第十二章 第十二章

细胞分化与基因表达调控细胞分化与基因表达调控第十二章 第十二章

细胞分化与基因表达调控细胞分化与基因表达调控

• 细胞分化细胞分化• 癌细胞癌细胞• 真核基因表达调控真核基因表达调控• 专题：基因的表观遗传调控专题：基因的表观遗传调控

细胞生长细胞生长

细胞代谢细胞代谢

细胞增殖细胞增殖

细胞分化细胞分化

细胞通讯细胞通讯

细胞衰老细胞衰老

细胞死亡细胞死亡

…………

细胞类型形成细胞类型形成 组织器官形成组织器官形成 个体发育个体发育

基因表达调控基因表达调控

细胞的重大生命活动细胞的重大生命活动：：

细胞分化（细胞分化（ cell differentiationcell differentiation ）：）： 经分裂形成在形态、结构和功能上不同的稳定的细胞类经分裂形成在形态、结构和功能上不同的稳定的细胞类群的过程；是个体发育的基础和核心。群的过程；是个体发育的基础和核心。

细胞分化细胞分化

细胞类型细胞类型 11

细胞类型细胞类型 22细胞类型细胞类型 33

…………

细胞衰老细胞衰老细胞凋亡细胞凋亡

永生细胞永生细胞（癌症）（癌症）

去分化去分化

增殖增殖

细胞分化与机体的正常功能细胞分化与机体的正常功能：：

细胞分化是个体行使正常功能的保证。细胞分化是个体行使正常功能的保证。• 本质：细胞的基因组相同，但表达谱不同；使细胞本质：细胞的基因组相同，但表达谱不同；使细胞 能行使不同的功能（分工）；能行使不同的功能（分工）；• 核心：基因是如何有序表达的？（调控）。核心：基因是如何有序表达的？（调控）。

第一节 细 胞 分 化第一节 细 胞 分 化

一、一、基本概念基本概念

（一）基因的选择性表达（主线）（一）基因的选择性表达（主线）

实验证据（分子杂交）：实验证据（分子杂交）： 不同的细胞类型（不同的细胞类型（ cell types)cell types) 中，中， DNADNA 相同，相同， mRmR

NANA 种类不同，蛋白质种类不同。种类不同，蛋白质种类不同。

结论：相同的基因组在不同细胞中的选择性表达；结论：相同的基因组在不同细胞中的选择性表达； 细胞分化是基因选择性表达的结果。细胞分化是基因选择性表达的结果。

（二）管家基因和奢侈基因（二）管家基因和奢侈基因

• 管家基因管家基因（（ housekeeping genes)housekeeping genes) ：维持细胞基本功能所：维持细胞基本功能所必需的基因，在所有细胞类型中均表达。必需的基因，在所有细胞类型中均表达。 e.g., e.g., 肌动蛋白、肌动蛋白、微管蛋白、组蛋白、核糖体蛋白、微管蛋白、组蛋白、核糖体蛋白、 TAC TAC 循环的关键酶，循环的关键酶， etet

c.c.

• 组织特异性基因组织特异性基因（（ tissue-specific genes): tissue-specific genes): 在不同的细胞在不同的细胞类型中特异性地表达，使细胞形成特定的形态结构，行使类型中特异性地表达，使细胞形成特定的形态结构，行使特定的功能。特定的功能。 e.g., e.g., 卵清蛋白、胰岛素、血红蛋白，卵清蛋白、胰岛素、血红蛋白， etc.etc.

• 调节基因调节基因（（ regulatory genes): regulatory genes): 调节基因的表达。调节基因的表达。 (?)(?)

（三）组织特异性基因调控的基本模式（三）组织特异性基因调控的基本模式

细胞分化过程是由一系列基因产物（细胞分化过程是由一系列基因产物（ regulatory proteiregulatory protei

nsns ）调控的。）调控的。

i.e., i.e., 每个基因的表达都必须：每个基因的表达都必须： 在正确的细胞中；在正确的细胞中； 在正确的时间；在正确的时间； 对正确的信号产生正确的反应；对正确的信号产生正确的反应； 产生正确的表达水平。产生正确的表达水平。

问题：细胞是如何协调（问题：细胞是如何协调（ coordinatecoordinate ）这一过程的？）这一过程的？

答案：一个关键的调控蛋白，可以调控一系列下游基因，答案：一个关键的调控蛋白，可以调控一系列下游基因，完成细胞分化。 完成细胞分化。

肾上腺（糖）皮质激素／受体的调控模式肾上腺（糖）皮质激素／受体的调控模式

MyoDMyoD 在骨骼肌细胞分化在骨骼肌细胞分化中的关键作用中的关键作用

比喻：关键调控蛋白－打比喻：关键调控蛋白－打开组合密码锁的最后一个开组合密码锁的最后一个数字。数字。

组合调控：少数调组合调控：少数调控蛋白完成众多细控蛋白完成众多细胞类型的分化胞类型的分化

比喻：调控蛋白，如比喻：调控蛋白，如同单词和文章。同单词和文章。 LimLimited words unlimited words unlimited meaningited meaning

