תאור מקרה

. ללא מחלת רקע4, נשוי + 52בן

. שנה30 קופסאות 2מעשן

.מתאשפז עם תמונה קלינית, א.ק.ג

AMI( של )טרופונין329,000מספר טסיות בקבלתו – .

תאור מקרהתאור מקרה

טופל בסטטינים, אספירין, חוסמי ביטא, טופל בסטטינים, אספירין, חוסמי ביטא, ..קלקסןקלקסן

לעורק לעורק StentStent עבר צינטור כלילי עם הכנסת עבר צינטור כלילי עם הכנסת דיאגונלדיאגונל

תאור מקרהתאור מקרה

בסיום הצינטור – תמונה של הלם המורגי שאובחן

כתוצאה מדימום רטרופריטוניאלי..C.T ב-

הועבר לחדר ניתוח.

עבר אקספלורציה של רטרופריטונאום עם תיקון הקרע מנות דם ופלסמה.10בעורק האילאקי. קיבל

הועבר למחלקה לטיפול נמרץ כללי.

. 146,000 מספר הטסיות –

תאור מקרהתאור מקרהביום השני לקבלתו – התייצב המודינמית.

החולה מטופל בקלקסן55,000מספר טסיות –

בבדיקה: Rt. Axillary and Subclavian Vein

thrombosisאבחנה?

HIT/HITT

Heparin Induced Thrombocytopenia Heparin Induced Thrombocytopenia -HIT-HIT

Incidence: 5-10% of patients (any form of heparin)Incidence: 5-10% of patients (any form of heparin) Meta-analysis of 15 studies (n=7287) of surgical (mostly) or Meta-analysis of 15 studies (n=7287) of surgical (mostly) or

medical patients: medical patients: - absolute risk of HIT with LMWH – 0.2% - absolute risk of HIT with LMWH – 0.2% - absolute risk of HIT with heparin – 2.6%- absolute risk of HIT with heparin – 2.6% (Blood 2005, 106:2710-2715)(Blood 2005, 106:2710-2715) Appears on 4-20 days after heparin treatment Appears on 4-20 days after heparin treatment Definition: platelets: < 100,000/mmDefinition: platelets: < 100,000/mm33 or 50% of baseline or 50% of baseline Thrombosis: venous: arterial 4:1; more frequent in the site of Thrombosis: venous: arterial 4:1; more frequent in the site of

previous injury; DVT, PE, CVA, limb ischemia, MAT, RAT, previous injury; DVT, PE, CVA, limb ischemia, MAT, RAT, (overall risk: 38% - 76% - Arch Intern Med 164:361-9, 2004) (overall risk: 38% - 76% - Arch Intern Med 164:361-9, 2004)

Mortality: 17% - 30%Mortality: 17% - 30%

Heparin-induced thrombocytopenia: a clinicopathological syndrome

ClinicalClinicalLaboratoryLaboratory

Thrombocytopenia with or without any of the Thrombocytopenia with or without any of the followingfollowing

AA. Venous thrombosis. Venous thrombosis

Deep vein thrombosisDeep vein thrombosis

Coumarin- induced venous limb gangreneCoumarin- induced venous limb gangrene

Pulmonary embolismPulmonary embolism

Cerebral venous (dural sinus) thrombosisCerebral venous (dural sinus) thrombosis

Adrenal haemorrhagic infarctionAdrenal haemorrhagic infarction

BB. Arterial thrombosis. Arterial thrombosis

Lower-limb artery thrombosisLower-limb artery thrombosis

Cerebrovasular accidentCerebrovasular accident

Myocardial infarctionMyocardial infarction

OtherOther

CC. Skin lesions (at heparin injection sites). Skin lesions (at heparin injection sites)

Skin necrosisSkin necrosis

Erythematous plaquesErythematous plaques

DD. Acute systemic reaction post intravenous heparin . Acute systemic reaction post intravenous heparin bolusbolus

EE.Hypofibrinogenaemia secondary to decompensated .Hypofibrinogenaemia secondary to decompensated DICDIC

A.A. Platelet activation assay using normal washed Platelet activation assay using normal washed platelets: platelets:

- Serotonin release assay- Serotonin release assay

- Platelet aggregation assay using citrated - Platelet aggregation assay using citrated platelet-rich plasmaplatelet-rich plasma

B.B. Antigen assay Antigen assay

- PF4/ heparin-enzyme immunoassay (EIA)- PF4/ heparin-enzyme immunoassay (EIA)

- PF4/polyviny sulphonate- PF4/polyviny sulphonate

- Fluid-phase EIA- Fluid-phase EIA

- Particle gel immunoassay (PAGIA)- Particle gel immunoassay (PAGIA)

Pathogenesis of HIT-HITTPathogenesis of HIT-HITT

Formation of antibody Formation of antibody (Ab) against heparin + (Ab) against heparin + platelet factor 4 (PF4)platelet factor 4 (PF4)

