא , מסיס קצת פחותHbH, עם זאת. HbBartתיאורים של י כל ה"ע

.בסופו של דבר

לעיתים נדירות התינוק נולד . נולד מתhomozygous α-thalasemia 1-ר עובר הלוקה ב"עפ

.אך הוא מת כעבור יומים, חי

.דבר זה יוסבר בהמשך. סימפטומיטי-חולה הטרוזיגוט במחלה זו הוא כמעט א

5.4.2.2.5.2 .2thalasemia -α) HbH disease(

חלק . αחלקי בשרשרות ]/?[עקב חסר מוחלט , חלק מההמוגלובין. במצב זה נולד תינוק חיוני

.HbH (β4) יוצר את βמעודף שרשרות

יש , בדוגמא הזו. β לגן של שרשרת α בין הגן של שרשרת cross talkברור כי אין , מכאן

, βהגן של . הוא ממשיך לעבוד כרגיל. כלל לא יודע מכךβוהגן של , αתקלה ביצור שרשרת

.αבלי קשר לבעייה של שרשרת , מייצר חלבון) γמדובר בגן של , בעבור(

יש . שונה מאודαרמת ייצור שרשרות , אצל חולים שונים. טווח החומרה של מחלה זו רחב

בחולים אלו רמת (20%ק ויש כאלו שמייצרים ר, מהרמה התקינה80%חולים שמייצרים

HbAמופחתת מאוד ,HbA2ו, כמעט ולא קיים-HbHמובן כי מצב זה . נמצא בכמות רבה

).αיוחמר ככל שיהיו פחות שרשרות

הבסיס המולקולרית של שיעתוק ותרגום הגלובינים. 5.4.2.3

ארגון צברי הגנים של שרשרות הגלובין. 5.4.2.3.1

).בהתאמה (β- וαבנפרד צברי הגנים למשפחות נמצאים -11ו, 16בכרומוזומים

globin-αארגון צבר הגנים של משפחת . 5.4.2.3.1.1

רצפי הגנים נמצאים קרוב מאוד . בשקף זהαניתן לראות את סידור הגנים של משפחת

מבחינים כאן בכל . 40Kbasesצבר הגנים נמשך על פני ). מרכז הכרומוזומם(לצנטרומר

37שקף 'ציור א

10.06.2001

168

סידור זה . לפי סדר הופעתם הכרונולוגי) 3 � 5בכיוון (המסודרים , α הגנים של משפחת

אין קשר בין גיאוגרפיית , ביונקים אחרים, עם זאת). ראה בהמשך (βתקף גם לגבי משפחת

.הגנים לבין זמן ההופעה

כמו כל (לפני הגנים . כל הגנים של הגלובינים מורכבים משלושה אקסונים ושני אינטרונים

).הגנים הם מיעוט בתוך כל הגנום, בסך הכל(ור שלא מקודד יש איז) גן

:3 � 5נבחן את סידור הגנים בכיוון

1 .ζ.

2 .ψζ) זה מופרד מהגן של " גן "–) זטא-פסאודוζ באזור גדול של DNA .זהו גן בלתי פעיל ,

אך מוטציות שונות ניטרלו אותו כגן מבטא , ζ-קידד ל) במהלך האבולוציה(שבעבר

מדובר , כלומר. ולמרות זאת אנו חיים, גן זה יצא מפעולה. לא פתבטאψζ, כל. חלבון

דפוליקציה של גנים ובדיקה של המצב הנגרם עקב –כאן במין משחק של האבולוציה

.שינויים בהם

nonsense יש רק מוטציית ψζ-כי ב, התגלה התגלה כי בהונגריה יש , בנוסף. אחת42

.מכאן הסיקו כי מדובר כאן בגן הכנת ואהבת הגולש. שלהם פעילψζ-קבוצת אנשים שה

3 .ψα1 –גן שקודד בעבר ל -α-globin .זהו גן שיצא מכלל . מכיל מספר מוטציות גדול מאוד

דבר המאפשר לו לעבור עוד , עקב כך הוא לא חשוף ללחצים סלקטיבים. פעולה

.מוטציות

4 .ψα2 – גן שעבר עוד יותר מוטציות מאשר ψα1" .י מחשב"תגלה רק בחיפוש עזה נ" גן ,

. מוחלטgarbage DNA-גן זה יראה כ, בעוד זמן מה. שגילה רצפים של גן

5,6. α - שני עותקים זהים לחלוטין של α-globin , המסומניםα1ו -α2 . פעילות הגנים לא

בתאים האפלואידים יש שני . 40%והאחר , מהתוצר החלבוני60%אחד מהם יוצר . זהה

.תאים דיפלואידים יש ארבעה עותקים פעילים של הגןוב, αאללים של

7. θ -לא ידוע אם הוא יוצר . של צבר הגנים' -3 נמצא בקצה הmRNAומייצר חלבון .

אך החלבון עצמו , שכן לא נמצאת בו מוטציה בצופן הגנטי, גן זה מייצר חלבון, לכאורה

.עדיין לא בודד

בחרנו להיטפל דווקא אליו ללא שום סיבה ( α2י התמקדות על "ע, נבחן מבנה של גן בודד

בכיוון , לאחריו. mRNA-ב, כמובן, שלא מתבטא, מבחינים בפרומוטר' -5בקצה ה). מיוחדת

. axon1 ,intron1, ,axon2 ,intron2 ,axon3נמצאים ) יש לקרוא מימין לשמאל את הכתוב(' 3

נמצא לאחר קודון מכיוון שהוא (יש רצף נוקלאוטדים שלא מתורגם לחלבון ' 3בקצה

. קיים בכל גן פעיל–רצף זה ). הטרמינציה

דבר , בקודון טרמינציה" רגיל"הגורם להחלפת קודון , מוטציה בה מוחלף בסיס אחד– nonsenseמוטציית 42 .המביא לקבלת חלבון קצר ולא פעיל

10.06.2001

169

globin-βארגון צבר הגנים של משפחת . 5.4.2.3.1.2

.α דומה לזה של משפחת βעקרון הארגון של משפחת גלוביני

צבר הגנים ). סמוך לקצה הכרומוזום(טלומרי -באזור סב, 11צבר הגנים נמצא בכרומוזום

.α :60Kbases-מעט גדול יותר מאשר ב

:3 � 5נבחן את סידור הגנים בכיוון

1 .ε.

2,3. γ -קיים שני אללים שונים ל -γ-globin - Aγו -Gγ .למעט שוני , אלו אללים זהים למדי

נמצאת חומצת האמינו Aγ-בעוד ב, Gly נמצאת חומצת האמינו Gγ-ב: 136אחד בעמדה

Ala .בתא . על תפקוד הגלוביןשלא משפיע כלל , מדובר כאן בשינוי קטן מאוד

.ובתא דיפלואידי קיימים ארבעה אללים, γהאפלואידי קיימים שני אללים של

4 .ψβ -הפעם האחרונה שגן זה היה פעיל הייתה בעיזים .

5 .δ - שני עותקים בתא דיפלואידי, )בתא האפלואידי( עותק בודד.

6 .β -ל" כנ.

.חלוקה ברורה של אקסונים ואינטרוניםהם בעלי , והן של , αהן של , כל הגנים הללו

בקרת ההתבטאות של הגנים לגלובינים. 5.4.2.3.2

אינטרונים ( משועתק מהגן RNAעותק של . בשלב הראשון חל שיעתוק של החומר הגנטי

תעתיק זה מכיל את כל האינפורמציה של . premessengerRNA-זהו ה). ואקסונים יחדיו

.הגן

capping –' 5בצד . 1 :הליכי עיבודלאחר מכן חלים שלושה ת

.polyA- הוספת זנב ה–' 3בצד . 2

3 .splicing) תהליך מורכב בו מוצאים –) שחבור

לאחר עקירת , וחל חיבור מחדש של האקסונים, RNA-בדיוק רב מאוד האינטרונים מה

. האינטרון שבינהם

הולכה דרך ממברנת ונודד במערכת, נעטף בחלבונים) mRNA-ה(שליח המעובד שנוצר -ה

.על גבי הריבוזומים יתרחש תהליך התרגום. הגרעין לציטפלזמה בה נמצאים הריבוזומים

וכך נוצר החלבון הפעיל, מתחבר עם יחידות אחרות, החלבון שנוצר בתרגום מתקפל

). המוגלובין–במקרה שלנו (

.אנו נדון רק בכמה שלבים

polyA-הוספת זנב ה. 5.4.2.3.2.1

37שקף 'ציור ב

37שקף 'ציור ג

40שקף

סימון הקצוות

10.06.2001

170

אנזים ספציפי משתמש . AMP שיירי 150כאן בהוספת זנב באורך של כמה עשרות עד מדובר

, mRNA- חיוני ליציבות הpolyA-זנב ה. המתהווהmRNA- לAMP- להוספת הATP-ב

.ולטרנספורט תקין שלו בציטופלזמה

רצף זה לא . '-3בקצה ה, mRNA- נמצא ברצף נוקלאוטידים בpolyA-הסיגנל להוספת ה

.מתורגם

-20הנמצא כ, AAUAAA הוא פוגש את הרצף RNA- יוצר את הRNA polymerase-ר הכאש

-20רצף זה מורה למערכת להתקדם עוד כ. נוקלאוטידים לפני מקום סיום השיעתוק

, מגיע הפולימראז, לאחר מכן. באופן זה מופסק השיעתוק. ולהתנתק מהגן, נוקלאוטידים

.A-ומוסיף את שיירי ה

RNA-מוטציה בו גורמת לכך שה. הוזכר חיוניים לסיום השיעתוקרצף הנוקלאוטידים ש

דבר שיוביל לכך שזמן , polyA-בנוסף לבעיות ביצירת ה, שייתקבל יהיה הרבה יוצר ארוך

. יתקצרmRNA-החיים של ה

5.4.2.3.2.2 .splicing

.זהו שלב מורכב ביותר

כי בקצוות , התברר). IVS – intervening sequence(בין שני אקסונים נמצא אינטרון , כאמור

.נוקלאוטיד קבוע-האקסונים יש די

. GUנוקלאוטיד של -נמצא די) שלו' -3קצה ה(בסוף האקסון הראשון

. AGנוקלאוטיד -נמצא די) שלו' -5קצה ה(בתחילת האקסון השני

.AUנוקלאוטיד -יותר קרוב במעט לאקסון השני נמצא די, בתוך האינטרון

מוטציה באחד מהם גורמת לתקלה מוחלטת . לו חיוניים לשחבור תקיןנוקלאוטידים א-די

. כלל לא יהיה שחבור, נוקלאוטידים הללו מוטציה אחת-אם יש באחד מהדי. בשחבור

.ותוצר השעתוק היה מעורבב לגמרי, כלל לא יהיה ביקוע, GU-אם יש מוטציה ב, לדוגמא

-שכן מספר הדי, ני נוקלאודטידיםברור כי המערכת לא יכולה להסתמך רק על רצפים של ש

-מערכת ה. יכול להופיע גם באמצע אקוסוןAG. נוקלאוטידים האפשריים הוא מוגבל

splicing המהווים , נוקלאוטידים5-7 מסתמכת על עודconsensus sequence . רצף קונצנזוס

ף ברוב האוכלוסייה יש רצ. זה הוא רצף שיכול להיות שונה בין גנים בפרקטים שונים

מוטציה כזו לא גורמת . GUCCובמיעוט האנשים יש , )AUCC: לדוגמא(קונצנזוס מסויים

חלק מהתעתיקים יבוקעו : אך היא מורידה את יעילות התהליך, לתקלה מוחלטת בשחבור

שחיוניים , נוקלאוטדים-זהו הבדל עקוני בין הדי). עקב המוטציה(וחלק לא , בצורה נכונה

.לבין רצף הקונצנזוס, רלקיום תקין של תהליך החבו

10.06.2001

171

crypting splicing sites הינם רצפי נוקלאוטידים הדומים מאוד לרצפי הקונצנזוס באתרי

באתרים הקריפטיים אסור . רצפים אלו עשויים להימצא הן באקסון והן באינטרון. השכפול

.mRNA-או להכנסת אינטרון ל, שכן דבר זה עלול לגרום לביקוע של אקסון, לעשות ביקוע

אך ידוע כי הוא יודע להבחין בין אתרי , אינו ידוע במלואו, מכניזם בחירת אתרי השחבור

הגורמת , כאשר יש מוטציה באתר שחבור אמיתי. שחבור אמיתיים לאתרי שחבור קריפטיים

-וגך ה, אתר שחבור קריפטי עלול להפוך לאתר השחבור הדומיננטי, לירידה ביעילותו

mRNAשהופכת אותו לפעיל, ת היא מוטציה באתר הקריפטיאפשרות נוספ. יפגע .

