霍奇金淋巴瘤病理诊断的新观点

李甘地 四川大学华西医院病理科

成都 610041

目的霍奇金淋巴瘤（ Hodgkin lymphoma ， HL ，原称霍奇金病 Hodgkin disease ， HD ）的组织学和临床特点已为病理学家和肿瘤学家熟知。近来研究对于其免疫表型、分子遗传学特点、组织发生和发病机制的研究大大的加深了人们对于 HL 的理解。这些进展对 HL 的病理诊断和鉴别诊断提出了新的问题。本文根据国内外资料综述目前在 HL 诊断和鉴别诊断中的一些新进展和看法，供同道借鉴。

WHO2001 年淋巴造血系统肿瘤分类指出

HL 是一种特殊的 B 细胞淋巴瘤，其特点为少数的肿瘤细胞— Reed-Sternberg 细胞和 Hodgkin 细胞（ H/R-S 细胞）和多数的非肿瘤性炎细胞以及相关细胞构成复杂的图像；HL 由在发病机理、临床特点、免疫表型、分子遗传学以及于 EB 病毒的关系等方面均不同的两个大类组成：结节型淋巴细胞为主型和经典型；

WHO2001 年淋巴造血系统肿瘤分类指出

H/R-S 细胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排， HL 的发病与 EB 病毒潜伏感染引起的细胞凋亡调控的异常有关；现代的治疗手段已经可以将大多数 HL 病人治愈。

WHOWHO 关霍奇金淋巴瘤的分类（关霍奇金淋巴瘤的分类（ 2001)2001)

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 +/- 弥漫性区域

经典的霍奇金淋巴瘤 结节硬化型（ I 级和 II 级） 混合细胞型

经典霍奇金氏淋巴瘤，富于淋巴细胞 淋巴细胞减少型

霍奇金淋巴瘤，不能分类

霍奇金淋巴瘤的分类Hodgkin's lymphoma (HL)

HLHL 的组织学分型只能基于发病时的淋巴结的组织学分型只能基于发病时的淋巴结活检进行，脾脏、骨髓和结外侵犯不能作活检进行，脾脏、骨髓和结外侵犯不能作为分型材料，治疗后的淋巴结活检或者其为分型材料，治疗后的淋巴结活检或者其他组织材料也不能作为分型依据他组织材料也不能作为分型依据事实上，化疗和放疗会造成淋巴细胞减少，事实上，化疗和放疗会造成淋巴细胞减少，引起淋巴结组织学改变引起淋巴结组织学改变

HL 在我国的发病与存活国内华西医院病理科曾在 1999 年按照新的 WHO 分类草案和原有的 Rye 分类对一组 143 例 HL 进行分型和随访。男女之比为 2.3 ： 1 。 79% 的病人发病年龄在 30岁以下。 90% 病人的首发部位为颈部淋巴结。按照新的 WHO 分类组织学分型： NS 55 例（ 38.5% ）， MC 51 例（ 35.7% ）， LR-CHL 17 例（ 12.0% ） , LD 8 例（ 5.6% ）， LP 10 例（ 7.0% ）。143 例中 99 例有随访（ 70.7% ）。 WHO 分型中以LR-CHL 的五年存活率最高，达到 56.6% ，其次为NS 55.8% ， MC 51.6% ， LP 40.0% ， LD 0% 。

CLASSIC HLCLASSIC HL

经典的 HL 约占所有 HL 的 95%

发病高峰为双峰，第一个在 10-35 岁，第二个出现在 60 岁以上起源于外周 B 细胞的占 98% ，起源于外周 T 细胞的占 2%

Clinical findingsClinical findings

CHL 一般表现为一侧颈部淋巴结肿大结外累及极其少见约 50% 病人为 Stage I or II

纵隔肿块常见于 NS-CHL

系统性症状——发热、夜汗、体重减少——出现于约 25% 病人

Clinical findingsClinical findings

近来的研究表明，与先前的认为相反，组织学分型已经不再成为决定预后的主要因素如果放弃治疗， CHL 将呈中等程度的侵袭行性发展过程在进行正规治疗的情况下， 70–80% 的病人可长期存活

