甲型甲型 H1N1H1N1 流感重症病人诊疗措流感重症病人诊疗措施施

天津医科大学总医院急诊科柴艳芬

内容提要

形势与要求 高危人群 甲型甲型 H1N1H1N1 型流感型流感重症病人的确定 甲型甲型 H1N1H1N1 型流感型流感重症病人常见形式 治疗

形势与要求

流感大流行

日期 名称 亚型 发病人数 病死人数

1918-1919

西班牙流感 A (H1N1) 约 10 亿人 2500-4000 万

1957-1958

亚洲流感 ( 中国 ) A (H2N2) 70,000

1968-1969

香港流感 A (H3N2) 34,000

2009- 北美流感 A (H1N1) ?

2009 甲型 H1N1 流感流行病学特点

病原体：为一新甲型 H1N1 流感病毒株，病毒基因中包含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的基因片段。

易感人群：人群普遍易感。 高危人群较易成为重症病例。

发 病 机 制 -2,6- 糖苷唾液酸主要分布于人上呼吸

道上气道皮细胞-2,3- 糖苷唾液酸主要分布在下呼吸道

肺泡上皮细胞 季节性流感病毒： -2,62009H1N1 流感病毒： -2,6 + -2,3

2009 甲型 H1N1 型流感临床特点 早期症状与普通流感相似，包括发热、咳嗽、喉痛、头痛、肌肉痛、发冷和疲劳等，有些还会出现腹泻或呕吐、眼睛发红等。如无并发症，很难与其他呼吸道病毒性感染区别。

免疫功能受损者或老年人可能没有典型的发热症状，仅表现出倦怠、意识模糊、食欲不振和咳嗽。

部分患者病情可迅速进展，来势凶猛、突然高热、体温超过39℃ ，甚至继发严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾功能衰竭、败血症、休克及 Reye综合征、呼吸衰竭及多器官损伤，导致死亡。

全球疫情特点传播快，但病情不严重。大多数国家从大量的输入型病例逐步转为本土病例；

从散发扩展为群体发病；从轻症多发即而出现重症病例。

WHO declares phase 6CDC changes case and death reporting method

WHO changes case and death reporting method

As October 9, 378,223 cases and 4525 deaths had been informed (WHO)

我国甲型 H1N1 流感现状 — 提前进入流行高发期和持续快速上升期，流行规

模和强度将明显高于往年，流行周期将持续到明年3 月份。

— 社区规模的暴发，尤其是学校等聚集性人群呈上升趋势。

—80% 的流感病例为甲型 H1N1 流感患者。 — 自限性疾病、病情温和，重症和死亡比例未超

出季节性流感。 — 在发病人数增多前提下，重症病例开始增多，

并出现死亡病例。 — 医疗机构面临巨大压力。医院感染控制难度增大。

截至 10 月 31 日，我国内地累计报告甲型 H1N1 流感确诊病例 4.6 万余例，其中，重症病例 90 余例，死亡 7 例。

中国疾控中心疾病控制与应急反应办公室副主任余宏杰：

“ 中国目前报告的甲流重症病人，多数都有慢性基础病，随着疫情发展人数的增长，将来出现重症死亡还会增加。” 对慢性病人等高危人数的救治将成为一个难点。

10 月 27 日卫生部邀请国内外有关专家，对甲型 H1N1流感医疗救治工作，特别是重症与危重病例的早期识别、救治以及技术准备工作进行研讨和培训，以应对未来更为严峻的防控形势。

要求 1

早期识别——加强甲型 H1N1 流感重症与危重病例早期识别和医疗救治。

重视高危人群——较易成为重症病例的高危人群出现流感样症状时，要及早进行甲型 H1N1 流感病原学检测和其他必要检查，尽快明确诊断并采取相应的治疗措施。

要求 2

做好应对重症与危重病例医疗救治技术准备工作 1.组建由多学科人员组成的重症与危重病例医疗救治团队，对重症与危重病例采取综合治疗措施；

2. 对参加重症与危重病例救治的医务人员进行救治知识和专业技能培训；

3.改造或增加重症监护病房设施； 4.储备成人、儿童呼吸机、监护仪等必要抢救设备。

关注高危人群

高危人群 下列人群出现流感样症状后，较易发展为重症病例，应当给予高度重视，尽早

进行甲型 H1N1 流感病毒核酸检测及其他必要检查

1.妊娠期妇女，尤其是妊娠最后 3 个月；2. 有以下疾病或情况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制 ( 包括应用免疫抑制剂或 HIV 感染者 ) 、 19岁以下长期服用阿司匹林者；3.肥胖者（体重指数≥ 40 危险度高，体重指数在 30-39 可能是高危因素）；4. 年龄＜ 5岁（＜ 2岁更易发生严重并发症）的儿童；5. 年龄≥ 65岁。