.כי מנגנון השחבור הוא מנגנון עדין מאוד, ניתן לסכן ולאמר

בקרת השעתוק. 5.4.2.3.2.3

שנוצר עומדת ביחס ישר mRNA-כמות ה. יווצרmRNAבקרת השיעתוק קובעת כמה

.לכמות החלבון הנוצר

באזור זה . של הגן' 5מוטר במעלה כיוון יש פרו) β או αממשפחת (, לכל אחד מהגנים

:האחראיים על שתי פונקציות, רצפי בסיסים קצרים ושמורים–" קופסאות"מבחינים ב

. הנוצרmRNA-רמת ה. 1

. יחל בשעתוקRNA polymerase- קוספאות אלו קובעות היכן ה-דיוק בתחילת השיעתוק . 2

כך , הנוצרmRNA-שנות את המ/ הנוצר mRNA-תקלות בקופסאות מורידות את רמת ה

.שיהיה שגוי

כל קופסא . הוא לא משועתק. בסיסים במעלה הגן200-250הפרומוטר משתרע על פני

עוצמת האינטראקציה הזו קובעת . בפרומוטר יוצרת אינטראקציה עם חלבונים ספציפיים

.את רמת השיעתוק

קישור החלבון חיוני . נתמלבן בשקך מציינים חלבונים הנקשר לקופסא המצויי/כל עיגול

.לפעילות תקינה של הפרומוטר

הגלובינים מסונתזים , הודות לכך. מופעל בתאים אריתרואידים בלבדβ- וαהפרומוטר של

.י אלמנטים שונים"הבקרה נעשית ע. ולא במח או בציפורן, רק באריתרואידים

אריזת הכרומטין. א

לעומת אותו , באריתרואידβ-globinשל לדוגמא פרומוטר (נראה כי בפרומוטר משופעל

בניסוי . יש לכרומטין מבנה שונה מאשר במקום בו הגן לא פעיל, )פרומוטר בהפטוציט

ועל תא שאינו אריתרואדי , )אריתרוציט בעל גרעין(שנערך על אריתרוציט שמקורו בעוף

חושפים לזמן את הגרעין המבודד . בודדו גרעיני התאים, ) פיברובלסט–נניח (שמקורו בעוף

בעוד הפרומוטר באריתרוציט היה ). DNAאנזים המעכל (nucleaseקצר לכמויות קטנות של

, הסיבה לכך היא כנראה. הרי שבפיברובסלט הפרומוטר היה עמיד לנוקלאז, רגיש לנוקלאז

38 שקף 'ציור ב

10.06.2001

172

-דבר המאפשר לנולאז לתקוף את ה, שאריזת הכרומטין רופפת יותר בפרומוטר הפעיל

DNA .דבר המונע מהנוקלאז לעכל את – פעיל הכרומטין ארוז וסגור בפרומוטר לא

: לדוגמא. הוא היפרסנסיטיבי לנוקלאז) באשר הוא(כל פרומוטר פעיל . הנוקלאוטידים

שהרגישות לנוקלאז , מכאן. הוא הופך ללא רגיש לנוקלאז, משתתק בבוגרγ-gloinכאשר

).'במעבר משלבים אמבריונלים לבוגרים וכו(היא הפיכה

.בציין איזור שרגיש לנוקלאז, כל חץ בשקף

CGמתילציה של . ב

הנמצא , וזאת בניגוד לפרומטר בלתי פעיל, מתילציה-פרומוטר פעיל נמצא במצב של היפו

מופיע באזורים ) אסטרי-די- מציין קישור פוספוp-ה (CpGזוג הבסיסים . במצב של מתילציה

באיים אלו יש שתי . CGות גבוהה של אזורים בהם יש שכיח– CpG islandsהנקראים

. י אנזים"המתילציה נעשית ע. או לא) 5בעמדה (הציטוזין יכול להיות ממותל . אפשרויות

כאשר גן מתבטא יש : באיזור הפרומוטרCpGיש תואם בין ביוטי גנים לרמת המתילציה של

.בגן משותק יש מתילציה. מתילציה של שיירי הציטוזין-תת

אך , והמתיליציה אינה נעשית בכל מקום, CG- מדובר כאן בכל זוגות היש לציין כי לא

.רוב המתילציות תואמות באופן הפוך את ביטוי הגנים. התיאור שניתן נכון סטטיסטית

אציטליציה של היסטונים. ג

נמצאת בתואם חיובי לביטוי , )היסטונים(לאחרונה הסתבר שגם אצטיליציה של חלבונים

.ההיסטונים נמצאים במצב של אציטלציה, אבגן במתבט. הגנים

.די ברור מדוע. ניתן לראות כי יש בקרות רבות על ביטוי גן ברמת הפרומוטר

enhancers. ד

אך מווסתים , הנמצאים במרחק רב מהגןDNAאלו רצפי . enahcersי "בקרה נוספת נעשית ע

locus control regionעבור הגנים של הגלובינים זוהה רצף שנקרא . את רמת הביטוי

(LCR) . 35זהו רצף נוקלאוטדים הנמצאKbases מעל צבר הגנים של ) '5( במעלהβ-

globins .מדובר כאן במרחק רב מאוד מהגנים.

, שבתאים המבטאים גלובינים, נמצא. רצף זה נתגלה באותו ניסוי בו נערך השימוש בנוקלאז

אתרים . י נוקלאז"מישה אתרים שבוקעו עברצף זה זוהו ח. י נוקלאז"רצף זה רגיש לעיכול ע

.אלו לא היו רגישים בתאים שלא מבטאים את הגלובינים

. אזור זה רגיש לנוקלאז הן בתאים עובריים והן בתאים מאדם בוגר

רגישים ) βבמשפחת (לכל הגנים , ניתן לראות כי כל הפרומוטרים, לגבי הפרומוטרים

-ה( רגישים לנוקלאז δ- וβרק הפרומוטרים של , רבאדם בוג). enhancers-בדומה ל(לנוקלאז

enhancers –רגישים כולם גם בבוגר .(

38שקף 'ציור א

38שקף 'ציור א

10.06.2001

173

של צבר ' 5 שמבטאים היפרסנסטיביות לנוקלאז באיזור הנמצא במעלה LCRקיימים חמישה

.של צבר הגנים' 3ואזור אחד הנמצא במורד , הגנים

כמות הגלובינים , מוטציהכשגורמים בו ל, לעומת זאת. עובד גם כשמזיזים אותוLCR-ה

, γכ "אח, ε קודם –הגלובינים שנוצרו נוצרו לפי התוכנית , עם זאת. 100הנוצרת קטנה פי

לא . אך לא את סדר פעילותם, קובע את קצב פעילות הגניםLCR-מכאן מסיקים שה. 'וכו

.קיימים מודלים שמנסים לתאר זאת. ועוד ממרחק כה רב, עושה זאתLCR-ידוע כיצד ה

, LCR- הכי קרבו לε-בעובר ה. משפיע על הגן שהכי קרוב אליוLCR-ה :מודל התחרות. 1

לא LCR-ולכן ה, רחוקים יותרβ- וγ). לא ברור איך(ולכן הוא משופעל

.משפיע עליהם

משום , הופךε-מכיוון ש, γ מתחיל להשפיע על LCR-בהמשך ההריון ה

- הם הכי קרובים לγשני האללים של , עקב כך. LCR-ללא מגיב ל, מה

LCR ,ולכן הוא משפיע עליהם.

. מופעלβולכן , LCR- מפסיקים להגיב לγ-ה, לאחר מכן

ח אחרים הגנים לא מסודרים "מה גם שבבע, למודל זה אין תימוכים רבים

.לפי סדר הופעתם

הוא . מודל זה נגזר ממודל שמסביר בכלליות את פעילות האנהנסורים :מודל הלולאה. 2

נקשרים חלבונים LCR-ך על עדויות ניסיוניות שמראות שגם למסתמ

נקשרת קבוצת חלבונים LCR-לכל אזור ב). בדומה לפרומטר(ספציפיים

. וכך הלאה, אליו נקשר עוד חלבון, נקשר חלבוןLCR-ל. ספציפיים

.גם לפרומוטרים נקשרים חלבונים, כאמור

) נהנסור והפרומוטרהא(ואז חלבוני שני האזורים , עושה לולאהDNA-ה

יש מגע ישיר בין , כך)). החלבונים(אם הם קיימים (נקשרים זה לזה

דבר זה גורם . עם פרומוטר של גלובין מסוייםLCR-החלבונים של ה

.לשפעול של חלבונים ספציפיים

ההסבר המולקולרי של התלסמיות. 5.4.2.4

5.4.2.4.1 .thalasemia-β

בכל – נמצא כי מדובר במחלה זו בעשרות מוטציות שונות β-thalasemiaבאנליזה של חולי

.מקום בו ניתן לפגוע בגן או בבקרה עליו

. β-globinולכן אין , mRNAבאנשים אלו אין . מהגן) ניכר/קריטי/קטן(זוהו אנשים עם חסר

למעט בהודו הצפונית שם , רוב החולים לא סובלים מחסר. אלו מוטציות מאוד נדירות

. נוקלאוטידים620 המחלה נגרמת עקב חסר של בחולים רבים

39שקף 'ציור א

41שקף

10.06.2001

174

frameshift ,nonsenseמוטציות מסוג , בקודון ההתחלהcap site-ב, זוהו מוטציות בפרומוטר

דבר הגורם לקבלת חלבון קצר שלא מתקפל , קודון סיום במקום קודון של חומצת אמינו(

דבר הגורם (polyA של זנב וכן מוטציותsplicingמוטציות של , )ולכן הוא לא פעיל, נכון

במצב זה . LCR-כמו כן נתגלו מוטציות ב. polyA-ושיבוש הוספת ה, לשיבוש סיום השיעתוק

אך המוטציה באנהנסור גורמת לפעילות , כולל הפרומוטרים תקין לחלוטין, הגן עצמו

). שעיקרי לוLCRוזאת למרות שלכל גן יש (מועטה של כל הגנים

minor-כזכור ב, מדובר, בהטרוזיגוטים. הכוונה להומוזיגוטים- +β0/βכשמוזכר בטבלה

thalasemia .

:ניתן לסווג את המוטציות לפי הפגיעה

1 .mRNAלא פונקציונלי .