Clinical findings-Clinical findings-treatmenttreatment

在疾病的早期（ I期和 II期），广野照射（ extended field irradiation ）是采用数十年的标准治疗方法，病人可获得极好的治愈率 但是，近年来由于广野照射的长期副作用，尤其是继发第二个实体性肿瘤的几率过高，使得大多数研究组放弃了这一方法 现在的标准治疗是受累区域的照射加上轻度化疗以控制复发

Clinical findings-Clinical findings-treatmenttreatment

中期病人则采用受累部分的照射和中等强度的化疗晚期病人，传统的 8 个疗程的联合化疗加对于巨大瘤块和受累淋巴结的照射，但是仅有 50-60% 的病人治愈近来的做法是首次化疗采用强化方案，如 BEACOPP ，可明显改善预后对于复发的 CHL 病人，近来报告大剂量化疗可改善无复发存活

Morphological findingsMorphological findingsCHLCHL 的形态学改变的形态学改变

霍奇金病的病理诊断的困难肿瘤性成分只占所有细胞总数的 0.03%-3%

炎性，肉芽肿性背景，可伴有或不伴有纤维化各种成分的组合形成“万花筒”（ kaleidoscope) 样霍奇金病各种亚型，不同亚型在各个阶段的形态改变 - 谱系鉴别诊断的种类繁多，如间变性大细胞淋巴瘤，鼻咽癌，病毒感染，肉芽肿性炎症等

R-SR-S 细胞及其变种细胞及其变种 霍奇金病可以看成是由肿瘤性的细胞成分─

─ R-S 细胞和反应性的细胞和间质成分组成的。典型的 R-S 细胞（诊断性 R-S 细胞）是一种直径20 至 50m 或更大的大细胞。具有丰富的稍嗜酸性或嗜碱性的，呈均质性或颗粒性胞浆，缺乏高尔基区的浅染区。细胞核呈双叶或多叶以致细胞看起来像双核或多核细胞。对于诊断性的 R-S 细胞的最低要求是：有双叶核，至少其中一叶核含有明显的嗜酸性的核仁。

单核 R-S细胞或者 Hodgkin细胞—— Hodgkin细胞的出现提示霍奇金病的可能。但只有 Hodgkin细胞的存在不能诊断为霍奇金病。

多形性 R-S细胞——细胞巨大，有明显的多形性和富于染色质的核，类似于间变性癌或多形性肉瘤的改变。

“干尸”细胞——凋亡的 R-S细胞或 Hodgkin细胞。

陷窝细胞——见于结节硬化型和混合细胞型。

Phenotypic findingsPhenotypic findings免疫学标记免疫学标记

CD30 CD30单克隆抗体识别分子量为 120kDa 的糖蛋白，

存在于激活后的淋巴样细胞，为细胞内，跨膜和细胞外三个部分构成，为 TNF受体超家族成员之一

编码 CD30 的基因定位于染色体 1q36 CD30配体（ CD30L ）与 TNF 分子结构相似 CD30 分子的细胞外部分可被金属蛋白酶裂解，因此可以被测量出来

CD30 表面分子测定值看来与肿瘤的大小和扩散有关，可能成为新的独立于年龄、种族、症状等的预后因素

Phenotypic findings-Phenotypic findings-CD30CD30

CD30阳性表达可分为膜 胞浆内 Golgi 区点状 弥漫性

前两种阳性模式见于淋巴造血肿瘤，包括HL 、 ALCL和某些大细胞淋巴瘤，但 embryonic carcinoma 也可出现弥漫性阳性见于非淋巴肿瘤，如胰腺癌、鼻咽癌、未分化癌、恶性黑色素瘤等因此，对于 CD30阳性的病变，应当使用多种标记，如CK 、黑色素瘤相关抗体、 CEA 和胎盘碱性磷酸酶等

