第二节 癌 细 胞 第二节 癌 细 胞

比喻比喻：动物体（人）— 一个特殊的“社会”（：动物体（人）— 一个特殊的“社会”（ societysociety ）） ;;

细胞 — “社会”中的个体（细胞 — “社会”中的个体（ individualsindividuals ）） ;;

原则 — “个体”的自我牺牲（原则 — “个体”的自我牺牲（ self-sacrificself-sacrific

ee ）） ;;

癌细胞 — “社会”中的“不轨分子”（违癌细胞 — “社会”中的“不轨分子”（违反上述原则，反上述原则， “ “ 疯狂增殖”）。疯狂增殖”）。

相关事件相关事件：基因突变； ：基因突变； DNADNA 复制；复制； DNADNA 修复；细胞周期；修复；细胞周期； 细胞凋亡；细胞分化；基因调控；…细胞凋亡；细胞分化；基因调控；………

过程过程：：

致癌因子（致癌因子（ carcinogenscarcinogens ）：环境的，遗传的，内源的，…）：环境的，遗传的，内源的，…… …

相关基因（相关基因（ cancer-critical genescancer-critical genes ）的突变）的突变

基因突变的积累基因突变的积累

基因表达谱式的改变基因表达谱式的改变

细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，……）细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，……）

癌细胞的产生癌细胞的产生

本质本质：体细胞基因组的改变（突变的积累）；：体细胞基因组的改变（突变的积累）； 癌症是由众多因素引发的“基因病”（癌症是由众多因素引发的“基因病”（ gene disorgene disor

derder ）） （体细胞）；（体细胞）； 有别于通过性细胞传递的“遗传病”（有别于通过性细胞传递的“遗传病”（ genetic dgenetic d

isorderisorder ））

复杂性：美国“攻克癌症”的十年计划的失败，……复杂性：美国“攻克癌症”的十年计划的失败，……

一、一、癌细胞的特征癌细胞的特征

肿瘤（肿瘤（ tumortumor ） 良性肿瘤（） 良性肿瘤（ benignbenign ）：不转移）：不转移 （分裂失控） 恶性肿瘤（（分裂失控） 恶性肿瘤（ malignantmalignant ）） : : 转移、转移、侵润侵润

上皮组织：癌（上皮组织：癌（ carcar

cinomacinoma ））

癌（癌（ cancercancer ） 结缔组织和肌肉：肉瘤（） 结缔组织和肌肉：肉瘤（ sarcosarco

mama ） ）

其他（血液）：白其他（血液）：白血病等（血病等（ leukemia)leukemia)

特征：特征：11 ，生长和分裂失控，生长和分裂失控 “ “ 永生”细胞（永生”细胞（ immortalimmortal ）；细胞核增大；）；细胞核增大； 分裂快分裂快；；低分化低分化，……，……

宫颈癌细胞特征 宫颈癌细胞特征 A: normal; A: normal; B: precancerous; B: precancerous; C: invasive C: invasive carcinomacarcinoma

正常和癌细胞的分裂增殖 正常和癌细胞的分裂增殖

肿瘤的生长 肿瘤的生长

22 ，侵润性和扩散性，侵润性和扩散性 侵润性侵润性 (invasive)(invasive) ；扩散性（；扩散性（ diffusiblediffusible ）；转移性（）；转移性（ metastasimetastasiss ））

良性肿瘤（良性肿瘤（ benignbenign ） 和恶性肿瘤（） 和恶性肿瘤（ malignanmalignantt ））

恶性肿瘤的转移（恶性肿瘤的转移（ metastasismetastasis ））

33 ，细胞表面特性的改变，细胞表面特性的改变

细胞表面膜蛋白（细胞表面膜蛋白（ e.g., e.g., 受体蛋白）改变，引起细胞受体蛋白）改变，引起细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于附着生长，逃间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，避免疫系统的监视和杀伤， etc.etc. ）。）。

44 ，蛋白质表达谱系和蛋白活性改变，蛋白质表达谱系和蛋白活性改变

主要特征主要特征：：

• • 出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）；出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）；

• • 端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）；端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）；

• • 异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（ e.g., e.g., 细细胞周期胞周期 调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；

• • 癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化（见下）。癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化（见下）。

55 ，， mRNA mRNA 表达谱系的改变表达谱系的改变

目的目的：比较分析癌细胞和正常细胞中 ：比较分析癌细胞和正常细胞中 mRNA mRNA 表达谱系表达谱系的不同（种类、丰度等），体现其基因表达的差异。的不同（种类、丰度等），体现其基因表达的差异。

采用的手段：采用的手段： SAGESAGE （（ serial analysis of gene expressioserial analysis of gene expressio

nn ）；）； microarray, subtractive hybridization, differential dispmicroarray, subtractive hybridization, differential disp

lay, etc.lay, etc.