.RNA-פגיעה בעיבוד ה. 2

.פגיעה בתרגום. 3

.polyA- ובהוספת זנב הRNA-פגיעה בביקוע ה. 4

.capping-פגיעה באתר ה. 5

.LCR-פגיעה ב. 6

.4.2.4.1.15 .mRNAלא פונקציונלי

. לא יהיה פונקציונליmRNA-הגורמות לכך שה, מודבר כאן בקבוצה שלמה של מוטציות

:ניתן לחלק את המוטציות הללו לפי סוג הפגיעה

1. nonsense –שאינו , מתקבל חלבון מאוד קצר. מוטציה של היווצרות קודון טרמינציה

. תקיןHbAשכן אין , β0 thalasemia-מדובר כאן ב. חלבון זה מפורק פירוק מלא. מפותל

.מוטציה כזו היא מוטציה נקודתית

2. frameshift –דבר , )3לא בכפולות של (הוספה של מספר נוקלאוטידים / מוטציה של חסר

מסמן codon1 1–סימון של . הגורם לשיבוש בקידוד החלבון מנקודת המוטציה והלאה

. β0 thalasemia הן frameshift-כמעט כל מוטציות ה. שוןחסר של בסיס אחד בקודון הרא

ואז ההפרעה , כאשר המוטציה היא בסוף החלבון– β+ thalasemiaעם זאת יש מעט

.הנגרמת לחלבון קטנה

.β0 thalasemia- מוטציות אלו גורמות ל–מוטציה בקודון ההתחלה . 3

RNA-פגיעה בעיבוד ה. 5.4.2.4.1.2

יש כמה . פגיעה בזוג הנוקלאוטידים הקריטיים לשחלוף– splice junction-מוטציות ב. 1

לא משנה היכן הן קורות גורמות , מוטציות אלו). בכל אקסון ואינטרון(זוגות כאלו

10.06.2001

175

חלק מהאינטרון מוכנס , כך. ככל הנראה במקום באתר הרגיל, לשחבור באתר אלטרנטיבי

.β0 thalasemia -דבר המביא לפגיעה בחלבון , לחלבון

אך , מוטציות אלו גורמות לירידה ביעילות השחבור– consensus sequence-מוטציות ב. 2

, מידת החומרה תלוייה במוטציה. β+ thalasemia-ולכן מדובר ב, הפגיעה אינה מוחלטת

.' האם יש שפעול של אתר קריפטי וכו–ובחומרתה

3. internal IVS changes –המוטציה הופכת את הדי. נטרון שינוי באתר קריפטי הנמצא באי-

כך . או משפרת את רצף הקונצנזוס, נוקלאוטיד אמיתי-נוקלאוטיד שבאתר הקריפטי לדי

וחלק מהמולקולות נוצרות באופן , מנגנון השחבור עובד על האתר הקריפטי, או כך

. ובמידת החוזקה שלו, החומרה תלויה באתר הקריפטי). עקב השחבור הלא תקין(משובש

. β+ thalasemia- משפיע על חומרת הדבר זה

, כך שתמיד יכול בו שחבור במקום באתר הרגיל, אם האתר הופך לאתר מאוד דומיננטי

.β0-thalasemia-אזי מדובר ב

.β+ thalasemia - לא תמיד יהיה בו ביקוע –" משמעי-דו"אם האתר הוא

וטציות מבניות מדובר כאן במ–מוטציות באזור המקודד המשפיעות על העיבוד .4

ברמת . הוא הוורינט הפתולוגי השכיח ביותר, HbE. המשפיעות על כמות החלבון

עקב . דבר הגורם לפירוקו, המוטציה מערערת את יציבות ההמוגלובין כחלבון, החלבון

המוטציה יוצרת אתר שחבור RNA-גם ברמת ה, בנוסף. כך כמות החלבון פחותה

.mRNA-דבר המוריד את רמת ה, אלטרנטיבי

החלבון הנומר , בנוסף). בחלקן(מדובר כאן בתלסמיות הנגרמות עקב שינוי סטרוקטוראלי

.מוטציה כזו היא מוטציה נקודתית. לא מתפקד כראוי

מוטציות הפוגעות בתרגום. 5.4.2.4.1.3

, כאשר הן מתרחשות. מדובר במוטציות בקופסאות קריטיות. אלו מוטציות בפרומוטר

+βזהו מצב של . דבר המוריד את יעילות התרגום, קד כהלכההפרומוטר לא מתפ

thalasemia.

polyA-מוטציות בביקוע והוספת ה. 5.4.2.4.1.4

מוטציות שונות באיזור זה . שאינו מתורגם' -3במוטציות אלו יש שיבוש הסיגנל בקצה ה

-לפני ה(נוצר זנב ארוך מידי . גורמות לכך שהשעתוק ימשך יותר ממה שהיה צריך להיות

polyA( ,דבר שגורם לקיפול ה-mRNA .יציבות ה-mRNAזהו מצב של . נפגעתβ+

thalasemia.

cap site-מוטציה הפוגעת ב. 5.4.2.4.1.5

10.06.2001

176

-של ה' -5 הנמצא בקצה הcappping-מכיוון שה, מוטציה זו גורמת ליעילות תרגום פחותה

mRNAהו מצב של ז. חיוני לצורך קישור חלבונים ספציפיים לריבוזמויםβ+ thalasemia.

LCR-מוטציה ב. 5.4.2.4.1.6

.LCR-נמצאו חולים בהם המוטציה הייתה ב

5.4.2.4.2 .thalasemia & HPFH-δβ

נמצא חסר מלא , βδ-thalasemiaבחולי . γ-globinי "היה פיצוי חלקי ע, כזכור, במחלות אלו

-γלהפעלת הפרומוטרים של החלסר הזה גורם , לא ברור למה. δ-globin- וβ-globinשל

globin .לצבר הגנים מתקרב פיזית ל' 3שהאנהנסור שנמצא באזור , כנראה-γ-globins עקב

.וכך הוא גורם להפעלתם, δ- וβ של שרשרות DNA-החסר המסיבי של ה

ולעיתים החסר , באנשים אלו החסר גדול יותר. HPFH-י תסמונת ה"תאוריה זו מחוזקת ע

עוד יותר קרוב לגן ' -3 שנמצא בצד הLCR-במצב זה ה. γ מהגנים של כולל אפילו את אחד

).כנראה שזו הסיבה לפיצוי( והפעלתו עוד יותר גדולה – שנותר γ-ה

גורמת βמוטציה נקודתית בגן של : אופי המוטציה קובע ישירות את הפנוטיפ הקליני, כך

לא גורם לאף γ אף ולעיתים, β ,δחסר מלא של , באופן פרדוקסלי. לסבל רב לחולה

.סימפטומם

5.4.2.4.3 .thalasemia-α

:α-thalasemiaיש שתי , כזכור. מחלות אלו נפוצות במיוחד בדרום מזרח אסיה

1 .α-thalasemia 1) HbBart (–הגורמת למוות של העובר .

2 .α-thalasemia 2) HbH.(

. הוא בעיקר מחסריםα-thalasemia-כי הפגם ברוב ה, התגלה

, ייתכנו חסרים באחד מהאללים.αבתא הדיפלואידי יש ארבעה עותקים של שרשרת , כורכז

.החסר נראה בלבן בשקף. או בכולם

α1עקב העמדות של . unequal crossing overבעת , החסרים קורים במהלך המיוזה, כנראה

י רק והתא השנ, αמתקבל מצב בו תא אחד מקבל שלושה אללים של , כך. α2לא בדיוק מול

ε γ γ δ β 3’ LCR

חסרים

44שקף 'ציור ב

45שקף 'ציור ב

10.06.2001

177

בתאי (α-ברור כי יתכן מצב בו צאצא של אדם כזה עם אישה בעלת אלל אחד ל. אלל אחד

.αיהיה ללא אללים של ) המין

:רבים של צאצאים" סוגים"כי באופן זה ייתכנו , מובן

+α: צאצא עם שלושה אללים� הורה עם אלל אחד Xהורה תקין heterozygote . זהו אדם

.אך דבר זה לא מהווה בעייה, HbH המוגלובין שלו נגלה מעט בדיקת). פנוטיפית(בריא

α0 heterozygoteוההורה השני לא תרם , הוא מצב בו הורה אחד תרם שני אללים תקינים

מספיק α-מכיוון שקצב הייצור של שני אללי ה, זהו מצב של אדם בריא. אללים כלל

.βשרשרות " עודפי"להתמודד עם

α+ heterozygote – גם זה . ואלל אחד פגום, מצב בו שני ההורים תרמו אלל אחד תקין הוא

.אדם בריא

בין . α-globinיש רק אלל אחד תקין של ) α-thalasemia 2) HbH disease-לאדם החולה ב

יש שני אללים , כאמור. הסיבה היא מידת פעילות הלאל. HbH-יש הבדל ברמת ה, החולים

איזה אלל –חומרת המחלה תלוייה בכך . יל יותרכאשר אחד מהם פע, בכל כרומוזוםαשל

.-70דבר זה נתגלה בסוף שנות ה. פעיל יותר

מחלות אלו . α-thalasemia 1זוהי למעשה . α-globinאין כלל , αצאצא ללא אף גן של

.hydrops fetalis-ר העובר מת מ"עפ. שכיחות בדרום מזרח אסיה ובאגן הים התיכון

-α-יש עוד מוטציות הגורמות ל, עם זאת. כ מחסרים"רמות בד נגα-thalasemia, כאמור

thalasemiaיש שכיחות גבוהה של , בחצי האי ערבα-thalasemia לא עקב מוטציות של

.חסר

טיפול ואבחנת תלסמיות. 5.4.2.5

מכיוון שאין טיפול . הבעייה העיקרית היא העמסת ברזל. תלסמיות הן מחלות שקשה לרפאן

, מכיוון שאחת הבעיות העיקריות הין אנמיה. הטיפול הוא סימפטומטי,עקרוני למחלה

.י עירויי הדם"הטיפול הוא ע

ראו שהוא גורם להחמרה בהעמסת הברזל ) -60בשנות ה(עם תחילת הטיפול בעירויי דם

נתנו את העירוי רק , לכן). יום60א הניתן בעירוי הוא "שכן זמן החיים הממוצע של תד(

. טיפול זה פגע בהתפתחות הילד. היו על סף משבר אנמי) ילדר "עפ(כשהחולה

חומרים – chelator-תרופות אלו מתפקדות כ. פותחו תרופות המזרזרות קשירת ברזל, לכן

desferalהילד החולה מקבל . desferal הספציפי לברזל הוא chelator-ה. הקושרים מתכות

הן נצמדות לחלל . בות שעושות עירוי זהפותחו משא(כל יום , שעות ביום12במשך , בעירוי

על מנת , כך-העירוי ניתן בזמן ממושך כל). כי יש כאן אי נוחות מסויימת, מובן. הפריטונאלי