Phenotypic findings-CD30Phenotypic findings-CD30

CHL 中 98% 以上病例中的 R-S 细胞表达 CD30 ，但强度不一抗原修复技术可以很好地修复福尔马林固定组织中的抗原， CD30 染色效果良好

Phenotypic findings-CD15

CD15 是另一个有用的 H&RS 细胞标记CD15 阳性率在 CHL 约为 80%

CD15 阳性也见于粒细胞、极少数 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤和某些非淋巴肿瘤

Phenotypic findings-Phenotypic findings-othersothers

H&RS cells CD45- EMA- BSPA+ CD20+ 60-70% of CHL (EBV+) CD79a+ much less common T-cell markers+ few cases bcl-6 expression usually + PAX5 & MUM1 usually + BOB.1&Oct2 usually -

Single cell PCR TCR gene rearrangement only 3 cases clonal Ig gene rearrangements most CHL

免疫表型的预后价值：免疫表型的预后价值： Prognostic vPrognostic values of phenotypes in CHLalues of phenotypes in CHL

1751例 CHL 的回顾性分析材料表明： 在以下标记的比较中， CD30 expression, CD15 positivity,

CD20 staining, age, sex, histotype, stage, B cell symptoms, haemoglobin concentrations, and the erythrocyte sedimentation rate

CD15阴性病人复发率较高 (p = 0.0022) , 以及较低的存活率 (p = 0.0035)

CD20 阳性病人也存在同样情况 Bcl-2, p53, p21 和 PCNA表达与对于化疗的抵抗性和复发有

关 一般说来，肿瘤中的 H&RS 细胞表达的标记多或者过度表达某一种标记提示对于治疗反应不佳和 / 或较短的存活

NODULAR SCLEROSISNODULAR SCLEROSIS

NS-CHL 在欧洲和美国是最常见的 CHL亚型，占所有 CHL 的 75–80% 在亚洲和中国占 35%左右三大组织学特点为 sclerosis, lacular cells, and nodular pattern （ Lukes et al in 1966 ）Fischer (1982) Nodular pattern and sclerosis Lacular cells Classic H/R-S cells

NS-CHL: cellular phase在所谓的细胞期，可见明显的结节形成倾向，但胶原纤维的沉积不明显，在以小淋巴细胞为主的背景上，可见清楚的陷窝细胞分布于结节内或者残余滤泡周围背景的小淋巴细胞与套细胞表型相似（ CD20+, CD79+, CD5+, IgM+, IgD+, CD3- ）现在认为证实由于瘤细胞分泌的细胞因子进行性地使得 T 细胞，组织细胞，浆细胞和嗜酸性粒细胞聚集，并形成结节以取代原有的滤泡结节内还可见到 CD21+ 的滤泡树突状细胞（ FDC ），有报告 FDC 提示较好的预后

NS-CHL: syncytialNS-CHL: syncytial

镜下特点为成片的瘤细胞浸润，其中部分呈陷窝细胞样改变，中心可有坏死。可能被误诊为 : 大细胞 NHL （ ALCL 或 DLBCL ）、转移性黑色素

瘤、转移癌或者肉瘤、胸腺癌或生殖细胞肿瘤。 因此在鉴别诊断中，需要正确运用抗体。合体细胞的免疫表型为： CD3- ， CD15+ ， CD20-/+ ， CD30+ ， CD45- ， CD79a- ， CK- ， PLAP- ， S-100- ， HMB 45- ， EMA- ， ALK- 。

Histological grading of NS-HLHistological grading of NS-HL

英国淋巴瘤观察组（ BNLI ）一再提出应当对 NS 分级： I级和 II级。 II级占所有NSHL 的 15%~25% ，更为侵袭性。但是这一结果并未得到所有研究报告的证实。WHO 分类中将 BNLI 分级体系保留，试图在更大的系列中证实其价值。

Histological grading of NS-HLHistological grading of NS-HL

BNLI 分级系统基于结节中的细胞丰富程度，硬化的程度和瘤细胞的数量和非典型性。 II级的病例应当具有以下三种改变之一： 多于 25% 的结节内有多型性或网状细胞性的瘤细胞； 多于 80% 的结节出现纤维化或者纤维组织细胞性成