66 ，遗传的不稳定性（，遗传的不稳定性（ genetic instabilitygenetic instability ））

DNADNA 损伤修复能力降低损伤修复能力降低 DNADNA 复制中纠错能力降低 异常高的突变率复制中纠错能力降低 异常高的突变率 染色体畸变发生机率增加染色体畸变发生机率增加

癌细胞的遗传不稳定性和肿瘤发生发展癌细胞的遗传不稳定性和肿瘤发生发展

乳腺癌细胞中染色体数目和结构的异常乳腺癌细胞中染色体数目和结构的异常

染色体染色体 99 和染色体和染色体 2222 之间之间的易位产生骨髓性白血病的易位产生骨髓性白血病

77 ，培养癌细胞的特性，培养癌细胞的特性

培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料。培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料。

恶性转化（恶性转化（ malignant transformationmalignant transformation ）：培养细胞能）：培养细胞能象在体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系。象在体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系。

特征特征： • 无限增殖，永生化；： • 无限增殖，永生化； • • 贴壁性下降或不贴壁（悬浮）；贴壁性下降或不贴壁（悬浮）； • • 接触抑制性（接触抑制性（ contact inhibitioncontact inhibition ））丧失。丧失。

培养的癌细胞接触抑制性的丧失培养的癌细胞接触抑制性的丧失

二、二、癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因（（ cancer-critical genescancer-critical genes ））

11 ，原癌基因（，原癌基因（ proto-oncogenesproto-oncogenes ）和癌基因（）和癌基因（ oncogenesoncogenes ））

• • 原癌基因原癌基因：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正常功能所必需；胞正常功能所必需；

• • 癌基因癌基因：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方式（过量、产物活性的改变，等），其结果是引起正常细胞式（过量、产物活性的改变，等），其结果是引起正常细胞的癌变。的癌变。

发现发现：：

Rous sarcoma virus (Rous sarcoma virus ( 携带携带 Src Src 基因），能引起鸡癌变；鸡的细基因），能引起鸡癌变；鸡的细胞中发现也有胞中发现也有 Src Src 的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激酶。酶。

以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因；以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因；

分别称为：分别称为： 病毒癌基因（病毒癌基因（ v-oncogenesv-oncogenes ）和细胞癌基因（）和细胞癌基因（ c-oncogenesc-oncogenes ））

现已知 现已知 v-oncogenes v-oncogenes 是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的。的。

种类种类：生长因子及其受体；信号转导通路中的蛋白；转录因子；：生长因子及其受体；信号转导通路中的蛋白；转录因子； 细胞周期调控蛋白；细胞凋亡相关蛋白，细胞周期调控蛋白；细胞凋亡相关蛋白， etc.etc.

原癌基因转变为癌基因原癌基因转变为癌基因

22 ，抑癌基因（，抑癌基因（ tumor-suppressor genestumor-suppressor genes ））

发现发现：有一类基因的失活也能引起癌变。：有一类基因的失活也能引起癌变。 e.g., e.g.,

a. a. 视网膜母细胞瘤是由于视网膜母细胞瘤是由于 RbRb 基因突变失活而引起的；基因突变失活而引起的； b. p53b. p53 基因：基因： 5050％的肿瘤中发现％的肿瘤中发现 p53 p53 的突变；的突变；

作用：细胞周期调控；作用：细胞周期调控； 促进细胞凋亡；促进细胞凋亡； 维持遗传稳定性（维持遗传稳定性（ p53p53 突变突变使细胞逃脱使细胞逃脱 DNADNA

损伤的监控系统而进入分损伤的监控系统而进入分裂）裂）

RbRb 基因的突变引起视网膜母细胞瘤（基因的突变引起视网膜母细胞瘤（ retinoblastomretinoblastomaa ））

33 ，小结，小结

癌基因和抑癌基因的对比：癌基因和抑癌基因的对比： ________________________________________________________________________________________________

癌基因 癌基因 抑癌基因 抑癌基因 ———————————————————————— ————————————————————————

细胞增殖的细胞增殖的正正调控因子 细胞增殖的调控因子 细胞增殖的负负调控因调控因子子

gaingain-of-function -of-function lossloss-of-function-of-function

显显性（性（ dominantdominant ） ） 隐隐性（性（ recrec

essiveessive ）） ________________________________________________________________________________________________

癌基因（癌基因（ gain-of-functiongain-of-function ）和抑癌基因（）和抑癌基因（ loss-of-functionloss-of-function ））

癌发生中癌基因和抑癌基因产物作用的途径癌发生中癌基因和抑癌基因产物作用的途径

三、三、基因突变积累 — 癌的发生基因突变积累 — 癌的发生

• 癌的发生是由多个相关基因癌的发生是由多个相关基因 (cancer-critical genes)(cancer-critical genes) 突变的共突变的共同作用引起的；同作用引起的；

• 并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有 DNADNA

损伤修复机制，及复制纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；损伤修复机制，及复制纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；

• 当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌细胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；细胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；

• 环境中的各种诱变因素（辐射、化学诱变剂、病毒……）增环境中的各种诱变因素（辐射、化学诱变剂、病毒……）增加突变几率，诱发癌症。这种作用也是可积累的。加突变几率，诱发癌症。这种作用也是可积累的。

结肠癌的发生过程（基因突变的积累）结肠癌的发生过程（基因突变的积累）

事实事实：：

移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，而不是其本民族的水平。平，而不是其本民族的水平。 暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素。暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素。 据认为，据认为， 8080－－ 9090％的癌症是可以避免的，至少是可％的癌症是可以避免的，至少是可以延迟的！以延迟的！

建议建议：：

始终注意避免环境中能够诱发，始终注意避免环境中能够诱发， 或促进癌症发生的因素。（或促进癌症发生的因素。（积累！积累！））

肿瘤诱发因子（肿瘤诱发因子（ tumor initiatortumor initiator ）：）： DNADNA诱变（诱变（ mutagenicmutagenic ））肿瘤促进因子（肿瘤促进因子（ tumor promotertumor promoter ）：非）：非 DNADNA诱变（诱变（ non-mutagenicnon-mutagenic ）） （增加诱变剂活性、促进突变积累、伤口长期不愈、接触刺激，（增加诱变剂活性、促进突变积累、伤口长期不愈、接触刺激， etetc.c. ））