מניעת העמסת : המטרה. מדובר כאן בטיפול כרוני. בדם תהיה מספיקהdesferal-שרמת ה

).דבר המהווה את גורם הבעיות העיקרי(הברזל באיברים פנימיים

12.06.2001

178

הפרדת תאי הדם של התורם לתאים –פותחו שיטות לעירויי דם דיפרנציאליים , וסףבנ

דבר המתבטא –יש הבדל במשקל הסגולי של התאים הזקנים והצעירים . צעירים וזקנים

עירויי הדם . א צעירים יותר"של תד, כך ניתן לתת עירוי סלקטיבי. בהפרדה בצנטריפוגה

.הללו ניתנים לחולה בתדירות גבוהה

שאינם , יש לזכור כי מדובר כאן בטיפולים סימפטומטיים. שני הטיפולים הללו נהוגים

להאריך את , מטרת הטיפול הסימפטומטי הוא להקל על החולה. פותרים את חסר החלבון

.ולשמור על איכות חיים סבירה, חייו

שעברו חולים). splenomegalyבמצב בו יש (אזי מבצעים כריתת טחול , אם מתעורר צורך

. 'חולשה וכו, מחשש לאינפקציות–כריתת טחול נמצאים במעקב

. ברור כי יש צורך בטיפול מנטלי בחולים–בנוסף

טיפול עקרוני בתלסמיות. 5.4.2.5.1

ריפוי עקרוני . על מנת למנוע את הופעתה, כיום מנסים לפתח טיפול עקרוני לשורש המחלה

:של המחלה ייתכן בשלוש דרכים

.לת גן תקיןהשת. 1

, יתעורר לחיים הבוגריםHbF-כך שה, γ-globin הפעלה של גן של -טיפול פרמקולוגי .2

. החסרHbA-ויחליף את ה

מדובר בהליך . זה הטיפול הנהוג כיום–) bone marrow transplation(השתלת מח עצם . 3

. החולההשתלת מח העצם נעשית לאחר השמדת מח העצם של. מסוכן ומסובך, יקר, קשה

.וכן בשימוש בחומרים אימונוסופרסורים, כי יש צורך בהתאמה אימונולוגית, מובן

השתלת מח עצם. 5.4.2.5.1.1

בדומה לטיפול (הטיפול העקרוני המקובל כיום בתלסמיה חמורה הוא החלפת מח העצם

ע הריגת כל תאי הגז– הקרנה טוטלית של מח העצם –הרעיון ). במחלות ממאירות של הדם

והשתלת , כולל אלו המכתיבים את יצירת הגנים הפגומים, של השורות האדומות והלבנות

.תאים מתאימים אימונולוגית הכוללים תאים פלוריפוטנטים עם גן תקין לחלבון הפגום

מכיוון שבעת הריגת מח העצם שלו הוא חשוף לאינפקציות , זהו טיפול קשה עבור החולה

נעלמת /כשתנגודת הגוף יורדת, אך. כ אינם מפריעים לנו"שבדי וירוסים "אופרטוניסטיות ע

יש בעייה אימונולוגית של , בנוסף). וירוס הציטונגלו: לדוגמא(הם הופכים למסוכנים

.ולכן יש צורך בטיפול אימונוסופרסורי, ולהפך, תגובת השתל כנגד המקבל

: לבן/ינן מסוג שחורותוצאות הטיפול ה, )מאות אלפי דולרים(הטיפול יקר מאוד , בנוסף

. השאר מבריאים, חלק מהחולים מתים

12.06.2001

179

חולים שהגיבו טוב לטיפול סימפטומטי היו בעלי פרוגנוזה . לא כל מטופל מתאים להשתלה

–חולים שלא הגיבו טוב לטיפול הסימפטומטי , לעומתם. טובה לקליטת מח עצם מושתל

.הפרוגנוזה שלהם לקליטת מח עצם הייתה רעה מאוד

טיפול פרמקולוגי. 5.1.2.5.4.2

מדובר כאן . HbFי הפעלת " עβ-thalasemia- פתרון של מחלת ה–הרעיון . זהו טיפול ניסויני

דבר היוביל ליצירת שרשרות פונקציונליות במקום , γ-globin-בהערה מחודשת של הגן ל

.βשרשרות

הרעיון מבוסס על כך שפרומוטרים של גנים משותקים נמצאים במצב

י האנזים " עובר מתילציה עCpGנוקלאוטיד -הדי. מתילציה-רשל היפ

metyl transferase , גן משותק. הנמצא בציטוזין5בפחמן מספר ,

.mRNA-כמעט ולא משועתק ל, מתילציה-הנמצא בהיפר

.mRNA-ויש שיעתוק ל, הגן פעיל, מתילציה של הפרומוטר-בהיפו

ניתן למנוע את . מתילציה- בהיפר נמצאγ-globin בפרומוטר של CpG-ה, באדם בוגר

– AZA-cytidine \ Di-AZA-cytidine –י חשיפת התאים לאנאלוג של ציטוזין "המתילציה ע

.5פרט העובדה שהוא מכיל חנקן מקום פחמן מספר , חומר הדומה מאוד לציטוזין

אך , כמו ציטוזין רגילDNA-החומר נכנס ל. 1 :לחשיפת תאים לחומר זה יש שני אפקטים

. התוצר תמיד יהיה לא ממותל, AZA בנוכחות DNA-כאשר ישוכפל ה. לא ניתן למתלו

.תהיה היפומתילציה של חלקים גדולים בגנום, בתאים שחשופים לחומר זה

-מעכב את ה, DNA-שאינו ב, הבסיס החופשי. 2

metyl transferase.

-β- ב–שלושה ; באנמיה חרמשית–שנים ( תואר חמישה חולים סופניים -80בשנות ה

thalasemia( , 5שחוברו לאינפוזיה של-Di-AZA-cytidine . אצל אנשים אלו החל סינתוז של

γ-globin ,ומצבם השתפר פלאים.