高危人群住养老院内的人群 少数民族和土著人群等弱势群体受到重病的影响尤大，可能与这些群体中常见糖尿病和哮喘，以及无法获得保健治疗有关 。

2009 年 4 月 -6 月美国因甲型 H1N1流感住院的患者 272 例： 45% 病人 < 18 岁 , 5% > 65 岁， 73% 病例至少有一种基础疾病。 25% 住入重症监护病房 病死率 7%

N Engl J Med. 2009 Oct 8. [Epub ahead of print]

甲型 H1N1 流感住院和死亡病例基础疾病 ( 美国）

疾病 住院病例 死亡病例 一般人群

肥胖 -- 41% 27%

心血管病 14% 19% 7%

糖尿病 15% 18% 6%

肾病 9% 12% 8%

神经和认知疾病 7% 11% --

癌症 3% 10% 4%

免疫抑制 13% 9% --

神经肌肉疾病 7% 8% 0.03%

妊娠 6% 6% 1%

抽搐 6% 6% 1%

吸烟 10% -- 18%

重症病例确认

重症病例 有流感样症状 , 出现以下情况之一者为重症病例：

1.持续高热＞ 3天；2.剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；3. 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；4.神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；5. 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；6.影像学检查有肺炎征象；7. 肌酸激酶（ CK）、肌酸激酶同工酶（ CK-MB）等心肌酶水平迅速增高；8. 原有基础疾病明显加重。

危重病例 确诊的新型甲型 H1N1 流感病例出现以下情况之

一者：1. 呼吸衰竭；2. 感染中毒性休克；3. 多器官功能不全；4. 出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。

重症患者的临床表现呈多样性

国内重症病例特点需进一步总结

可发生重症肺炎等并发症。 可诱发原有基础疾病的加重，呈现相应的临床表现。 少数病例病情进展迅速，出现呼吸衰竭、多器官功能障碍或衰竭。 病情严重者可以导致死亡。

重症病例特点

病情在 1周内（多为 3-5天）加重——原发性病毒性肺炎

病情加重多超过 1周者——合并细菌性肺炎。 病毒或 / 和细菌感染诱使原有疾病加重、恶化。 合并重症心肌炎——在短时间内导致死亡 。 血常规之淋巴细胞计数减少与病情轻重相关。 重症病例咽拭核酸阳性时间可能延长。 救治过程中及时的 ICU支持十分重要。

危重病例主要类型

重症肺炎导致呼吸衰竭 病毒或菌感染诱使原有疾病急剧恶化 重症心肌炎

重症肺炎 原发性病毒性或继发性细菌性肺炎

早期是病毒性肺炎，几天后是病毒性 + 细菌性的混合型肺炎，或只是细菌性（继发性肺炎）。

预测大流行流感的严重度年轻，氧饱和度下降，呼吸速率 >25 ，合并腹泻，或低血压

? LDH, CPK, 肌酐 , CRP, 降钙素原升高

Rello, J., et al., Crit Care, 2009. 13(5): p. R148.Rothberg, M.B., et al. Am J Med, 2008. 121(4): p. 258-64.Fine, M.J., et al., N Engl J Med, 1997. 336(4): p. 243-50.Lim, W.S., et al.. Thorax, 2003. 58(5): p. 377-82.

重症肺炎 - 原发性病毒性肺炎

原发性病毒性肺炎公认为流感最严重的肺部并发症 , 危重病例中最为常见，常导致死亡。 ——季节性流感中少见。 —— 发生于 1918 年甲型 H1N1 流感大流行和1957 年甲型 H2N2 流感大流行期间。 ——新型 H1N1 流感病毒可直接导致重症肺炎。 ——被认为是导致健康年轻人和某些亚群因流感死亡的主要原因。

季节性和大流行流感的比较季节性流感 大流行流感原发性病毒性肺炎较少见 原发性病毒性肺炎较常见

细胞因子风暴限于年轻人 细胞因子风暴不限于年轻人

对多数年龄段的人群来说，病毒产生的肺破坏一般较局限

如果变为重症疾病，病情进展加快，肺部破坏加重

多数患者有免疫记忆 除了老年人，其他人群中几乎没有免疫记忆

细胞因子风暴在老年人中的幅度较小，持续时间比年轻人长

老年人中的细胞因子风暴幅度小于年轻人

老年人中死亡率较高 : 病毒性肺炎和血栓转归

年轻人、贫困者和肥胖者的死亡率较高 : 病毒性肺炎以及其并发症

Thompson, W.W., et al., JAMA, 2003. 289(2): p. 179-86.Falsey, A.R. and E.E. Walsh. Clin Infect Dis, 2006. 42(4): p. 518-24.Simonsen, L., et al., J Infect Dis, 1998. 178(1): p. 53-60.Kobasa, D., et al., Nature, 2004. 431(7009): p. 703-7.Dawood, F.S., et al., N Engl J Med, 2009. 360(25): p. 2605-15.MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009. 58(19): p. 521-4..Rello, J., et al.,. Crit Care, 2009. 13(5): p. R148.