分； 多于 25% 的结节内出现多量的大而怪异或间变性瘤

细胞，并且小淋巴样成分不减少。但 Harris 等指出，是否对于 NS 进行分级，还需要更多的资料来证实。

Mixed cellularityMixed cellularity

MC 原本为 Lukes 等用来描述形态上介于淋巴细胞为主型和淋巴细胞减少型之间组织学亚型，后来 Lukes又将所有的不能分类的 HL 均列入此型中，因而有了“字纸篓”的称号。 WHO新分类认为 MCHL 是真正的一种亚型，并列出单独的“不能分类”，因此现在的 MC 的范围较以往的小。MC 约占所有 HL 的 15%~25% 。国内报告占35.7% 。

Mixed cellularity-histologyMixed cellularity-histology

组织学改变的特点为 淋巴结的副皮质区弥漫性累及，被膜通常不受累，坏死罕见。

累及区域中可见散在的经典的 H/R-S 细胞分布在弥漫性或模糊的结节性的炎性背景中，无结节性的硬化和纤维化。

反应性成分，如浆细胞、上皮样组织细胞、嗜酸性粒细胞等明显可见。

背景的小 T 淋巴细胞（ CD3+CD57- ）常围绕 H/R-S 细胞形成“玫瑰花环”。

H/R-S 细胞容易见到，有的视野可达到 10 个以上。“木乃伊”细胞可见，而无“爆米花”细胞和陷窝细胞。

Lymphocyte rich classic Lymphocyte rich classic Hodgkin's lymphomaHodgkin's lymphoma

此亚型实际上是 Lennert早就提出的富于淋巴细胞的混合细胞型。组织学改变为在富于淋巴细胞的背景上出现嗜酸性粒细胞、硬化、典型的 H/R-S 细胞并且有 CD30 和CD15 的表达。在 1994 年的 REAL 分类中将其称为富于淋巴细胞的经典型 HL 。经过 1994 和 1995 年由欧洲血液病理学会和欧洲淋巴瘤组织的两次工作会议，一致接受了富于淋巴细胞的经典型 HL 的存在，并且将其分为两个变种，即结节型和弥漫型。

Morphology of LR-CHLMorphology of LR-CHL

形态学上，绝大多数的 LR-CHL 病例为结节性生长方式，散布有组织细胞（上皮样

细胞），缺乏嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，这些改变在低倍镜下极其类似于 LP-HL 。

部分肿瘤性细胞也可以出现“爆米花”细胞样的改变，但是，仍然有许多肿瘤性细胞表现出典型的 H/R-S 细胞的特点。而且结节的外围常可见小的生发中心，有时有灶性的硬化。

Phenotypic analysis of LR-Phenotypic analysis of LR-CHLCHL

免疫表型分析显示 瘤细胞通常为 CD30 和 CD15阳性。 CD20 和 CD79a 的阳性率分别为 32.5% 和 8.7% ，远远低于 LP-HL 。

瘤细胞缺乏 J链， EMA 的表达仅出现在少数病例，为弱阳性。 约 50% 的病例的 H/R-S 细胞为 EBV阳性。 反应性成份由多量的表达 IgD 和 IgM套细胞， 数量不等的 CD3+CD57-T 细胞组成。后者常围绕H/R-S

细胞形成玫瑰花环。 CD21 染色显示的滤泡树突状细胞组成松散的边界不清的网状

Clinical characteristicsClinical characteristics

LR-CHL 约占所有 HL 的 6%左右。国内占 12% 。根据德国霍奇金淋巴瘤研究组和国际淋巴细胞为主型霍奇金病项目的资料，此种亚型的 HL 病人与 NS-CHL 和 MC-CHL 的病人有所不同： 年龄通常大于 50 岁， 病人中 I-II期和膈上受累的较多， 少有出现巨大包快，体质性症状， 纵隔或结外受累。复发的可能性也高于其他的 CHL亚型。

因此， LR-CHL 的临床过程更加类似于 LP-CHL 。

Lymphocyte depletionLymphocyte depletion

非常罕见，大约只占所有 HL 的 1% 。国内占5.6% 。中位发病年龄为 37 岁， 75% 为男性。常伴有 HIV 感染，在发展中国家更为多见。累及位置为腹腔器官、腹膜后淋巴结和骨髓，浅淋巴结累及相对少见。发病时 70% 为 IV期， B 症状可达 80% 。临床过程与预后是各型 HL 中最差的。