אונקוגנים (אך הסכנה הייתה הערה של גנים אחרים , האינפוזיה נמשכה במשך כמה חודשים

לתת תרופה שעשוייה / האם להפסיק מתן של תרופה : כאן נכנסת בעייה מוסרית). 'וכו

?לגרום למחלה ממארת תוך עשרות שנים

באופן AZAחשבו שיש לטפטף . AZAשיקול נוסף הנכנס כאן הוא רעילות מסויימת של

י " תוארו עוד חולים שמצבם שופר ע-90בשנות ה? אך מה יהיו ההשפעות של זה–כרוני

AZA .כאשר הופסק מתן ה-AZAצור הי, לחולים אלו לאחר כמה חודשים-γ-globulin

.והמצב נותר סביר, נמשך

NH2

CH3 N

N

O

ציוטזין ממותל

12.06.2001

180

אלא מכיוון שהוא הורג , מתילציה-י דה" לא עδ גורם להערת AZA-גילו ש, לאחר מכן

, )15ראה שקף (A cells-י הריגת ה"ע. HbA-באופן סלקטיבי את התאים שיוצרים את ה

F-תאי הו, כך מזורזת האריתרופואזה. מוגברתEPOדבר שמביא להפרשת , נגרמת אנמיה

. γ-globins" עודף"כך נוצר מצב של . מוערים ומופעלים

השתלת גנים. 5.4.2.5.1.3

והפעלתם בגנום , כל הגנים/ הפגום β-globin-הכנסת גן ה": מפתה"זהו הטיפול הכי

.במקום הגן הבלתי תקין

מות המוקד-80כבר בשנות ה. הגנים של גלבוין היו מהראשונים שנחקרו, מבחינה היסטורית

רצון ). מה גם שהגן עצמו היה מבודד(י השתלת גנים "חשבו מחלות אלו טובות לריפוי ע

מכיוון שלא היה ידוע מספיק מה , אך מכוני הבריאות אסרו על הניסוי, הרופאים היה עצום

).עד היום לא ידוע מספיק. בצדק(יהיו תוצאותיו

, והשתיל אותו בחולים, ונטייצר את הוקטור הרלו, לס'אנג-המטולוג מלוס, למרות זאת

הסיבה . נענש–הרופא האמריקאי . הטיפול לא הצליח. ובאיטליה) כנראה(בירושליים

.לכשלון הטיפול הייתה הרגולציה על סינתזת הגלובינים

הוא , כפי שראינו, עודף שרשרות. β- לαיש להגיע לשיווי משקל אופטימלי בין שרשרות

. הבעייה תחמיר–עודף של שרשרות אם הגן האיזוגני יעשה . הרסנית

בניסויים בעכברים טרנסגניים לא מצליחים ליצור חיות טרנסגניות שייצרו מספיק חלבון של

, הגן צריך להיות במקום הנכון בגנום: מורכבת, הסיבה לכך. נניח של חלבון, גן חיצוני

מדובר כאן , כלומר. 'וכו, המתאיםLCR-תחת השפעת ה. בקונפורמציה המתאימה בכרומטין

.בדברים שאנו לא יודעים עליהם מספיק

שעודף בכמותם אינו – house keeping genesהצלחות בהשתלת גנים הם בהשלתה של

.הרסני

.יחלוף זמן רב עד להשתלה מוצלחת של גן לגלובין

דיאגנוזה של אוכלוסייה ודיאגנוזה לפני הלידה. 5.4.2.5.2

ומתן יעוץ גנטי לגבי נישואים –גוט באוכלוסיית סיכון זיהוי הטרוזי. 1 :יש שתי גישות

. בדיקת מצבו הגנטי של העובר–נטלית -דיאגנוזה פרה. 2 .והריון

סקר אוכלוסייה. 5.4.2.5.2.1

:בבדיקת אוכלוסייה יש כמה בעיות

2-3במחלות אחרות יש . מאות מוטציות/ יש עשרותβ-thalasemia- ב–בעייה טכנית .1

המוטציות β thalasemia-ב. פשוט ומהימןassay-שניתן לבדוק אותן ב, ותמוטציות שכיח

12.06.2001

181

). 31ראה שקף (באוכלוסייות מסויימות יש אמונה מוטציות מאוד שכיחות . הן הטרוגניות

. אב קדמון פורה מאוד– founder effectזהו כנראה . כדגומא ניתן לקחת את סרדיניה

-שימוש ב. להתחשב בהטרוגניות המוטציותיש , שכשניגשים לסקר אוכלוסייה, מכאן

DNA-chip , שמכיל את כל הגלאים של כל המוטציות יאפשר בדיקה של המוטציות

. מטיפת דם אחתPCRההטרוגניות על

כמה האוכלוסייה מודעת לחשיבות –תרבותית -בעייה נוספת היא בעייה פסיכולוגית .2

-βלוסייה עבור מוטציה קטלנית של נערך בעיירה ביוון סקר אוכ-80בשנות ה. הבדיקות

thalasemiaהסקר נערך ביוזמת . שהייתה ספצפית לעיירה זוWHO , על כל הילדים לפני

ומספר –כך התחשבה בתוצאות סקר זה -האוכלוסייה לא כל, עם זאת. הבגרות המינית

ללא –היה בדיוק כמספר החולים שצפוי היה להיוולד , החולים שנולד לאחר הסקר

.הסקר

לסריקה של נשאים assay כאשר פותח -70בעייה תרבותית נוספת התעוררה בשנות ה .3

. ב"אמריקאית בארה-רצו לעשות סקר בחינם עבור האוכלוסייה האפרו. לאנמיה חרמשית

הצלחת סקר , לעומת זאת. האוכלוסייה התנגדה לכך מסיבות פוליטיות של השמדת עם

. הייתה עצומהtay-sachsדומה עבור

. יקר– עריכת סקר אוכלוסייה –בעייה כלכלית .4

נטאלית-סקירה פרה. 5.4.2.5.2.2

עקב ריבוי –בתלסמיות יש בעייה , כאמור. נטאלית היא פתרון יעיל יותר-סקירה פרה

-major βניתן לראות שיש ירידה חדה במספר הילדים הנולדים עם , עם זאת. המוטציות

thalasemia ,ההצלחה של בדיקה זו גדולה במיוחד . עבור העוברעקב דיאגנוזה הנערכת

במקומות אלו מספר הילדים הנולדים עם מחלה זו הוא . במקומות בהם שכיחה מוטציה אחת

.כמעט אפס

ולכן כושר , יש ריבוי מוטציות ממקומות שונים בעולם–) אנגליה(באוכלוסייה מעורבת

.נטאלית קטנה יותר-ירה הפרההצלחת הסק, באוכלוסייה כזו. האבחנה של המבחן נמוך

43שקף

12.06.2001

183

מחלות תורשתיות נבחרות. 6

6.1 .Cystic Fibosis

CF למחלה זו "). האדם הלבן(" היא המחלה הגנטית השכיחה ביותר באוכלוסייה הקווקזית

שכיחותה תלוייה ברקע האתני . בהתאם למוטציה בחלבון מסויים, הופעה קלינית משתנה

.של המחלה

.1:1,800 – הגבוהה בעולם היאCF-שכיחות לידת תינוק הסובל מ, בבריטני שבצרפת

מאשר 5-10גבוהה יותר פי ) 1:2,000~(השכיחות , כאשר באשכנזים, 1:5,000 –בישראל

.באוכלוסיית יוצאי המזרח ומהאוכלוסייה הערבית

היא CFשכיחות , באוכלוסייה הפולינזית המקומית. בהוואי יש שתי אוכלוסייות אתניות

, )אירופאי, שמקורה(אוכלוסייה האמריקאית ב). השכיחות הנמוכה בעולם (1:90,000

.זהו הבדל אדיר על רקע אתני. 1:3,800השכיחות היא

. לא מהווה בעייה באפריקהCF. 1:100,000~ היא CFהשכיחות של , באפריקה

סימני המחלה. 6.1.1

שתארה את , מאוד ערנית, )Anderson(י רופאה " ע-1935-1936המחלה תוארה לראשונה ב

cystic fibrosis ofהיא קראה למחלה זו . יטב ברמה הקלינית והפתולוגיתהמחלה ה

pancreas .Andersonבהן נמצאו ציסטות פיברוטיות , הסתמכה על נתיחות שלאחר המוות

.בלבלב של אלו שחלו במחלה

Andersonדבר , למחלה זו תופעות רבות, ואכן. תיארה מכלול של תופעות של המחלה

. בניסונם להגיע לבסיס המחלהשבלבל את החוקרים

בעיות ריאה. 6.1.1.1

מצופים ) האלואולי(תאי האפיתל בריאות . מבחינה קלינית היא הנשימה, הבעייה העיקרית

מפריעה , שכבה זו חוסמת את חילוף הגזים. שמיוצרת באופן מתמיד, בשכבה רירית די יבשה

–ע עבור חיידקים אינפקטיבים ומשמשת למצ, )אין תנועה שלהן(לשוטוני האלואולי לנוע

.הגורמים לדלקת ריאות, סטפילוקוקים

על מנת לשמור , הטיפול בחולה מכוון בראש ובראשונה לסילוק ההפרשות הללו מהריאה

.ולמנוע אינפקציה, על הנשימה

pseudomonasוהתרבות של חיידקים מסוג , בעייות נוספות בריאה במחלה זו הן אסטמה

aeruginosaהנשימה בצינור .

הריאה חסומה עקב המוקוז שמכסה . CF-ניתן לראות ריאה של חולה שנפטר מ' ב2בשקף

.את אפיתל הריאה

1ף שק 'ציור ב

1שקף 'ציור א

12.06.2001

184

אינטסטינלית-בעיה גסטרו. 6.1.1.2

דבר זה מביא לחוסר תפקוד של . י רקמת חיבור"בעיה זו נגרמת עקב כיבוש רקמת הלבלב ע

דבר זה גורם לבעייה משנית . נייםכלומר לפגיעה בהפרשת אנזימי העיכול החיו, הלבלב

.CF-ניתן לראות לבלב הסובל מ' ב2בשקף . בהפרשת מרה

אין ספיגה של ויטמינים מסיסי , שתי תופעות אלו גורמות לכך שעיכול המזון יהיה לא יעיל

. ראה בשקף–עקב כך נגרמות בעיות רבות ). 'עקב העדר ליפאזות וכו(שומן

הילדים נולדים עם פקק של צואה . אגנוזה כבר עם הלידה מהחולים ניתן לעשות די-15%ב

ברוב , עם זאת. הטיפול הוא ניתוח. בלי יכולת להיפטר ממנו, )meconium plug(יבשה

.הדיאגנוזה אינה כה קלה, המקרים

סימנים נוספים. 6.1.1.3

). עקב חוסר יצור תאי זרע–בגברים (בגברים ונשים מופיעה עקרות

ש סימנים משניים רביםלמחלה י, כמו כן

כמה החלבון –הופעת הסימנים תלוייה במוטציה . לא כל החולים סובלים מכל הסימנים

-החולה עשוי להיות כמעט א. יש טווח רחב ורציף של התבטאות המחלה. הפגום יעיל

המצב הקשה . 'וכו, אלרגי/מעט אסמטי, עקר" רק"לדוגמא עשוי להיות , גבר. סימפטומטי

.חסימת הברונכי. 1 : התסמונת במלואה– classical CF ביותר הוא

.ספיקת לבלב-אי. 2

.עקרות. 3

).סימפטום משני(שחמת הכבד . 4

גורם המחלה. 6.1.2

עשוי להביא /התמונה הקלינית המורכבת הקשתה על זיהוי הפגם היחיד שמביא, כאמור

דובר במחלה מונוגנית וזאת למרות העובדה שהיה ברור כי מ, לכל הסימנים הקליניים

.כך הרבה תופעות רב מערכתיות-לא היה ברור איזה גן מביא לכל. רצסיבית מנדליאנית

בסופו של דבר גורם המחלה נתגלה . במשך עשרות שנים פותחות תיאוריות להסבר המחלה

בשעה שזיעתו של אדם נורמלי היא כמעט , מלוחה מאודCFעקב העובדה שזיעתם של חולי

י זיקוק "דבר שנתגלה ע, הוא גבוהה מאודCFריכוז המלח בזיעת חולי . קיםמים מזוק

.שהראתה מוליכות גדולה של הזיעה, פיזיולוגיה-וביצוע אלקטרו, הזיעה

תופעה זו , עם זאת. מליחות זיעת החולים הינה תופעה חסרת חשיבות מהבחינה הקלינית

. ם למעשה לכל אברי הגוףתאים אלו משותפי. מיקדה את החיפוש בתאים אפיתליאלים

.מין-מערכת שתן, בלוטות זיעה, ריאות, לבלב: בכל האברים הפגועים נפגע ציפוי האפיתל

2שקף 'ציור א

12.06.2001

185

עקב (שמדדו פוטנציאלים , פיזיולוגים-י אלקטרו"תופעת מליחות הזיעה החלה להחקר ע

.השינוי במאזן האלקטרוליטים

נעשית lumen-אל ה. lumenהמקיפים , בבלוטות הזיעה יש תאי אפיתל

Na, יש מיםlumen-כך ב. מהרקמותNaClשאיבת מים עם מלחי +

Cl- ן-

.

הם . תאי האפיתל הופכים את קוטביותם, בקצה החיצוני של הבלוטה

Cl-שואבים חזרה מהמים המופרשים את ה-

Na-ובעקבותיו מועבר ה, +

.

.שמתאדים, המים שיוצאים מהבלוטה הם מים מזוקקים, כך

גילו שיש בעייה בשאיבה חוזרת CFוטנציאלים באנשים בריאים ובחולי כאשר מדדו את הפ

Clשל -

Na-ובעקבות זאת בעייה בהעברת ה, +

. חזרה אל תוך הבלוטה

Clמשאבת : משמאל מוצג המצב בנורמלי. בשקף נראה ציפוי בלוטת הזיעה בחלקה העליון-

Clהשואבת -

Cl-בעקבות ה. מהמים המופרשים בחזרה לתוך הבלוטה-

חודר , בנשאב לבלוטה

Na+

. פנימה לצורך איזון מטענים

Cl- שאיבת הCFההנחה הייתה כי בחולי -

Naובעקבות כך יוני , נפגעת+

לא חודרים

.וגורמים למליחות, היונים נותרים במי הזיעה, עקב כך. לבלוטה

פולריות תאי האפיתל , שבריאה, ההבדל הוא. הניחו שבריאה חל תהליך דומה, מכאן

סכרידים -פולי-הפרשת מוקוז תמידית של מוקו: מצד שמאל מוצג במצב הנורמלי. פוכהה

לאורך , בו גרעין החלבון קטן יחסית מבחינת מסה, זהו סוג של גליקופרוטאין. מאוד ארוכים

.וזהו למעשה חומר הסיכה של הריאה, הסוכר מעניק לחומר מרקם רירי. שרשרות הסוכר

Cl-לחומר זה מופרש יון ה-

Na-ובעקבותיו ה, באופן תמידי +

Na-ה. +

, נקלט חזרה בתא

.ובנוסף התא סופג חזרה מעט מים, סמידה קל יחסית

Cl-הפגיעה במשאבת ה, CFבחולי -

Cl- מונעת את הפרשת ה-

Cl-במצב זה יון ה. החוצה-

Na-ולכן גם יון ה, נותר בתא+

. לצורך איזון אלקטרוליטים, נשאב לתא במידה חזקה יותר

, המים נשאבים מהמוקוז. דבר המביא לשאיבת מים לתא, ריכוז המלחים בתא עולה, כךעקב

נעשה ', כחכוך הגרון וכו/י אנזימים התוקפים אותו"סילוק המוקוז ע, עקב כך. שמתייבש

.קשה מאוד

.CFתהליך זה גורם להדרדרות חולי

מציאת הגן הפגום. 6.1.2.1

מציאת הגן הפגום הייתה –בגלובין . גן הפגוםעתה החל חיפוש אחר ה. זו הייתה ההשערה

ולכן לא ניתן , לא היה ידוע מהו החלבון, כאן. שכן היה ידוע מה החלבון הפגום, פשוטה

-עקב כך השתמשו ב). מכיוון שלא היה ידוע מה התוצר( פשוט cloningהיה לעשות

positional cloning.

מלחים, מים

מים

3שקף 'ציור א

3שקף 'ציור ב

12.06.2001

186

שניתן , מכאן. מיהו ומה הרצף שלו, החסר ידועה פונקציית החלבון functional cloning-ב

.'וכו, למצוא את הגן הפגום, לפי רצף חומצות האמינו, DNA של probeלהפיק

, לכן אוספים משפחות רבות של חולים. לא ידוע דבר על החלבון, positional cloning-ב

י "ע. ריאהלעומת אוכלוסייה ב, ובודקים בעזרת סמנים פולימורפים מה משותף לכל החולים

. ושוני בין חולים ובריאים, בו יש דימיון בין החולים, DNA-כך מצמצמים את אזור המטרה ב

.מספר מחלות נתגלו בשיטה זו

מדובר כאן בגן . שתי עבודות שגילו את אותו גן) -1989ב(בסופו של דבר התפרסמו במקביל

את הגן הייתה מפרכת מצי. 250Kbasesהוא ) יחד(שגודלם , אקסונים-24המורכב מ, ענק

. תחלוף מן העולםpostional cloning-עם סיום מיפוי הגנום כנראה ששיטת ה, עתה. מאוד

תוך . ההוכחה המוחלטת שמדובר אכן בגן הזה הייתה להראות שהגן נושא מוטציה בחולים

.זהוה עשרות מוטציות, שבועות מזיהוי הגן

. בדרגות חומרה שונותCF- מוטציות שונות הגורמות ל550ידועות , כיום

CFTR -הגן הפגום . 6.1.2.2

CFTR – Cystic Fibrosis Transemembrane conductencerהחלבון נקרא באופן מטעה

Regulator .הוא לא היה דומה , שכאשר נתגלה מבנה החלבון, הסיבה למתן שם זה הייתה

שהחלבון הוא ) ניםשכן החלבון הוא כן משאבת יו, בטעות(לכן הניחו . למשאבת יונים

.הגיע מאוחר יותר, הגילוי שחלבון זה הוא אכן המשאבה עצמה. רגולטור של המשאבה

CFTR ה. 7 נמצא בכרומוזום מספר-mRNAמתורגם ב -RER , והתוצר החלבוני מתקפל נכון

י לממברנת 'החלבון נודד דרך הגולג). שכן מדובר בחלבון ארוך מאוד, זהו תהליך מסובך(

.בעל כמה אזורים, ממברנלי-מדובר כאן בחלבון טרנס. ם הוא ננעץהפלזמטית ש

יש שני , בנוסף. אחד מהם יש שישה קיפולים-אשר בכל, החלבון נעוץ בשני אזורים בממברנה

זהו איזור הקושר . NBO – Nucleotide Binding Domain, אזורים ציטופלזמטים

.R domain (regulator)-הוא הדומיין נוסף הוא ). באופן ספציפיATP(נוקלאוטידים

כמשאבת CFTR-תפקוד ה. 6.1.2.2.1-

Cl

cAMPוגורם להעלאת רמת , נקשר לרצפטור שלו) אפינפרין, כולין-אצטיל(אגוניסט כלשהו

על (R-domain- המופעל מזרחן את הprotein kinase A-ה. pkAדבר זה גורם להפעלת . בתא

-הזרחון גורם לפתיחת תעלת ה. לת המשאבהזרחון זה חיוני להפע]). ? [ATPחשבון

Cl-

. גורם לאינאקטיבציה של החלבון, מוטציות שפוגעות בשלב זה.

