در سلدر سل مفهوم مقاومت داروييمفهوم مقاومت دارويي

دكتر مهشيد ناصحيدكتر مهشيد ناصحيرئيس اداره كنترل سل و جذام مركز مديريت بيماريهاي واگير

و عضو هيئت علمي دانشگاه علوم

پزشكي تهران

CausalCausal AgentAgent

- Mycobacterium tuberculosis complex - Mycobacterium tuberculosis complex

- Polyvalent - Polyvalent behaviourbehaviour depending depending on medium.on medium.

■ In a tuberculosis patient, there are In a tuberculosis patient, there are different bacillary populationsdifferent bacillary populations formed formed of bacilli in different situationsof bacilli in different situations

- Location- Location

- pH- pH

- Replication rate, susceptibility to drugs, - Replication rate, susceptibility to drugs, ……

Bacillary populationsBacillary populations

Bacillary populationsBacillary populations

1. Rapidly multiplying bacilli1. Rapidly multiplying bacilli

- Optimum medium: Extracellular. PH 6.5-7, maximum oxygenation (cavern wall) - Large number of bacilli → High probability of spontaneous natural mutations

Many Millions

Natural Resistant Mutants

FailureFailure

RelapsesRelapses2. 2. SlowSlow multiplication Bacilli multiplication Bacilli - Intramacrophagic location. Acid pH. Population<105

No Naturally Resistant MutantsNo Naturally Resistant Mutants

Bacillary populationsBacillary populations

Bacillary populationsBacillary populations

3. 3. IntermittentlyIntermittently growing bacilli growing bacilli - Unfavourable conditions. Solid caseum. Extracellular - Population <105 - Relapse capacity

No Naturally Resistant MutantsNo Naturally Resistant Mutants

RelapsesRelapses

جمعيت هاي ميكروبيجمعيت هاي ميكروبيسرعت تكثير زيادسرعت تكثير زيادباسيلهاي با باسيلهاي با .1 .1 → INHINH

سرعت تكثير كمسرعت تكثير كمباسيلهاي با باسيلهاي با .2 .2 → PZPZ

رشد و تكثير متناوبرشد و تكثير متناوبباسيلهاي با باسيلهاي با .3 .3 → RIFRIF

در در ضرورت درمان تركيبي ضرورت درمان تركيبي يكي از داليل يكي از داليل سل در استراتژي داتس همين مسئله استسل در استراتژي داتس همين مسئله است

عالئم بيماري بسيار آرام و بطئي بروز مي كندعالئم بيماري بسيار آرام و بطئي بروز مي كند

بيمار در مراجعه به واحدها و تسهيالتبيمار در مراجعه به واحدها و تسهيالتبهداشتي يا درماني تعلل و تاخير مي كندبهداشتي يا درماني تعلل و تاخير مي كند

تاخير در تشخيصتاخير در تشخيص

و ديگران را آلوده مي كندو ديگران را آلوده مي كندمدتي طوالني است كه مسري بوده مدتي طوالني است كه مسري بوده بيمار در زمان تشخيص، بيمار در زمان تشخيص،

ساعت يكبار تكثير مي شود24 تا 16ميكروب سل هر

ذات بيماريذات بيماريتكثير خيلي آرام ميكروب سلتكثير خيلي آرام ميكروب سل

مايكوباكتريوم توبركلوزيسمايكوباكتريوم توبركلوزيسديواره سلولي باسيل و نقطه هدف ديواره سلولي باسيل و نقطه هدف

داروهاي ضد سلداروهاي ضد سل

مايكوباكتريوم توبركلوزيسمايكوباكتريوم توبركلوزيساحتمال رخداد مقاومت دارويي در روند سير طبيعي احتمال رخداد مقاومت دارويي در روند سير طبيعي

تكثير باسيل سلتكثير باسيل سل• INH 1 x 105-106 Bacilli• RIF 1 x 107-108 Bacilli• SM 1 x 105-106 Bacilli• EMB 1 x 105-106 Bacilli• PZ 1 x 102-104 Bacilli ?• Quinolones 1 x 105-106 Bacilli ?• Others 1 x 105-106 Bacilli ?

The Risk to The Risk to AmplifyAmplify Resistances with Non Resistances with Non Adequate Adequate StrategiesStrategies

The possibility to generate The possibility to generate MDRMDR in NTP conditions in NTP conditions

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

streptomycin

Isoniazid

Ethambutol

Rifampicin

Mitchison DA, et al. Postgr Med J 1971;47:737-41

Post-Antibiotic Effects with M. tuberculosisPost-Antibiotic Effects with M. tuberculosisLag Periods before Commencement of Growth after Exposure in 7H10 Medium

Lag after 24 hr exposure to drug (days)

SequentialSequentialMonotherapy INHMonotherapy INH

2 HRZE / 4 HR2 HRZE / 4 HR

PansusceptiblePansusceptible Initial Res. HInitial Res. H Initial MDRInitial MDR

The possibility to generate The possibility to generate MDRMDR in in NTPNTP conditions conditions

2 HRZE / 4 HR2 HRZE / 4 HR

PansusceptiblePansusceptible

Strict Strict DOTDOT

BadBad Maintained Maintained AdherenceAdherence

CURE CURE

Danger !Danger !Intermittent Tr.Intermittent Tr.