例子：眼形成的关键调控蛋白例子：眼形成的关键调控蛋白 EyEy （果（果蝇）蝇）

eyey 基因 早期细胞（发育成基因 早期细胞（发育成腿） 腿中眼细胞分化 腿） 腿中眼细胞分化 眼形成眼形成

（四）单细胞生物中的细胞分化（四）单细胞生物中的细胞分化

（进化的中间类型）（进化的中间类型）

（五）转分化和再生（五）转分化和再生

转分化（转分化（ trans-differentiationtrans-differentiation ）：由一种分化的细胞类型）：由一种分化的细胞类型转化为另一种细胞类型。转化为另一种细胞类型。

转分化： 去分化 再分转分化： 去分化 再分化化 （（ dedifferentiationdedifferentiation ） （） （ redifferentiatioredifferentiationn ））

再生：转分化再生：转分化 重新启动细胞周期（重新启动细胞周期（ GG00 －－ M)M) 多能干细胞多能干细胞

例子：植物细胞 愈伤组织 根芽形成 例子：植物细胞 愈伤组织 根芽形成 植株再生 植株再生 动物：伤口愈合；肝再生；动物：伤口愈合；肝再生； WolftionWolftion 晶体再晶体再生；低等生；低等 生物的肢体再生；生物的肢体再生； etc. etc. （神经细胞分裂再（神经细胞分裂再生？）生？）

增殖

去分化 再分化

二、二、影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素

（一）细胞的全能性（（一）细胞的全能性（ totipotencytotipotency ）：单个细胞形成完整）：单个细胞形成完整个体的能力。个体的能力。 e.g.e.g. ，受精卵、早期胚胎细胞；现已证实高度，受精卵、早期胚胎细胞；现已证实高度分化的细胞也具有全能性。（基础、内因）分化的细胞也具有全能性。（基础、内因）

实验证据：实验证据： 植物体细胞胚胎发生（植物体细胞胚胎发生（ plant somatic embryogenesiplant somatic embryogenesi

ss ）） ;;

动物克隆（动物克隆（ 19971997 ，多莉羊；……），多莉羊；……）

高度分化的动植物体细胞，在遗传背景（基因组高度分化的动植物体细胞，在遗传背景（基因组 DNDN

A)A) 和功能上均是全能的。和功能上均是全能的。

多莉羊的克隆多莉羊的克隆

干细胞干细胞

来源来源 胚胎干细胞（胚胎干细胞（ embryonic stem cells, ESembryonic stem cells, ESCC ））

成体干细胞：造血（骨髓）干细胞成体干细胞：造血（骨髓）干细胞 神经干细胞神经干细胞 肝脏干细胞肝脏干细胞 … … … …

功能功能 多潜能干细胞（多潜能干细胞（ pluripotent stem cellspluripotent stem cells ））

定向干细胞 （定向干细胞 （ directional stem cellsdirectional stem cells ））

干细胞（干细胞（ stem cellsstem cells ）具有部分的全能性（多潜能性，）具有部分的全能性（多潜能性， plpluripotencyuripotency ））

由胚胎干细胞（由胚胎干细胞（ ESESCC ）制造嵌合鼠）制造嵌合鼠

干细胞技术在治疗性组织工干细胞技术在治疗性组织工程中的应用程中的应用

造血干细胞的分化（造血干细胞的分化（ hemopoiesishemopoiesis ））

（二）影响细胞分化的因素（外因）（二）影响细胞分化的因素（外因）

众多的内外因素，形成“网络”。众多的内外因素，形成“网络”。

11 ，胞外信号，胞外信号

近端因子：细胞接触；旁分近端因子：细胞接触；旁分泌；自分泌；缝隙连接泌；自分泌；缝隙连接

环境 胞外信号 环境 胞外信号

远端因子：内分泌（激素） 远端因子：内分泌（激素）

细胞信号的传递方式细胞信号的传递方式

A gap junction A gap junction

22 ，细胞记忆和决定，细胞记忆和决定 定义定义：细胞将信号分子的作用储藏起来，以决定分化：细胞将信号分子的作用储藏起来，以决定分化的能力。（的能力。（ memory fatememory fate ）） 本质本质：特定的基因表达谱式（：特定的基因表达谱式（ profileprofile ）在细胞增殖过）在细胞增殖过程中的传递。程中的传递。 方式方式：： a. a. 正反馈途径（正反馈途径（ positive feedback looppositive feedback loop ）） b. b. 染色质构型（染色质构型（ e.g., e.g., 常染色质和异染色质）常染色质和异染色质） 染色质重塑（染色质重塑（ chromatin remodelinchromatin remodelingg ）的作用）的作用 这些方式均是可传递的。这些方式均是可传递的。