החיונית אף היא , חלה הידרוליזה, לפחות, באחד מהם. NBO- נקשר לשני הATP-ה, בנוסף

Cl-לצורך שאיבת ה-

.

4שקף

5שקף 'ציור א

5שקף 'ציור ב

6שקף 'ציור א

12.06.2001

187

Cl הוא משאבת CFTR-על מנת להוכיח שה-

. הניסוי הבאערכו את , ולא אלמנט רגולציה

Clלא שואבים יוני (CFTRלקחו תאים שלא מבטאים -

. CFTR-ושתלו בהם את הגן ל, )

ייתכן , עם זאת. תא זה החל לשאוב את היונים. נדד לממברנה, החלבון נוצר בתאים אלו

.שהוספנו לתא רק אלמנט בקרה למשהו שכבר היה קיים בו

הבועית החלה להוציא . ואנרגיה, CFTRוהוסיפו לה , לקחו בועית שומן דו שכבתית, לכן

Clולהכניס יוני -

Cl הוא משאבת CFTR-זו הוכחה חד משמעית שה. -

.ולא אלמנט רגולציה,

השפעת המוטציות. 6.1.2.3

חלקן גורמות לתופעות . חלקן שכיחות, חלקן נדירות מאוד. יש מאות מוטציותCFTR-ב

.וחלקן לתופעות קשות, קליניות קלות

.יש כמה סוגים של מוטציות. ציות כמעט בכל האקסוניםנתגלו מוט

זהו ). f – Phe, חסר- ∆ (f508∆ - 508בעמדה , Phe-המוטציה השכיחה ביותר היא חסר ב

: שכיחות מוטציה זו. Phe-המהווים את הקודון ל, מצב בו חסרים בגן שלושה נוקלאוטידים

).הכוונה לנשאים באדם הלבן (0.3-0.88

החלבון , לא מגיע לממברנה, בעקבות כך. י' בגולגCFTR לקיפול שגוי של המוטציה גורמת

.מכיוון שהוא מוכר כחלבון בלתי תקין, ומפורק במהירות בציטופלזמה

אך –ננעץ בה באופן תקין / מוטציות אחרות גורמות לכך שהחלבון לא יגיע לממברנה

. מתפקד בצורה לקוייה

.ול של תופעות קליניותלמוטציות השונות יש טווח גד, לכן

CF ממקרי -95%בארץ יש שלוש מוטציות שכיחות האחראיות ללמעלה מ, למזלנו

די CFבדיקת . נטלית בדרגת ביטחון די גדולה-ניתן לבצע דיאגנוסטה פרה, לכן. באשכנזים

.נפוצה בארץ

טיפול במחלה. 6.1.3

עם . התופעות הקליניותוניתן להסביר בעזרת ידע זה את , הרבה מאוד ידוע על המחלה

.הטיפול עדיין אינוי יעיל, זאת

פיזיותרפיה. 6.1.3.1

מדובר כאן בעומס פיזי . מסלק הפרשות יבשות מהריאות) עידוד לשיעול(טיפול זה

.ופסיכולוגי רב מאוד על החולה ומשפחתו

6שקף 'ציור ב

12.06.2001

188

מניעת אינפקציות. 6.1.3.2

הבעייה באינפקציה . ימנים קליםי מתן אנטיביוטיקה בכמות רבה בעת ס"טיפול זה מושג ע

הנתונים במוקוז ) defensins(בקטריאליים טבעים -פפטידים אנטי. נעוצה בהפרשות המוצקות

נראה כי , בנוסף. הריאות עוברים אינאקטיבציה עקב האלקטרוליטים השונים במוקוז היבש

מעכל את טיפול לכך הוא מעיין תרסיס ה. המוקוז היבש מהווה מצע גידול טוב לחיידקים

.המוקוז

טיפול במערכת העיכול. 6.1.3.3

הרב בו הוא ) שיעול(עקב מאמץ הנשימה והשרירים , ילד הסובל מהמחלה לא מתפתח היטב

לחולה ניתנים כדורים . דבר הגורם לרעב של החולה, אין עיכול יעיל של המזון, בנוסף. נתון

.בעיקר ליפאזות, המכילים את אנזימי הפנקראס

CFTR השתלת הגן של .6.1.3.4

לוירוס זה עושים . אדנובטיפול זה נעשה שימוש בוירוס . זהו טיפול ניסיוני עקרוני במחלה

. ואז הוירוס משמש כוקטור להשתלת הגנים, )כדי שלא יגרום למחלה(אינאקטיבציה כוירוס

:מכיוון ש, )thalasemia-בניגוד ל(יש סיכוי הצלחה טוב לטיפול , כאן

. אין נזק ארוך טווח–י האפיתל מהירה החלפת תא. 1

, ואכן. י שאיפתו"ע" ננטל"הוירוס . 'השתלתה וכו/ אין צורך בהזרקה–התאים חשופים .2

הבעיה כאן היא יעילות . ומשפר את מצב החולים, הגן נכנס לתאי אפיתל הריאה

ולכן , מת תוך זמן קצר–תא שקיבל את הגן , בנוסף. מעט טעים קולטים את הגן: הטיפול

משאף תמידה–הטיפול הוא כמו באסטמה

המחוסרת , היא עדיין מחלה קשה–אף כל הטיפולים -מדובר כאן במחלה שעל, כלומר

.טיפול אמיתי

6.2 .sphingolipidotrophies

ספינגוליפידוטרופיות היא קבוצת מחלות המהוות חלק מקבוצת מחלות האגירה

אלו מחלות תורשתיות . יא במטבוליזם של שומניםבמחלות אלו הבעייה ה. הליזוזומליות

.Tay-Sachsהמחלה המפורסמת ביותר היא . בהן נצברים ספינגוליפידים בליזוזומים

ביוכימיית הספינגוליפידים. 6.2.1

sphingosine) הוא חומר הנמצא בממברנות של כל תאי הגוף) זה שקשה למצותו: מיוונית ,

מר זה נוצר מדחיסה של חומצה שומנית עם חומצה חו. וביחוד בתאי מערכת העצבים

, מאוקטבתSerin-ו, פולרי-שקצהה הוא א, חומצה פלמיטיתספינגוזין מורכב מ. אמינית

החומצה האמינית תרמה קבוצה אמינית וקבוצה . שנדחסה עם החומצה הפלמיטית

ן נוטה להתרכז הספינגוזי, לכן. שקצהו השני של הספינגוזין הוא פולרי, מכאן. הידרוקסילית

1שקף

17.06.2001

189

והקצה הפולרי פונה כלפי , פולרי נמצא בממברנה הליפופילית-כך שקצהו הא, בממברנה

).תוך התא או חוץ התא(סביבה מימית

. קשה למצוא ספינגוזין מבודד. הספינגוזין כמעט לא נמצא חופשי בתאים, לכשעצמו

.יפידים הספינגול–הספינגוזין מהווה את הגרעין של קבוצת שומנים נרחבת

כ הספינגוזין מאוסטר דרך קבוצת האמינו לחומצה שומנית "הליפידיות מוקנית מכך שבד

. הספינגוליפידים נבדלים זה מזה בשייר החומצה השומנית הדחוסה, לכן). אחת מהן(

הצרמידים הם אלו שלמעשה . ceramideהספינגוזין המאוסטר לחומצה שומנית נקרא

הצרמיד מהוה את הגרעין של שלוש קבוצות . נגוליפידיםמהווים את גרעין משפחת הספי

:חומרים

1 .sphingomyelin –צרמיד הקשור לפוספט שקשור לכולין : Cer-Ph-Choline

לנו נדון . ספינגומיאלין הינו חומר הנמצא בכמות רבה בציפוי המיאליני של רקמת העצב

.בו יותר

2. cerebrosides –הסוכרים . דחיסת הצרמיד עם סוכריםי" אלו הם חומרים שנוצרים ע

.מהקצה ההידרוקסילי של הצרמיד) זה אחר זה(נקשרים באופן לינאר

שאינם חומציים ואינם , )neutral sphingolipids(קיימים ספינגוליפידים נייטרלים

חומרים אלו הם מרכיבים חשובים . ועוד, globoside, cytolipin H: לדוגמא, בסיסיים

.ממברנות האריתרוציט: לדוגמא, ברנותמאוד של ממ

והסוכרים , של הספינגוזין נעוץ בממברנהCH3-החומרים הללו נעוצים בממברנה כך שה

את אנטיגניות קבוצות , בין היתר, סוכרים אלו קובעים. פונים כלפי הנוזל החוץ תאי

.הקיימים גם בתאי עצב, אלו חומרים שכיחים מאוד. הדם

3 .gangliosides –בנוסף לסוכרים הנייטרלים שקיימים . ומרים אלו דומים לצרברוזידים ח

הגזור מחומצה , בגנגליוזידים יש בנוסף לפחות שייר אחד של סוכר חומצי, בצרברוזידים

החומצה הסיאלית היא . sialic acid \ N-acetyl neuroaminic acid (NANA): סיאלית

המעניקה לחומצה , ה קרבוקסיליתחומצה זו מכילה קבוצ. hexose amineנגזרת של

ולפחות , סוכרים נייטרלים, שגנגליוזידים מורכבים מצרמיד, מכאן. הסיאלית אופי חומצי

.NANAשייר אחד של

הם נמצאים גם בממברנות של תאים , עם זאת. רקמת העצב עשירה במיוחד בחומרים אלו

בעוד הסוכרים , פוביהגנגליוזידים בממברנה נעוצים בצידה ההידרו. שאינם תאי עצב

עם . אך תפקודם לא ידוע, חומרים אלו חיוניים לרקמת העצב. פונים למדיום מימי

.אך לא ברור למה, ההזדקנות יש ירידה ברמת הגנגליוזידים בתאי העצב

-15ארבעה מתוך ה. גנגליוזידים שונים הנבדלים זה מזה באורך השרשרת הסוכרית15יש

ובנומנקלטורה , גדולG-גנגליוזידים מסומנים ב. ידים בגוף ממסת הגנגליוז90%מהווים

.מוזרה לאחר מכן

: הגנגליוזיד הקטן ביותר. 1

GM3: Cer-glu-gal

NANA

17.06.2001

190

:מעט גדול יותר. 2

: מעט גדול יותר. 3

):מבין הארבעה(הגדול ביותר . 4

43סינתזת הספינגוליפידים. 6.2.1.1

י הצרמיד מקבל שיירי 'במנגנון גולג. תצרמיד נוצר מספינגוזין שנדחסה אליו חומצה שומני