Lymphocyte depletionLymphocyte depletion

正如其命名指出的，镜下特点为淋巴样成分减少，可见绝对或者相对丰富的 H/R-S 细胞，以及不同程度的纤维化。 LD可分为弥漫纤维化型和网状细胞型 /肉瘤型两个变种。

Fibrotic variant of LD-CHLFibrotic variant of LD-CHL弥漫纤维化型弥漫纤维化造成淋巴结正常结构的完全破坏，可能剩余部分被膜。特点为： 细胞密度地，缺乏小淋巴细胞。弥漫的在偏光显微镜下无双折光的网状纤维增多，网状纤维可包绕肿瘤性细胞，在淋巴窦周围有无定型的前胶原沉积。

H/R-S 细胞的数量不一，且形态可变异。在低倍镜下，有时看起来类似于 HIV 淋巴结病的晚期改变，要注意鉴别。

Reticular or sarcomatous variantReticular or sarcomatous variant

网状细胞型 / 肉瘤型特 点 为 大量的 H/R-S 细 胞 ， 其 中 有 “木乃伊”细胞。有时可见多形性 H/R-S 细胞明显增多，形成类似肉瘤样的图像。与间变性的大细胞淋巴瘤难以区别。淋巴结的受累为弥漫性。小淋巴细胞、组织细胞和粒细胞缺乏。常有灶性坏死。如果有结节形成，则应诊断为结节硬化型 II级。

对于淋巴细胞减少型霍奇金病的再评价对于淋巴细胞减少型霍奇金病的再评价：

现在国外 LD-CHL 的诊断越来越少。对于过去诊断为 LD-CHL 的病例的再评价显示大多数病例被再分类为： NS-CHLII 级大细胞淋巴瘤，通常是大细胞间变性，周围 T 细胞性和富于 T 细胞的大 B 细胞淋巴瘤真正的 LD-CHL 病例极为少见（小于 5% ），国内以往诊断的 LD-CHL 多数是混合细胞型

霍奇金病各组织学亚型在病程中的转变：结节硬化型霍奇金病不转变为其他亚型，而是按照细胞期结节形成融合纤维化发展。混合细胞型可以转为所谓的淋巴细胞减少型。在接受放射治疗而未接受化学治疗的在照射区外有复发的病人，复发病灶一般维持原有的组织学分型。另外要注意的是霍奇金病的病人，可自发地或由于治疗发生非霍奇金淋巴瘤和白血病。

霍奇金病各组织学亚型在病程中的转变：HL 的组织学分型应用治疗前的活检材料。放射和化学治疗可以引起灶性坏死、纤维化和显著的核畸形变，治疗后的活检材料无法进行正确的病理学分型。 各亚型的命名与相应的镜下改变之间的关系不是平行的。如一例淋巴细胞为主型或混合细胞型的病例，如有纤维组织束出现，可能被诊断为结节硬化型；淋巴细胞减少型中，淋巴细胞的数量越多，就越容易误为混合细胞型。

Lymphocyte predominantLymphocyte predominant(LP-HL)(LP-HL) 淋巴细胞为主型

约占所有 HL 的 4%~5% ，国内报告为 7% 。在欧洲被称为“结节型副肉芽肿”（ nodular paragranuloma ）。这一型的 HL 与经典的 HL 的唯一相同之处在于组织学上均可见散在的少数大细胞位于丰富的淋巴细胞背景中。在其它方面，如细胞形态、免疫表型、分子生物学改变和临床行为上两者均完全不同。这也是为什么在新的 WHO 分类中将两者分开的理由。