病毒性肺炎 初期 -- 弥漫性炎症和喉、气管及支气管水肿

细胞浸润 (淋巴细胞和组织细胞 ), 纤毛柱状上皮脱落

后期 --坏死性气管支气管炎支气管粘膜的溃疡和脱落肺泡毛细血管充血 , 肺泡内出血 , 肺泡腔隙充填 ( 液

体，纤维蛋白，渗出物 ), 肺泡内壁衬有透明膜间质炎症，肺泡破坏

Louria, D.B., et al., J Clin Invest, 1959. 38(1 Part 2): p. 213-65.

重症肺炎到 ARDS

2-5天典型流感后，快速进展为呼吸困难和低氧血症。

排痰性咳嗽 : 稀薄，血性，少量细胞低氧血症进展到呼吸衰竭，经常仅在住院 1天后

出现，需气管插管、机械通气。

Rello, J., et al., Crit Care, 2009. 13(5): p. R148.Oseasohn, R., L. et al., N Engl J Med, 1959. 260(11): p. 509-18.Walsh, E.E., et al., J Am Geriatr Soc, 2002. 50(9): p. 1498-503.Rothberg, M.B., et al,. Am J Med, 2008. 121(4): p. 258-64.

ARDS 早期肺组织病理学改变 Diffused infiltration & alveolar damage, hyaline membrane

ARDS 晚期肺组织病理学改变

原发性病毒性肺炎 : 影像学检查 胸壁 X片

与肺水肿类似肺门周围不透明影 ( 通常在下叶 ) ，发生 ARDS 表现多小叶肺泡不透明影

胸腔积液 CT扫描

区别原发性病毒性肺炎和支气管炎、间质性肺炎肺栓塞 ( 与甲型 H1N1 流感并发 )

ECHO- 排除心包心肌炎

MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009. 58(19): p. 536-41.

Radiologic Clinics of North America - Volume 44, Issue 2 (March 2006) - W. B. Saunders Company, Figure 10, page 300

Viral pneumonia

http://myweb.lsbu.ac.uk/dirt/museum/simon/68-2064-gse29.jpg

www.flickr.com/photos/ heitkamp/408443623/

www.flickr.com/photos/heitkamp/408443626/in/set-72157608751598841/

病毒性肺炎 ; 磨玻璃影 /空气支气管征

重症肺炎 - 继发细菌肺炎

甲型 H1N1 流感合并细菌性感染的报告日益增多77 例致命性病例中的 29% 合并细菌感染

最常见的细菌 :肺炎链球菌金黄色葡萄球菌化脓性葡萄球菌

疾病中位持续时间为 6天

MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009. 58(38):1071-4.

重症心肌炎 症状：流感样症状，胸闷、气短 心电图：心动过速、非特异性 ST—T改变，

心律失常。 心肌酶： CK 、 CK-MB 、 LDH 、 AST 、 T

nT升高 超声心动图：心腔扩大，心室壁运动异常 患者可在起病短时间内死亡。※建议对有流感样症状，尤其是高热病人，常

规行心电图检查，必要时测定心肌酶。

重症病例处理

未治疗的流感可导致并发症和死亡

Adapted from Small PA Jr. Hosp Pract 1990; 25: 51-62, with permission.

感染始于气管支气管上皮，可在整个呼吸道播散 。

无合并症流感

细菌性肺炎

病毒性肺炎

流感感染进展

0 1 2

周

严重度

重症住院优先原则 甲型 H1N1 流感诊疗方案（ 2009 年第三版）规定：

（一）优先收治重症与危重病例入院。对危重病例，及时转入具备防控条件的 ICU 治疗。

（二）不具备重症与危重病例救治条件的医疗机构，在保证医疗安全的前提下，要及时转运到由条件的医院；病情不适宜转诊时，当地卫生行政部门或者上级卫生行政部门要组织专家就地积极救治。