לאנזימים מקבוצה זו יש . glycosil transferaseי אנזימים מקבוצת אנזימים הנקראת "סוכר ע

. והן לסוכר הנתרםacceptor-הן ל, ספציפיות כפולה

. gal רוצים לצרף Cer-glu-נניח של. עקרון הספציפיות הכפולה יוסבר בדוגמאה הבאה

-לו היה מדובר ב. glu-אנזים זה ספציפי גם ל). UDP-gal( מאוקטב galביל אנזים ספציפי מו

Cer-gal ,אזי האנזים שהיה מוביל את ה-galזו הכוונה של . המאוקטב היה אנזים אחר

י כך מונעת "וע, ספציפיות זו מבטיחה שהסוכרים יופיעו בסדר הנכון. ספציפיות כפולה

.ה סתמית לספינגוליפיד הנבנההוספה אקראית של סוכרים מאוקטבים בצור

הספינגוליפיד הנבנה עובר בין האנזימים עד ". סרט נע"י במעיין 'האנזימים מסודרים בגולג

.להשלמתו

מכיוון שחשבו שמחלות צבירת , נחקרו במשך רבglycosil transferase-אנזימים מקבוצת ה

ברה זו התגלתה ס. עקב עודף סינתזה, הספינגוליפידים נובעות מבעייה כלשהי בהם

.כשגויה

-CMPי "המאוקטבת ע, למעט חומצה סיאלית, UDPי "כי כל הסוכרים מופעלים ע, נציין

NANA.

44פירוק הספינגוליפידים. 6.2.1.2

). exo-hydrolase) exo-glycosidaseי "ע, גרגציה של הספינגוליפידים נעשית בליזוזום-דה

את הסוכר הטרמינלי ) וני ביותר לפנימילפי הסדר מהשייר החיצ" מקלפים"אנזימים אלו

.לא ניתן להתקדם הלאה במהלך פירוק הגנגליוזיד, לפני הורדת סוכר זה. בכל שלב

-פעיל ב(מתקיף אותו האנזים הליזוזומלי ) GM1 –בדוגמא (כדי לפרק את הספינגוליפיד

pH=4 (β-galactosidase .אנזים זה תוקף את קשר ה-β) שבין )זהו קשר בין סוכרים Galל -

Gal-Nac.

43

. סעיף זה ידון רק בגנגליוזידים ובצרברוזידים44

. סעיף זה ידון רק בגנגליוזידים

GM2: Cer-glu-gal-N-acetylgalactoseamine

NANA

GM1: Cer-glu-gal-N-acetylgalactoseamine

NANA gal

GD1A: Cer-glu-gal-N-acetylgalactoseamine

NANA gal

NANA

2שקף 'ציור א

17.06.2001

191

עוד (hexoseaminidaseי "חומר זה מותקף ע. GM2זהו למעשה . התקבל גנגליוזיד מקוצר

-עם שחרור ה. השכן לוGal- לGal-Nac-הידרולז זה תוקף את הקשר בין ה). אנזים ליזוזומלי

Gal-Nac מתקבל GM3.

שני . Cer-glu-gal: קצרמתקבל צרברוזיד. sialiase \ neuroaminidaseי " מקוצר עGM3-ה

.Ceramide-וכך נשאר רק עם ה, אנזימים נוספים יורידו את הסוכרים

. מסוף המולקולה–דוגמא זו מבהירה שהורדת השייר הסוכרי

) גנטית(יכול להשתבש ) אנזים(אם משהו : חוק מרפי תקף גם בעולמם המרתק של האנזימים

ל הפגיעה הגנטית תתבטא "קרה הנבמ. סטודנטים הלומדים ביוכימיה ידעו זאת–

אלו מחלות . לכל אנזים יש מחלת אגירה משלו, ואכן. בהצטברות החומר שלא ניתן לפרקו

כל המחלות . שמצטבר בהן הגנגליוזיד שהגוף לא מסוגל לפרקו, תורשתיות ליזוזומליות

). בלידה/החל בגיל צעיר(פיגור מנטלי מתקדם , פיגור מוטורי: CNS-הללו פוגעות ב

. המחלות מורשות באופן אוטוזומלי רצסיבי

הצטברות של שומנים בליזוזומים של : ליפידוזיסהבסיס הפתופיזיולוגי של מחלות אלו הוא

.דבר הגורם לפגיעה במטבוליזם שלהם, עקב כך תאי העצב מתעוותים. תאי העצב

6.2.2 .Sachs-Tay

ולכן , hexoseaminidaseוע הוא האנזים הפג. TSD-נסמנה כ. זו המחלה העיקרית שנדון בה

.GM2 gangliosidosisהמחלה נקראת גם

ביטוי קליני של המחלה. 6.2.2.1

).יובהר בהמשך(אחד מהם רופא עיניים , י שני רופאים"מהחלה תוארה ע

כ "בד. התינוק נראה בריא לגמרי בעת הלידה. המחלה מתגלה בחודשי החיים הראשונים

התינוק : ובצורה קשה, ההידרדרות מתחילה במהירות. לא מציקשליו ו, מדובר בתינוק שקט

כמו כן חלה הידרדרות מוטורית . ולכן הוא לא יכול לינוק, מאבד את רפלקס הבליעה

.מהירה

. cherry red spot –הנראית כנקודה אדומה , בעינו של התינוק ניתן לראות פגיעה בכלי דם

נים כי לילדים יש רפלקס רתיעה קשה מרעש כמו כן מבחי. זהו סימן דיאגנוסטי אופייני

מובן כי (עקב חירשות ועיוורון שהתינוק סובל מהם , מהר מאוד רפלקס זה אובד. פתאומי

).אין קשר בין העיוורון לאובדן רפלקס הרתיעה

.מדובר במחלה קטלנית וחשוכת מרפא. תינוק הלוקה במחלה נפטר תוך שנה

המוות מבחינים שכל ציטופלזמת התא מלאה בבדיקה של תאי מערכת העצבים לאחר

של ) דמויות בצל(צנטריות -הממולאים בממברנות קו, נפוחים מאוד, ליזוזומים משנייםב

רמת חומר . GM2-אנליזה של החומר המצטבר בליזוזומים מראה שהם מלאים בעיקר ב. שומן

. מרמתו הנורמלית באדם בריא80-200זה בתאי החולה עולה פי

3שקף 'ציור ב

17.06.2001

192

גורם המחלה.6.2.2.2

שנים רבות התווכחו מה מקור . וזוהה אף החומר הנוצר, מבחינה היסטורית המחלה זוהתה

הבעייה הייתה . לא מצאו ניסוי שיוכל לבדוק זאת. עודף סינתזה או חוסר פירוק: הבייעה

נקשר – שעבר מודיפיקציה GM2-מדובר ב (GM2שכשסינתזו אנאלוגים של הספינגוליפיד

הוא פורק , )דבר המאפשר קריאה בספקטרופוטומטר, ת צבעו בהידרוליזהלחומר שמשנה א

-שפעילות ה, לכאורה, דבר זה הראה. י מיצוי תאים מאדם חולה בלי שום בעייה"ע

hexosaminaseתקינה .

מכיוון שהאנאלוג בו השתמשו לא , אינו תקף, in vitroשנערך , הראו שניסיון זה-1969ב

. הסובסטרט הטבעי לא מפורק בתאי החולה.מייצג את הסובסטרט הטבעי

hexosaminidaseאיזואנזימים של . 6.2.2.2.1

מדובר כאן . C- וhexosaminidase :A ,Bכי בתאים נורמליים יש שלושה , התגלה

, סוכרים( הוא שייר הנמצא בחומרים רבים Gal-Nac-ה. Gal-Nacהמסירים , באיזואנזימים

). 'וכוגליקופרוטאינים , סכרידים-ליפו

HexCהוא אנזים ציטופלזמטי .GM2ש, מכאן. הוא חומר שאינו מסיס במים-HexC לא פועל

.GM2על

י "דבר זה התגלה ע. הקשורים זה בזה, הם אנזימים שוניםHexB- וHexAגילו כי , בחולים

, בנוסף). עמיד בחום(בעוד השני הוא תרמולבילי , דבר המביא להרס אחד מהם, חימום התא

hexosaminidase-גם עם ה, מגיבים, hexosaminidase-נים שספציפיים רק לאחד מהנוגד

.שהוא לא ספציפי אליהם

-אך לא מ, מסובסטרטים שוניםGal-Nacניתן לפרק , בלעדיו. HexA חסר Tay-Sachsבחולי

GM2 . בחוליTay-Sachs אין פעילות של HexA , אך פעילותHexB 10 עולה פי.

6.2.2.2.2 .hoff diseasesand

במצב , כאמור. HexA-יש חסר רק ב, classical Tay Sachs-התגלה כי ב, מבחינה היסטורית

.GM2 לא יכול לפרק HexB-מכיוון שה, אין בעלייה זו תועלת. HexB-זה חלה עלייה ב

שסבלו מבחינה , )שאינם יהודים אשכנזיים(מכניזם המחלה התגלה דרך חולים ספורדיים

-אדם כזה מוגדר כ. HexB- והן בHexA-בחולים אלו היה חסר הן ב. Tay Sachs-פנוטיפית מ

O variant: HexA- HexB

-ש החוקר הגרמני שגילה "ע (sandhoff diseaseמחלה זו נקראת .

. בקצה הטרמינלי שלהםGal-Nacבמחלה זו מצטברים עוד חומרים המכילים ). את הווריאנט

הנוספים (הצטברותם של חומרים אלו , מספיק חמור הוא Tay Sachsמכיוון שהפנוטיפ של

.אינה מחמירה את הפנוטיפ) בסוףGal-Nacעם

. תרמה להבנת מנגנון המחלהsandhoffמחלת

17.06.2001

193

hexosaminidase-מבנה ה. 6.2.2.2.3

HexAו -HexB אם כי המבנה לא פוענח במלואו( הינם מולטימרים.(

HexAשל שתי , )מר-ייתכן כי זהו מולטי. בדימרלא בטוחים שאכן מדובר(דימר - הוא הטרו

.αβ: תת יחידות

HexBדימר- הוא הומו :ββ.

αו -βהדימר . כנראה שמקורן האבולוציוני משותף. אך הן אינן זהות, קרובות זו לזוββ

מפרק αβרק הקומפלקס . GM2אך לא את , Gal-Nacמפרק על מיני סובסטרטים המכילים

. GM2את

-ולכן יש עלייה ב, β-עקב כך יש עודף ב). HexAאין (α חסרה תת היחידה classical TSD-ב

hexB ,כאמור ללא תועלת.

אלא במוטציה הגורמת , לא מדובר בחסר, למעשה. β חסרה תת היחידה O varriant-ב

-Oאזי נגרם המצב של , לא מתפקדתβכאשר תת היחידה . לאינאקטיבציה של האנזים

varriant :HexA-, HexB

-אך , מצב זה אכן קיים. ααהיינו אמורים לקבל , במצב זה.