The possibility to generate The possibility to generate MDRMDR and and XDRXDR in in NTPNTP conditions conditions

2 HRZE / 4 H R2 HRZE / 4 H R

Initial Res. H Initial Res. H

Sm (-) 2ºMonthSm (-) 2ºMonth

Sm (+) 2º M. Sm (+) 2º M.

% CURE % CURE

Extend 1ª PhaseExtend 1ª Phase

Go to 2ª Phase Go to 2ª Phase

¡ High Risk ¡ High Risk MDR-TB MDR-TB !, but Susceptible !, but Susceptible ZEZE

The possibility to generate The possibility to generate MDRMDR in in NTPNTP conditions conditions

2 HRZE/ 4 HR2 HRZE/ 4 HR FAILURE FAILURE

2. Initial 2. Initial ResistanceResistance to to HH (+%) (+%)

The Risk to The Risk to AmplifyAmplify Resistance in the Resistance in the FailuresFailures to to Cat. I receiving Category II Regime (2)Cat. I receiving Category II Regime (2)

2 HRZE/4 H2 HRZE/4 H RR MDR, but suscpt. Z+E

2HRZES/1HRZE/5H R E2HRZES/1HRZE/5H R E Risk to Amplify Resistance E(Avoidable if DST before 3rd Month)

Initial MDR Initial MDR

2 HRZE / 4 H R2 HRZE / 4 H R

CURE (20-50%) CURE (20-50%)

MDR-TBMDR-TB, Amplifying Resist. to , Amplifying Resist. to Z+EZ+E

The possibility to generate The possibility to generate MDRMDR in in NTPNTP conditions conditions

2 HRZE/4 HR2 HRZE/4 HR FAILURE FAILURE

3. Initial 3. Initial M.D.R.M.D.R. (-%) (-%)

The Risk to The Risk to AmplifyAmplify Resistance in the Resistance in the FailuresFailures to to Cat. I receiving Category II Regime (3)Cat. I receiving Category II Regime (3)

2 HRZE/4 H2 HRZE/4 H RR Resistance to HR+E+ZHR+E+Z

2HRZES/1HRZE/5H2HRZES/1HRZE/5H RR EE Risk to AmplifyResistance to S

اگر مطمئن نباشيد

كه به كجا ميرويد........

بسيار احتمال دارد

كه از جاي ديگري سر در بياوريد

و حتي ندانيد كه كجا هستيد

>108 organisms in TB cavity

Likelihood of Natural ResistanceRifampin 1/108

INH, Strep, EMB 1/106

1 resistant RIF100 resistant INH100 resistant Strep100 resistant EMB

>108 Organisms in TB Cavity

1 resistant RIF100 resistant INH100 resistant Strep100 resistant EMB0 resistant INH+Rif0 resistant INH+Rif+EMB

For New CasesNew Cases Never Treated

108 Organisms: 1 resistant RIF100 resistant INH100 resistant Strep100 resistant EMB

If TreatedWith INH Only 100 organisms

resistant to INHremain incavity

New 108 Organisms: 1 resistant Rif108 resistant INH100 resistant Strep100 resistant EMB

Organisms Multiply

101088 Organisms Organisms: 1 Resistant Rif108 Resistant INH100 Resistant Strep100 Resistant EMB

If Treated with INH and RIF

1 organism resistantto RIF and INH

Organisms MultiplyMDR-TB

Bacteriological Fundaments of TB Treatment

1. Drug combinations

The combination of drugs prevents the appearance of resistance, because it avoids the selection of naturally resistant mutants

موارد مقاوم به چند دارو

موارد حساس به دارو

250250 تا تا 4040بین بین میلیون تومانمیلیون تومان

000,400کمتر از تومان هزينه

%95بیش از درصد درصد6060 تا تا 4040 اميد بهبودي

طول دوره ماه6 ماه ماه2424 تا تا 1818درمان

موارد موارد100%100% ماه ماه66 تا تا 44

% 10کمتر از موارد

به مدت کوتاهنیاز به بستری

، اميد بهبودي، هزينه درمان به نظر شما يك بيمار سلي نياز بستري وطول درمان

حساس به دارو با يك بيمار مقاوم به داروشبيه هم مي باشد؟؟

بيوگرامبيوگرام انديكاسيون هاي آنتيانديكاسيون هاي آنتي درمGانGی و مGوارد مزمن 2بیماران دچار شکسGت درمان در گروه •

سل )پرخطرترین( شناخته شده، MDR-TBافراد در تماس نزدیGک بGا بیماران مبتال بGه •

بGه سل ریوی بالینGی مشکوک البتGه در صGورتی کGه دچار عالئGم شده باشند.

درمانی 1بیماران دچار شکست درمGان در گروه •بیمارانGی کGه اسGمیر خلطشان در پایان مرحلGه حمله ای درمان •

مثبت شده یا هنوز مثبت باقی مGانده است. موارد عود و درمان بعGد از غیبGت )هGر چنGد کGه احتمال مقاومت •

دارویی در آن ها نسبت به گروه- های قبلی کمتر است(+ HIVبیماران مبتال به سل ریوی •بیماران مبتال به سل ریوی اسمیر خلط مثبت زندانیبیماران مبتال به سل ریوی اسمیر خلط مثبت زندانی•

و جذام وب سايت اداره كنترل سل

www.cdc.hbi.irwww.cdc.hbi.ir