（三）高危人群感染甲型 H1N1 流感较易成为重症病例，宜安排住院诊治。

治 疗 一般对症治疗抗感染治疗 中医药治疗支持治疗 特异性血清治疗 严密监护注意自身和其他患者的防护

抗感染治疗

抗病毒治疗抗生素治疗

抗病毒治疗 __ 药物

神经氨酸酶抑制剂—甲型 H1N1 流感病毒目前对奥司他韦（ oseltamivir）、扎那米韦（ zanamivi

r）敏感，M2离子通道抑制剂—甲型 H1N1 流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。

抗病毒治疗—适宜的人群

——发病时即病情严重的病例——发病后病情呈动态恶化的病例，——感染甲型 H1N1 流感的高危人群

※：对于临床症状较轻且无合并症、病情趋于自限的甲型 H1N1 流感病例，无需积极应用神经氨酸酶抑制剂。

抗病毒治疗—给药时机

——尽可能在发病 48小时以内（以 36小时内为最佳）。——对易成为重症病例的高危人群，出现流感样症状，即开始抗病毒治疗，不必等病毒核酸检测结果。——孕妇出现流感样症状之后，尽早给予药。——重症病人或病情恶化的病人，即便开始的晚也要给

予治疗。

WHO 和我国指南：

抗病毒治疗—给药剂量疗程奥司他韦（达菲）：胶囊，口服 5 天 成人： 75mg b id 。 重症病例可 150mg b id 。 迁延病例适当延长用药时间 。 儿童： ＜ 15kg ， 30mg b.i.d.； 15-23kg ， 45mg b.i.d.； 23-40kg ， 60mg b.i.d.； ＞ 40kg ， 75mg b.i.d. 。

抗病毒治疗—给药剂量疗程

奥司他韦肾功能不全

肌酐清除率大于 30 mL/ 分者，不必调整剂量。肌酐清除率小于 30 mL/ 分者，推荐使用剂量降

为每次 75mg ，每日 1次，共 5天。 可用于感染甲型 H1N1 流感的妊娠病例。

抗病毒治疗—给药剂量疗程

扎那米韦：吸入粉雾剂，经口吸入，连续 5天。 成人： 10mg bid。 儿童： 10mg bid。

按需使用支气管扩张剂 肝肾功能不全，无须调整剂量。

抗病毒药物治疗小结 一般病例

临床经过温和，可不必应用。延缓耐药。降低不良反应发生率。

重症高危人群常规使用。

重症或危重症病例尽早使用，重症加倍。病程大于 48小时仍可应用。

抗生素治疗继发细菌性二重感染时给与抗生素治疗针对最常见的病原体使用抗生素：肺炎链球菌，化脓性葡萄球菌，金黄色葡萄球菌 抗菌谱覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 .

对有慢性基础疾病、机械通气时间超过 1周者，绿脓、肺克和不动杆菌等感染几率增加，真菌感染出现，应据情调整抗生素使用。

中医药治疗

卫生部在甲型 H1N1 流感诊制方案（ 2009 年第二版）推荐莲花清瘟胶囊、痰热清、血必净等中药用于治疗甲型流感。

中药治疗须辩证毒袭肺卫症状：发热、恶寒、咽痛、头痛、

肌肉酸痛、咳嗽常用中成药：莲花清瘟胶囊、银黄类制剂、双黄连口服制剂。

毒壅气营症状：高热、咳嗽、胸闷憋气、喘促气短、烦躁不安、甚者神昏谵语参考方药：痰热清、血必净等。

莲花清瘟胶囊 中国中医科学院广安门医院和西苑医院、北京中医药大学东直门医院、河北医科大学第二医院等单位多中心临床研究，观察 440例患者。结果发现，连花清瘟胶囊可明显改善流感患者发热、头痛、咳嗽、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咽干咽痛等症状，用药后约 4小时开始降温， 24小时后患者体温明显下降。

痰热清研究 :

北京中医药大学基础医学院 ( 基础研究） 针对流感病毒亚甲型小鼠肺适应株进行痰热清注射液抗呼吸道病毒实验。

证明：痰热清注射液除可直接抑制病毒外，还有诱生干扰素和促进机体免疫功能，发挥间接抗病毒作用。山东省立医院 （ 120 例患者，临床研究，与利巴韦林对照）痰热清组疗效优于利巴韦林组。网络搜索 73200/88800条（儿童、成人和高龄 / 病毒和

细菌）有很好的抗炎、退热、止咳、祛痰作用，安全性高 。

Cytokine responseCytokine response Influenza infection is

localized within the respiratory tract, but the release of cytokines produces a systemic response

Systemic symptoms induced by this cytokine response include myalgia, malaise, and fever

血必净 : 组方：红花黄色素 A 、芍药苷、丹参素、阿魏酸、原儿茶醛

及川芎嗪 .