.GM2והוא אינו פעיל בפירוק , חלשהααפעילותו של

activator2MG : הבאת הסובסטרט לאנזים. 6.2.2.2.4

GM2כאשר עושים . הינו חומר מסיס שומןassayמשתמשים באנאלוגים , לפירוקו במבחנה

לא היה . שכן האנזים מסיס במים, שהוא יומס במיןעל מנת , שעבר מודיפיקציהGM2/ שלו

?כיצד האנזים המימי עובד על הסובסטרט השומני. ברור כיצד תהליך זה מתרחש בתא

שלא , גם כאן מדובר במקרה ספורדי. Tay-Sachsי מציאת וריינט נוסף של "הפתרון הגיע ע

Aזהו ). מחלה נדירה מדובר למעשה ב–כלומר (נמצא בריכוז גבוה באוכלוסיות ספציפיות +

B+ variant . אנשים אלו הם חוליTay Sachsשהן ה, מבחינה קלינית-Hex Aוהן ה -Hex B

.GM2הם לא יכולים לפרק , עם זאת. אצלם תקין

) שמסיס בשומן(המשמש כנשא של הסובסטרט , הסתבר כי בווריאנטים לאו חסר חלבון אחר

. HexAי "ל מנת שיפורק עע, לצורך העברתו לליזוזום–בסביבה מימית

מוסע GM2-ה. כאשר הסוכרים פונים החוצה, GM2-בשקף רואים את הממברנה בה נעוץ ה

י החלבון "ועקירה תמידית מהממברנה ע, באופן תמידי מאתרי הסינתזה שלו לממברנה

. GM2 activatorהחלבון המוביל הוא ). GM2-זוהי תחלופה של ה(שמוביל אותו לליזוזום

, לממברנהGM2 מוליך activator-ה. והקומפלקס הנוצר מסיס במים, GM2- זה נקשר לחלבון

). נמצאGM2-תלוי באיזה שלב ה(ולליזוזום

2שקף 'ציור ב

17.06.2001

194

HexAמסונתז כ -preenzyme .וכך הוא הופך , לפני כניסתו לליזוזום מקוצצת מנו חתיכה

כרים לקולטנים פניו מו-שיירי הסוכר שנמצאים על. הוא גליקופרוטאיןHexA. לאנזים פעיל

.ספציפיים בליזוזום

את " רואה"ומכיוון שהוא , האנזים מזהה זאת, עם הסובסטרטactivator-כאשר מגיע ה

.הסובסטרט פרוש לפניו הוא מוריד ממנו את השייר הסוכרי

Aהתגלה כי בווריאנט +B

+ : יש כמה סוגים של מוטציות

.יש חולים שהם מחוסרי אקטיבטור

, HexAי "ומזוהה ע, מיוצרactivator- ה–וטציה היא סטרוקטוראלית יש מוטנטים בהם המ

.אך לא מסוגל לקשור את הסובסטרט

. לא יכול לראות אותוHexA-אך ה, קושר את הסובסטרטactivator-יש מוטנטים בהם ה

הסימנים הקליניים לא יוכלו . Tay Sachs-כל המוטציות הללו יתבטאו כ, מבחינה קלינית

.ות הפגיעהלהעיד על מה

סיכום גורמי המחלה. 6.2.2.2.5

הגורמות לפעילות חלקית של החלבון , לא דנו במוטציות חלקיות. [5ראה שקף מספר

].דבר המביא לפריצה מאוחרת של המחלה, הפגום

התפתחות המחלה באבולוציה. 6.2.2.3

classical Tay Sachsבעיקר , ית היא מחלה השכיחה במיוחד באוכלוסייה יהודית אשכנז

מחלה זו מעוררת עניין , לכן. ליטא-בקהילות שמוצאן משתי עיירות הנמצאות על גבול פולין

).?מיהו אשכנזי(רב בקרב חוקרי אוכלוסיות

:יש שתי תיאוריות בנוגע להתפתחות המחלה

1. founder effect –עם זאת. עקב הצמצום הגיאוגרפי של המחלה, תיאוריה הגיונית ,

שכן הביולוגיה המולקולרית הראתה שבחולים שמוצאם , ריה זו אינה נכונהכנראה שתיאו

הוספה של – frameshift .א :משתי העיירות הנדונות שכיחות שתי מוטציות שונות

-נוקלאוטיד של ה-מוטציה בדי .ב .ארבעה נוקלאוטידים לאקסון

splicing.

?יירהלאותה מחלה באותה ע" אבות מייסדים"מה הסיכוי שיהיו שני

2 .balanced polymorphisem –שחפת היא מחלה שעשתה שמות באוכלוסיית צפון אירופה .

. אין לכך עדויות. גורמת לעמידות לשחפתHexA-ייתכן והטרוזיגוטיות ל

. לא ידוע–אבולוציונית , מקור המחלה

סקירת המחלה. 6.2.2.4

פשוט assayתפתחת הוא גורם המחלה העיקרי הHexA-כשהתגלה שה, -60בשנות ה

). בהשוואה לרמה הנורמלית(בנשא נמדדת חצי מפעילות האנזים . מחלה/לבדיקת נשאות

אם ). דם, רוק, דמעות(בדיקת פעילות האנזים יכולה להיעשות על נוזלי הגוף השונים

4שקף

17.06.2001

195

ניתן לאמר בביטחון די רב שמדובר , מהנורמלי50%באדם מסויים מתגלה רמת פעילות של

בגנים אחרים ייתכן מצב בו מידת . גנים אחרים/ דבר זה לא נכון לגבי מחלות (.בהטרוזיגוט

).וגם במצב של הטרוזיגוטיות, הפעילות עשוייה להיות גם במצב של הומוזיגוטיות

נרשמה . ותוצאותיו היו מעולות, ערכו סקר אוכלוסייה ליהודים אשכנזיםassay-עם פיתוח ה

לגבי האוכלוסייה : להצלחת סקר אוכלוסייה ומעקבזוהי דוגמא . ירידה חדה בתחלואה

לגבי אוכלוסייה לא יהודית לא . בתחלואה90%נרשמה ירידה של , אשכנזית-היהודית

הסיבה לכך . כי לא מבוצע עבור אוכלוסייה זו סקר אוכלוסין, נרשמה ירידה כזו בתחלואה

).ספורדית(היא שבאוכלוסייה זו מדובר במוטציה מאוד נדירה

Gaucherמחלת . 3.6.2

.י פיליפ גושה" עXIX-מחלה זו נתגלתה בסוף המאה ה

הנובעות מכמה טיפוסים שונים של , בעלת תופעות קליניות שונות, מדובר במחלה הטרוגנית

.המחלה

type Iלא פוגעת (שאינה נוירופתית , מדובר במחלה כרונית. הוא הטיפוס השכיח ביותר

מדובר . שישי לחיים-מופיעה בעשור החמישי. יאליתהפוגעת ברקמה אפיתל, )בתאי העצב

.אך לא מסכנת חיים, במחלה קשה

type IIמחלה זו קטלנית בינקות. היא מחלה אקוטית נוירופתית.

type IIIהיא מחלה כרונית נוירופתית .

ביטוי קליני של המחלה. 6.2.3.1

במחלה זו מבחינים . יםהשכיחה גם היא ביהודים אשכנז, type I Gaucher-אנו נדון רק ב

. הגדלת כבד– hepatomegaly. 1 :בשלושה סימנים מאפיינים

2 .splenomegaly –הגדלת טחול .

.פגיעה בעצם ובמח העצם. 3

.סימנים משניים פוגעים בריאות ובמערכת העיכול

גורם המחלה. 6.2.3.2

במחלה . ו מלאהחסר אינ. β-glucosidase-עקב חסר ב, לא מתפרקCer-gluבמחלה זו

לא ברור מדוע המחלה . יש פעילות שיורית של האנזים. הכרונית יש פגיעות שונות באנזים

.Cer-gluעם פרוץ המחלה יש הצטברות של . פורצת רק בעשור החמישי לחיים

Cer-gluהתורם העיקרי . שפורקו עד שנשאר גרעין זה, הוא שייר של ספינגוליפידים רבים

, כזכור, האריתרוציטים. א"שנמצא בעיקר בתד, גוליפיד נייטרלי הוא ספינCer-gluשל

, הספינגוליפיד הרלוונטי מפורק באברים אלו. ובאופן משני בכבד, מפורקים בעיקר בטחול

מכיוון שהאנזים החסר ( מצטבר בליזוזום Cer-glu-בעקבות כך ה. שלא מפורקCer-glu-עד ל

).הוא ליזוזומלי

17.06.2001

196

וגורם להם , מצטבר בהםCer-glu-וה, מוגדלים) ' וכוPMN(יזוזום התאים שצוברים את הל

, למעשה. התנפחות תאים אלו גורמת לדליפתם לרקמת הטחול והכבד. להפרעות בתפקוד

.הגורמים נזק לרקמה, משוחררים לכבד ולטחול הידרולאזות ופרוטאזות, במצב זה

אלו למעשה . ייר מקומטציטופלזמת התא נראית כנ. Gaucherהתאים הללו נקראים תאי

.שמצטברים בתא) הסובסטרט (Cer-glu-וה, שומנים

י שיירי סוכר שנקשרים "מכאן שהוא חודר לליזוזום ע. הוא גליקופרוטאיןCer-glu-ה

.לרצפטור ספציפי בליזוזום

לא ברור מדוע . הפוגעות באופן חלקי בתפקוד האנזים, המחלה נגרמת עקב מוטציות רבות

. מבאוכלוסייות אחרות10של המחלה שכיח ביהודים אשכנזים פי הטיפוס הכרוני

טיפול. 6.2.3.3

החולים , במחלה זו. enzyme replacementי "ע) ביוקר( ניתנת לטיפול Gaucherמחלת

האנזים נכנס ). דבר שלא קורה במחלות אחרות(מגיבים מצויין להזרקת אנזים מנוקה לדמם

ופועל על , )בטחול ובכבד(חודר לליזוזום , פקדלתאים הספציפיים בו הוא אמור לת

.הסובסטרט

תוך . 3.151lנפח הכבד בחולה זה היה . ניסוי שהראה זאת נערך על חולה שסבל מהמחלה

ספירת טסיות הדם ונפח הטסיות , בנוסף). תקין (-2.271lארבע שנים נפח הכבד ירד ל

).עלייה בשני המדדים(השתפרו בעקבות הטיפול

בתהליך קשה וממושך . האנזים הופק בעבר משליות של יולדות. פול הוא עלותוחסרון הטי

חיידיקים ושאר חלבונים העשויים להיות בכל , ללא וירוסים(הופק מהשליות אנזים נקי

.ולכן הטיפול הוא יקר, מדובר כאן בתהליך ארוך ויקר). מיני שליות

פותחות , עקב כך. קתו משליותעקב הפ, פרוץ מגפת האיידס הביאה למשבר בהפקת האנזים

–שכן מדובר בגליקופרוטאין , גם זה תהליך קשה. שיוטת לגידול האנזים באופן רקומביננטי

גידול האנזים נעשה בתאים , לכן. שכדי לבנותו יש להוסיף איכשהו את הסוכרים

).לא נסביר איזה ומדוע(הנלקחים מחרק מסויים , אאוקריוטים

ברור כי מדובר בטיפול כרוני . לשנה לחולה$ 250,000-100,000$: מדובר בטיפול יקר מאוד

.מכאן שעלותו באדם מסתכמת במיליוני דולרים. לכל החיים–

עקב בעייה , לא יעיל במחלות אחרות) enzyme replacement(טיפול באסטרטגיה כזו

של הצלחת הטיפול היא ענייןGaucheבמחלת . ובהגעתו לאיבר המטרה, בניקוי האנזים

. אסימפטומטים–אנשים המטופלים בו מגיל צעיר . מדובר בטיפול מאוד יעיל. מזל

THE END

6שקף 'ציור א

6שקף 'ציור ב

6שקף 'ציור ג

6שקף 'ציור ד