正反馈途径正反馈途径

染色质的不均一性染色质的不均一性

33 ，细胞质的影响，细胞质的影响

• 受精卵的细胞受精卵的细胞质不均一性和不均质不均一性和不均等卵裂等卵裂• 细胞增殖过程细胞增殖过程中产生不均等细胞中产生不均等细胞的方式的方式

细胞质不均一性的分子基础细胞质不均一性的分子基础

• “ “ 决定子”决定子” (determinant) (determinant) (?)(?)

• 细胞质成分：细胞质成分： mRNAmRNA ；隐；隐藏藏 mRNAmRNA ；生殖质；生殖质 (germ plas(germ plasm)m)

44 ，细胞间的相互作用和位置效应，细胞间的相互作用和位置效应

细胞相互作用：信号分子的作用（见前）细胞相互作用：信号分子的作用（见前）

细胞位置效应（细胞位置效应（ position effectposition effect ）： “位置信息”）： “位置信息”（（ ?? ））

morphogen morphogen （形成素）；“（形成素）；“ sonic hedgehog”sonic hedgehog” 基因产基因产物物

鸡胚肢体形成中鸡胚肢体形成中 sonisonic hedgehog c hedgehog 产物作为产物作为一种一种 morphogen morphogen 的作的作用用

55 ，环境因素，环境因素

环境 基因表达 细胞分化 性状（环境 基因表达 细胞分化 性状（ e.g., e.g., 性别性别决定，癌）决定，癌）

66 ，染色质和基因重排，染色质和基因重排

例子：例子： a. a. 马蛔虫：染色体消减现象马蛔虫：染色体消减现象

b. b. 纤毛虫（生殖核和营养核）： 纤毛虫（生殖核和营养核）：

营养核 营养核 DNADNA丢失 丢失 DNADNA 重排重排和多倍化（专化）和多倍化（专化）

c. Bc. B淋巴细胞：淋巴细胞： DNADNA断裂和重排 抗体的多样化断裂和重排 抗体的多样化

三、三、细胞分化与胚胎发育细胞分化与胚胎发育

细胞分化是发育的基础；发育（个体形成）是细胞分细胞分化是发育的基础；发育（个体形成）是细胞分化的结果。化的结果。

现代发育生物学（现代发育生物学（ developmental biologydevelopmental biology ）的核心问）的核心问题：题： 发育过程中基因组表达的时空性及其调控机制；发育过程中基因组表达的时空性及其调控机制；…………

受精卵 细胞分化 组织形成 器官形受精卵 细胞分化 组织形成 器官形成 个体成 个体

如何调控？？如何调控？？

目前的主要成果目前的主要成果：：

• 同源异形基因群（同源异形基因群（ homeotic selector genes, Hox genehomeotic selector genes, Hox gene

ss ）的发现（果蝇）；）的发现（果蝇）； HoxHox ：高度保守，：高度保守， 180 bp 180 bp 同源框（同源框（ homeoboxhomeobox ）） ; 60 a.; 60 a.

a. a. 同源异形结构域（同源异形结构域（ homeodomainhomeodomain ）） ; “helix-turn-helix”; “helix-turn-helix”

• 珠蛋白（珠蛋白（ globinglobin ）基因簇在人胚胎中红系细胞发育过）基因簇在人胚胎中红系细胞发育过程中的基因表达起重要调控作用。程中的基因表达起重要调控作用。

同源异形结构域与特异同源异形结构域与特异 DNADNA 序列的结合参与了基因调控序列的结合参与了基因调控

Hox Hox 基因在果基因在果蝇体节中的顺蝇体节中的顺序表达序表达

HoxHox 基因的表达特征基因的表达特征：：• 顺序表达（顺序表达（ sequential expressionsequential expression ）（时间））（时间）• 沿躯干纵轴在体节中高表达的次序与这些基因在染色沿躯干纵轴在体节中高表达的次序与这些基因在染色体上的排列顺序相符合（空间）体上的排列顺序相符合（空间）

HoxHox 基因的 基因的 homologues homologues 在低等和高等脊椎动物中均在低等和高等脊椎动物中均有发现，其 有发现，其 homeobox homeobox 的保守性非常强，可能在这些生的保守性非常强，可能在这些生物的发育中起着相似的作用。物的发育中起着相似的作用。