Clinical findingsClinical findings 临床表现临床表现LP-HLLP-HL 的临床表现更加类似于“惰性”的的临床表现更加类似于“惰性”的 BB 细细胞淋巴瘤而不同于胞淋巴瘤而不同于 CHLCHL 。。患者年龄分布为单峰，峰值在患者年龄分布为单峰，峰值在 31~4031~40 岁，而岁，而 CCHLHL则为双峰，峰值分别在则为双峰，峰值分别在 21~3021~30 和和 61~7061~70 岁。岁。病变通常累及单个的颈部、腋下或腹股沟淋巴病变通常累及单个的颈部、腋下或腹股沟淋巴结而不是成组的淋巴结。与结而不是成组的淋巴结。与 CHLCHL 不同的是病不同的是病变长期局限在淋巴结，骨髓和胸腺的累及极其变长期局限在淋巴结，骨髓和胸腺的累及极其少见。少见。病程极其惰性，对于治疗的反应好，可以长期病程极其惰性，对于治疗的反应好，可以长期的无瘤存活，到晚期的复发率高。的无瘤存活，到晚期的复发率高。

Clinical findingsClinical findings

LP-HLLP-HL 可以转化成弥漫性大可以转化成弥漫性大 BB 细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（ DLBCDLBCLL ），但即使转化，其预后也较原发性的），但即使转化，其预后也较原发性的 DLBCLDLBCL好得多。好得多。总之，总之， LP-HLLP-HL 的预后极好，目前已有特殊的治疗的预后极好，目前已有特殊的治疗方案开始应用。方案开始应用。问题在于病变仅仅局限于单个淋巴结的病人是否需问题在于病变仅仅局限于单个淋巴结的病人是否需要进一步的治疗。要进一步的治疗。These clinical findings alone justify a clear cut distThese clinical findings alone justify a clear cut distinction between LP-HL and CHL, a concept that is inction between LP-HL and CHL, a concept that is supported by morphological and phenotypic data.supported by morphological and phenotypic data.

Morphological findings Morphological findings 形态学改变

绝大多数的 LP-HL 的生长方式为结节型，或者至少部分为结节型。全部为弥漫型的病例极其少见。在典型病例，模糊的结节内可见到散在的上皮样细胞，其间的单个分布的肿瘤性的细胞称为 L&H 型 R-S 细胞或“爆米花”细胞 (Popcorn cells) Popcorn cells) 。“爆米花”细胞大小类似免疫母细胞或者更大，常为单核，部分为多叶（核有皱或分叶状）。染色质呈泡状，核膜薄，核仁常为多个，嗜碱性，较典型的 R-S细胞的核仁小。环形的胞浆少，嗜碱性。偶尔可见有的瘤细胞呈现 R-S 细胞或者陷窝细胞样改变和少量的纤维化。

Morphological findingsMorphological findings

免疫组织化学染色对鉴别免疫组织化学染色对鉴别 LP-HLLP-HL 、、 LR-LR-CHLCHL 和和 NS-CHLNS-CHL ，以及富于，以及富于 TT 细胞细胞 // 组组织细胞的大织细胞的大 BB 细胞淋巴瘤极其重要。细胞淋巴瘤极其重要。LP-HLLP-HL 的背景成分为小淋巴细胞，个别的背景成分为小淋巴细胞，个别浆细胞和上皮样细胞，类似于富于组织浆细胞和上皮样细胞，类似于富于组织细胞的弥漫性大细胞的弥漫性大 BB细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤缺乏嗜酸性粒细胞。偶尔可见在病灶旁缺乏嗜酸性粒细胞。偶尔可见在病灶旁有进行性转化的生发中心（有进行性转化的生发中心（ PTGCPTGC ）。）。

Phenotypic findings of LPHLPhenotypic findings of LPHL免疫表型

“爆米花”细胞与典型的 H/R-S 细胞具有完全不同的免疫表型： CD45+ ， CD19+ ， CD20+ ， CD22+ ， CD79a+ ， J

chain+/- ， EMA+/- ， CD30- 和 CD15- 。单轻链表达。近年新发现的转录因子 Oct 2 和其协同因子 BOB.1 在“爆米花”细胞均为强阳性， CHL 的H/R-S 细胞均为阴性。Oct2 是一种转录因子，可激活免疫球蛋白基因的 promoter而调节免疫球蛋白的合成。

The derivation of the tumour frThe derivation of the tumour from germinal centersom germinal centers

关于“爆米花”细胞的起源，来自生发中心的说法有较为强烈的支持证据：瘤细胞表达 bcl-6 基因产物、 CD40 和 CD86 ；瘤细胞为 CD4+/CD57+T 细胞形成的花环围绕，