Binding to platelet Fc Binding to platelet Fc receptorreceptor

Activation of platelets Activation of platelets thrombosisthrombosis

Ab against PF4+GAG Ab against PF4+GAG endothelial injury endothelial injury thrombosisthrombosis

Differential diagnosis of Differential diagnosis of HITHIT

In cardiovascular set up: drug-induced In cardiovascular set up: drug-induced thrombocytopenia – IIbIIIa inhibitorsthrombocytopenia – IIbIIIa inhibitors

Massive acute thromboembolism (consumption of Massive acute thromboembolism (consumption of platelets on the thrombus surface)platelets on the thrombus surface)

Catastrophic APLACatastrophic APLA Trousseau’s syndromeTrousseau’s syndrome Cholesterol emboli syndromeCholesterol emboli syndrome

Management of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) (Warkentin, Am Society of Hematology Educational 2006) and

ACCP, Chest, 2004ACCP, Chest, 2004

Two Do’sTwo Do’s Stop heparinStop heparin Start alternative, non-heparin anticoagulant, usually in therapeutic dosesStart alternative, non-heparin anticoagulant, usually in therapeutic doses

Two Don’tsTwo Don’ts Avoid or postpone coumarin pending substantial platelets count recovery Avoid or postpone coumarin pending substantial platelets count recovery

(give intravenous vitamin K if coumarin already given when HIT is (give intravenous vitamin K if coumarin already given when HIT is recognized)recognized)

Avoid platelet transfusionsAvoid platelet transfusions

Two DiagnosticsTwo Diagnostics Test for HIT antibodiesTest for HIT antibodies Investigate for lower-limb DVT (duplex ultrasonography)Investigate for lower-limb DVT (duplex ultrasonography)

Treatment paradoxes of HIT

ParadoxCommentReferences

Coumarins (e.g. warfarin) increase risk of microvascular thrombosis in acute HIT (venous limb gangrene; skin necrosis)

Coumarin are contraindicated in acute HIT; use Vit K to oppose coumadin; coumarin overlap with alternate anticoagulant after substantial resolution of thrombocytopenia.

Warkentin et al (1997, 1999);

Hirsh et al (2001);

Smyth et al (2002)

LMWH is contraindicated to treat HIT despite its lower frequency of causing HIT

High risk (about 50%) of in vivo crossreactivity if LMWH is used to treat HIT caused by UFH

Ranze et al (2002);

Greinacher & wWarkentin (2001)

Prophylactic platelet transfusions are relatively contraindicated in HIT

Spontaneous bleeding is uncommon in HIT, and platelet transfusion theoretically may contribute to thrombotic risk

Greinacher & Warkentin (2001)

High risk thrombosis persists even after heparin is stopped. Therapeutic (rather than prophylactic) dose anticoagulation is appropriate even when treating isolated HIT

Treat ‘isolated HIT’ with alternative anticoagulant. High treatment failure rate (30%-50%) when prophylactic-dose of danaparoid used to treat isolated HIT. Even if thrombosis is not apparent: 50% roentgenic evidence for VTE

Warkentin & Kelton (1996); Hirsh et al (2001);

Farner et al (2001); Lewis et al (2001); Warkentin (2001)

Thromb Haemost 82:1199-1200, 1999

תאור מקרה להפרין -(HIT Abבדיקה ל-

PAGIA,הקלקסן ( היתה חיוביתהופסק, הוחל באורגרן

Orgaran)=,(Danaparoid 206,000טסיות עלו בהדרגה ל-

DoseOrgaran

Treatment

antiXa

2250 iv bolus, 400u/4h→300u/4h →150-200u/h

0.5-1.0 u/ml*

Prophylaxis

750 u s.c. x 2/day

750 u s.c. x 2/day

750 u s.c. x 2/day

* Arch Pathol lab Med 1998, 122:799-807

Orgaran: Dermatan sulphate, heparan sulphate, chondroitin sulphate

Action: Indirect (via AT) anti Xa, IIaHalf-life: 24 hoursMonitoring: anti XaExcretion: renalNeutralization: none

תאור מקרהתאור מקרה

לתחילתו של אורגרן, שוב ירידה לתחילתו של אורגרן, שוב ירידה 66ביום ה-ביום ה-::בטסיותבטסיות

108,000108,000 ← ← 72,00072,000 ← ← 46,00046,000

תרומבוציטופניה ממושכת,תרומבוציטופניה ממושכת,

אבחנה?אבחנה?