作用机理： 传统：活血化淤 现代研究证实有：抑制细菌感染和内毒素释放及连锁的炎性介质释放，阻止过度全身炎性反应致细胞及亚细胞的损伤。

可试用于 脓毒症合并 DIC 多器官功能障碍

其他药物治疗

糖皮质激素有争议，在美国非常规推荐药物通常认为，在缺乏有效抗病毒药物情况下使用非常

危险 !!!国内专家：重症肺炎进展期适时应用糖皮质激素似

有一定疗效。免疫调节治疗他汀类，氯喹和贝特类 有争议，但现在有人使用这些药物

Steinberg, K.P., et al., N Engl J Med, 2006. 354(16): p. 1671-84.Fedson, D.S., Lancet Infect Dis, 2008. 8(9): p. 571-6.

支持治疗

氧疗 诊疗方案（ 2009第三版）：出现低氧血症或

呼吸衰竭应及时给予相应措施，包括氧疗和机械通气。

我们理解：重症病例几乎都存在相对或绝对缺氧，氧疗可作为常规支持措施。

呼吸支持—机械通气 病人发生呼吸衰竭时给予机械通气治疗 多数重症肺炎感肺炎患者需要通气支持 尽早实现无创、有创序贯治疗 通过通气保护降低死亡率 选择适当模式，掌握肺复张策略，避免压力伤。

高频通气俯卧位通气 潮气量 ≤ 6 ml/kg平台气道压力目标 ≤ 30 cm 水柱

SuperimposedPressure

OpeningPressure

Inflated 0

Alveolar Collapse(Reabsorption) 20-60 cmH2O

Small AirwayCollapse

10-20 cmH2O

Consolidation

(modified from Gattinoni))

ARDS肺内不同区域气道复张所需压力

ECMO/CVVH

ECMO ： 用于难治性重症。救治率高，但国内条件不足，资源有限

Buying time with artificial lungs/ artificial renalBuying time with artificial lungs/ artificial renal

•CVVH:ARF 的 持续肾脏替代疗法

Pumpless extracorporeal lung assist and Pumpless extracorporeal lung assist and adult respiratory distress syndromeadult respiratory distress syndrome

Reng M et al., The Lancet 2000Reng M et al., The Lancet 2000;; 356 (15) 356 (15)

其他：

表面活性物质替代疗法吸入一氧化氮或前列环素

循环支持

维持液体平衡早期炎症，补充血容量后期，保守性液体管理血管活性药物治疗

脓毒性休克患者多需要 前提：补足容量

免疫血浆或恢复期血浆治疗

是否有效？ 滴定病毒负荷 观察临床改善的程度 病死率变化

Three 200-ml transfusions of convalescentplasma (neutralizing antibody titer, 1:80 dilution)

Pt’s viral load was reduced from 1.68×105 to 1.42×104 copies/ml during the first 8 hours (from 2 a.m. to 10 a.m. on June 15) and was un

detectable within 32 hours .

Male, 31y

H5N1 Viral RNA Load in Tracheal Aspirates and the Pt’s Response to Treatment. Zhou B, et al. NEJM 2007;357(14):1450-145

1

西班牙流感大流行应用恢复期血制品治疗后病死率

西班牙流感大流行应用恢复期血制品治疗后病死率

结论：优于对照；早期应用 (<4d)更有效

M/3, 发热 1 周 ; 曾使用阿司匹林 . 腹痛，呕吐，易激惹，意识受损，于第 12 天死亡

WBC 总数 = 2, ALC 0.84, PLT 187 (D3). ALT 64 (D3) 140 (D6) 518 (D8); AST 2410 (D8 ).

请勿使用阿司匹林 !

Para-mortem liver biopsy濒死时的肝活检

严密监测

生命体征监测氧合状态监测循环状态监测 器官功能评价预后评估

防护

做好标准防护 特殊操作时重点防护

重症病例救治是一个系统工程 强调团队、加强合作 重视防护、避免院感 经验救治、注重鉴别 对症处理、保证监护

对症维持：保留性液体平衡保证氧合是中心环节：序贯氧合，孕妇适当提高氧合水平

关注高危、治疗基础 简化流程、诊疗有序 关注中医救治策略

面对甲型甲型 H1N1H1N1 流感的爆发与流行流感的爆发与流行 —— —— 还有许多未知数还有许多未知数 —— ——需要我们不断的探索，在实践需要我们不断的探索，在实践

中汲取教训，总结经验，不断完善中汲取教训，总结经验，不断完善应对策略。应对策略。