与正常的生发中心及 PTGC 中的现象相似；结节内存在着 CD21+/CD35+ 的滤泡树突状细

胞网也与正常生发中心相似

The derivation of the tumour The derivation of the tumour from germinal centresfrom germinal centres

分子遗传学研究发现：单个细胞 PCR 分析证实“爆米花”细胞来

源于生发中心 B 细胞，存在单克隆性 Ig 基因重排，即单克隆性增生。

发现在半数以上的病例 Ig 基因的可变区存在高比例的体细胞突变，提示肿瘤细胞和其前体细胞出现功能性的抗原受体基因表达。这一点也不见于 CHL 病例。

Viral infection in LPHLViral infection in LPHL

与 CHL 的病例中有 60% 的病例的肿瘤细胞显示 EB 病毒感染相反， LPHL 的 popcorn cells 为EBER1/2阴性， LMP-1阴性

小结：小结：关于霍奇金病的分类的演进，实际上反映了三十多年来在淋巴瘤的病理形态学、免疫表型、分子生物学和临床治疗等方面的研究上的进展。新的 WHO 分类在实施中还有一些问题要解决，对于霍奇金淋巴瘤分类的再认识还在继续中

Unclassifiable HLUnclassifiable HL不能分类的 HL

在淋巴结仅有部分累及，取材组织少，病变位于结外， HL 的分型变得十分困难甚至不可能。在以往，此类病例被归入混合细胞型。在 REAL 分类和 WHO 分类中均将组织取材不足或者病变不典型的病例单独列为不能分类，目的是为了将形态学上尽可能一致的亚型分出以便观察各亚型的临床病理联系。

Molecular Biology of Hodgkin’s LymphomaMolecular Biology of Hodgkin’s Lymphoma Thomas et al – Lancet Oncology 5, 11, 2004Thomas et al – Lancet Oncology 5, 11, 2004

WHO2001 年淋巴造血系统肿瘤分类指出

HL 是一种特殊的 B 细胞淋巴瘤，其特点为少数的肿瘤细胞— Reed-Sternberg 细胞和 Hodgkin 细胞（ H/R-S 细胞）和多数的非肿瘤性炎细胞以及相关细胞构成复杂的图像；HL 由在发病机理、临床特点、免疫表型、分子遗传学以及于 EB 病毒的关系等方面均不同的两个大类组成：结节型淋巴细胞为主型和经典型；

WHO2001 年淋巴造血系统肿瘤分类指出

H/R-S 细胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排， HL 的发病与 EB 病毒潜伏感染引起的细胞凋亡调控的异常有关；现代的治疗手段已经可以将大多数 HL 病人治愈。

Take home messagesTake home messages

由于免疫组织化学和分子生物学研究的进展，99% 的 HL 病例现已被认为是一种生发中心相关的 B 细胞淋巴瘤。在 LP-HL 和 CHL之间在自然史、与 EBV 的关系、细胞形态学、免疫表型、分子生物学和临床行为上均存在有意义的差异。虽然 HL 和 ALCL 的区别近年来已经较为清楚，但是在临床病理实际工作中，仍然需要将 LP-HL 和富于 T 细胞的 B 细胞淋巴瘤，间变性大细胞淋巴瘤和 NS-HL 的鉴别诊断作为重点。

国内对于霍奇金病的认识目前与国际水平尚有一定的差距，表现在：切片质量不佳是诊断不明或者误诊的主要原因

之一；对于典型霍奇金病的诊断过于强调诊断性 R-S

细胞的作用，对于背景的认识不够；对于结节性副肉芽肿（淋巴细胞为主型何杰金

病）的认识较少；对结节硬化型的细胞期和合体细胞性的认识不够等。

国内对于霍奇金病的认识目前与国际水平尚有一定的差距，表现在：

霍奇金淋巴瘤与病毒感染和外周 T 细胞淋巴瘤的区别还有较多的问题

间变性大细胞淋巴瘤和 HD 的鉴别问题对于旧的 Rye 分类的理解尚存在一些问题，对于新的分类十分陌生

从发展的眼光来看，迟早是要走和国际接轨的道路的