תאור מקרה

למרות הטיפול ירידה מתמשכת בטסיות )ללא סיבה אחרת באורגרן

לתרומבוציטופניה(

Orgaran-inducedחשד ל- thrombocytopenia

ל- ל- הוכחה סרולוגיתהוכחה סרולוגית cross reactivitycross reactivityפלסמה של חולה (פלסמה של חולה לאורגרןלאורגרן) נגד אורגרן גורמת לאגרגציה/אקטיבציה של טסיות נגד אורגרן גורמת לאגרגציה/אקטיבציה של טסיות AbAbהמכילה המכילה

3.2%3.2% --– הטסט חיובי ב– הטסט חיובי ב((תקינות בנוכחות אורגרןתקינות בנוכחות אורגרן -חשד קליני ל- חשד קליני ל cross reactivitycross reactivity תרומבוציטופניה מתמשחת עם או (תרומבוציטופניה מתמשחת עם או)

5.5%5.5%ללא אירוע תרומבואמבולי) – ללא אירוע תרומבואמבולי) – cross reactivitycross reactivity ימים ( ימים (2828 – – 22 מתפתחת מתפתחת ))median 4 daysmedian 4 days אחרי אחרי

תחילת הטיפול באורגרןתחילת הטיפול באורגרןבחשד קליני/סרולוגי – יש להתחיל מיד בטיפול אלטרנטיביבחשד קליני/סרולוגי – יש להתחיל מיד בטיפול אלטרנטיבי יש להמנע משימוש באורגרן בעתיד במקרה של יש להמנע משימוש באורגרן בעתיד במקרה שלcross reactivitycross reactivity

Cross reactivity to Orgaran

)Outcome of 1478 patients with HIT treated with orgaran Magnani & Gallus, Thromb Haemost 2006(

תאור מקרהתאור מקרה

האורגרן הופסק.

הטיפול האלטרנטיבי:

Alternative anticoagulation for patients with HITAlternative anticoagulation for patients with HITBivalirudin (Angiomax)

Argatroban (Novastan)

Fondaparinox (Arixtra)

CompositionSynthetic hirudin analog (20aa)

Synthetic arginine analog

Synthetic pentasacharide

ActionDirect thrombin inhibitor

Direct thrombin inhibitor

Indirect (via AT) anti Xa

Dosing0∙15- 0∙20 mg/kg/h, without initial bolus target aPTT range: 1∙5- 2∙5 x baseline

0∙15- 0∙20 mg/kg/h, without initial bolus target aPTT range: 1∙5- 2∙5 x baseline

2.5 mg x 1

Half-life25 min40 min17- 20 h

MonitoringaPTTaPTTNone

NeutralizationNoneNoneNone

ExcretionPlasma proteasesLiverRenal

Immune effectsNoneNoneNone

טיפול אלטרנטיבי

.1Fondaparinux-מידע מוגבל על שימושו ב - HIT אין עבודות . - בתיאורי מקרים. לא דווח על HITפרוספקטיביות. טיפול מוצלח ב-

HIT על Fondaparinux .2Argatroban -מאושר לטיפול ב –HIT בארה"ב, קנדה. יעילותו

Abהוכחה במחקרים רב מרכזיים-פרוספקטיביים. לא דווח על Argatrobanל-

.3)Angiomax (Bivalirudin – -מאושר לטיפול בHIT-ב PCI במחקרים פרוספקטיביים פרט HIT. לא נבדק כטיפול ב- בארה"ב

יעילותו הוכחה בעבודות לא מבוקרות. נבדק במחקר של PCI.ל-HITניתוחי לב בחולי

.4Lepirudin אנלוג רקומביננטי של –Hirudin-מאושר לטיפול ב .HIT בארה"ב, אירופה וקנדה. נבדקה יעילותו בעבודות פרוספקטיביות.

), 30%), התפתחות נוגדנים לתרופה (ב-17.6%הגבלות: דימומים (ב-אנפילקסיס בשימוש חוזר

Florida Hospital Registry Bivalirudin in Suspected HIT

Mortality

Amputation

New Thrombosis

Composite

Lepirudin Argatroban Bivalirudin

8.6

6.5

10.1

21.3

17.4

6.3

10.5

34.4

13.5

0

5.8

19.2

*all causes

Francis et al. 2003 ASH Annual Meeting Abstract.

תאור מקרהתאור מקרה

פי פי PTTPTT עם הארכת עם הארכת AngiomaxAngiomaxהחולה טופל ב-החולה טופל ב-22( ( ""6060~~))

מצבו משתפר, נגמל מהנשמה.מצבו משתפר, נגמל מהנשמה.

← ← 92,00092,000 ← ← 66,00066,000 ← ← 48,00048,000מספר טסיות: מספר טסיות: 111,000111,000

הוחל בקומדיןהוחל בקומדין

מועבר לשיקום לבית חולים אחרמועבר לשיקום לבית חולים אחר

0

50

100

150

200

250

300

350

Days after first LMWH

Pla

tele

t co

un

t (x

109 /

L)

LMWH ORGARAN ANGIOMAX

Coumadin

Treatment of HIT and OIT with Angiomax

Duration of Treatment and Timing of Duration of Treatment and Timing of Warfarin InitiationWarfarin Initiation

Warfarin should be initiated while on non-heparin when the platelet count is near normal (>100,000)

Anticoagulation is recommended for at least 3 mo

Chest (ACCP), 2004