狼疮性肾炎治疗新进展

中山大学附属东华医院肾内科

关晓东

狼疮性肾炎治疗新进展

通过刚才的病例讨论，我们知道，狼疮性肾炎（ LN ）是系统性红斑狼疮（ SLE ）最常见且严重的并发症，也是最常见的继发性肾脏病，目前，在美国，半数以上的 SLE 患者在 10 年内发展为 LN ，高达 30 ％的 LN 病例在诊断 15 年内进展为终末期肾脏病。肾功能损害仍然是 SLE 患者死亡率最重要的预测因素。因此，LN 的正确诊断和规范治疗对提高 SLE 患者的生存率、 改善预后具重要意义。 下面，我们一起来分享 2 个最新的关于 LN 的治疗指南：• 国际改善肾脏病预后委员会（ KDIGO ） WCN2011 治疗指南；• 美国风湿病学会（ ACR ） 2012 发布的关于 LN 的首部指南。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）

非特异性治疗：• 在无特殊禁忌证情况下，建议所有 LN 患者均接受羟氯喹（ HCQ ） 治疗（ 2C ） • 控制血压。通过使用血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）血管紧张 素受体拮抗剂（ ARB ）和 / 或醛固酮拮抗剂，以及限制饮食中盐和 蛋白摄入、 控制血脂、减轻体重、 纠正代谢异常（如酸中毒） 等方法，进行肾脏保护治疗。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）

不同病理类型的差异治疗方案：

Ⅰ 和Ⅱ型 LN 的治疗：

• 激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现（未分级）。

•对蛋白尿＞ 3g/d 且病理表现为轻微病变或局灶增生硬化的Ⅱ型

LN 患

者，建议使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（ CNI ）（ 2

D ）。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）

增殖性 LN 的治疗：包括初始诱导治疗和维持治疗两个阶段。 初始诱导治疗：• 疗程为 3 ～ 6 个月，若病情稳定且达到部分缓解（ PR ）或完全缓解（ CR ）， 则进入维持治疗；若治疗反应差，则选择其他初始诱导治疗的替代方案。• 初始诱导治疗推荐联合应用糖皮质激素（ 1A ）和免疫抑制剂 [ 如环磷酰胺（ CYC ， 1B ）或霉酚酸酯（ MMF ， 1B ），治疗方案见下表 ] 。• 对于严重增生性肾小球肾炎 [ 快速进展至肾功能不全，常有弥漫性（＞50% ） 肾小球新月体形成或血管襻坏死 ] ，考虑采用足量间断 CYC静脉冲击治疗； •欧洲低剂量 CYC 方案适用于罹患轻、中度 LN 的白人患者；对既往曾接受 CYC

治疗且累积剂量接近或超过 36g 者，考虑使用 MMF 。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ） 维持治疗：• 疗程为 6 ～ 24 个月，对于 CR 患者可逐渐在 1 年内减少甚至停止治疗， 而 PR 患者须继续维持治疗。• 维持治疗推荐将小剂量糖皮质激素（≤ 10 mg/d泼尼松或其他等量糖 皮质激素）与MMF （ 1 ～ 3g/d ）（ 1B ）、硫唑嘌呤[AZA ， 1.5 ～ 2.5mg/ （ kg· d ） ] （ 1B ）或 CNI （当不能耐受 AZA 及 MMF时）（ 2C ）联合使用。• 维持治疗的疗程为：①在 CR 后，建议维持治疗至少持续 1 年以上，而后考虑减少免疫抑制剂剂量（ 2D ）。②若在维持治疗减量时出现肾功能恶化和（或）蛋白尿增多，建议将免疫抑制治疗剂量增加至初始控制 LN 的剂量。③维持治疗 12 个月仍未达到 CR ，在考虑转变治疗前应先进行重复肾活检（未分级）。

表 增殖性狼疮肾炎初始诱导治疗方案

方 案 CYC 或 MMF的给药方式

RCT研究证实对增殖性 LN 有效

RCT研究证实对严重增殖性 LN有效

对中国人

是否有效

糖皮质激素（ 1A）联合每月静注 CYC

（改良美国国立卫生研究院方案）

CYC0.5~1 g/m2 共 6个月

是 是 有效

糖皮质激素（ 1A）联合每 2 周小剂量静注CYC（欧洲狼疮方案）

CYC 500 mg ，共 3个月

是 尚未证实 尚无试验证实

糖皮质激素（ 1A）

联合口服 CYC

CYC1~1.5 mg/kg.

d ）（最高至 150 mg/

d)）共 2~4 个月

是 尚未证实有 效廉 价且 易操 作

糖皮质激素（ 1A）

联合MMF （ 1B）

MMF最高至 3mg/d

共 6 个月是 尚未证实 有效

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）

Ⅴ型 LN 的治疗：• 对于蛋白尿属非肾病综合征范围且肾功能稳定的单纯Ⅴ型 LN 患者， 推荐使用 HCQ 、 肾脏保护及控制肾外狼疮治疗（ 1B ）。• 对于持续存在肾病综合征范围蛋白尿的单纯Ⅴ型 LN 患者，建议除 肾脏保护治疗外，加用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制 剂治疗，即MMF 、 AZA （ 2D ）、 CYC （ 2C ）或CNI （ 2C ）。• 对于经肾活检确定为Ⅴ +Ⅲ及Ⅴ +Ⅳ型的 LN 患者，推荐治疗方案分 别同Ⅲ和Ⅳ型 LN 患者（ 1C ）。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）

LN复发与难治性 LN 的治疗：• 对于 LN复发患者，建议使用原治疗方案诱导缓解治疗（ 2B ）。若重复使 用原治疗方案将导致 CYC 过量，推荐使用不含 CYC 的初始治疗方案（ 2B ）。• 若怀疑患者的肾脏病理分型发生了变化或不能确定肾脏病变的程度，可 考虑重复肾活检（未分级）。• 对于经一个疗程的初始方案治疗后血肌酐和 / 或尿蛋白水平仍继续升高者， 可考虑重复肾活检，以鉴别病因为活动性病变还是瘢痕等慢性病变（未 分级）；若为活动性 LN ，换用其他初始治疗方案重新治疗（未分级）。• 经多种常规方案治疗后仍无效的 LN 患者，可考虑静脉注射丙种球蛋白、 CNI 、 利妥昔单抗（ 2D ）。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ）

妊娠期 LN 的治疗：

• 未达到 CR 者要避免妊娠（ 2D ）。•妊娠期不能使用 CYC 、 MMF 、 ACEI 和 ARB （ 1A ），可继续使用 HCQ （ 2B ） 使用 MMF 治疗者妊娠前要改用 AZA 治疗（ 1B ）。•妊娠期出现 LN复发，可用糖皮质激素治疗，并根据病情严重程度决定

是否加用 AZA （ 1B ）。•已接受激素或 AZA 治疗者，妊娠期不要减少剂量并应持续使用至分娩后 至少 3 个月（未分级）。•妊娠期加用低剂量乙酰水杨酸可减少胎儿死亡或流产（ 2C ）。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

2012 年 LN 指南是一个重大的进步，因为该指南阐释了 LN

的总体治疗，而不只是短期治疗。由于该指南于 ACR2011 年

11 月年会上提出，与 LN.KDIGO 治疗指南（ WCN2011.

4 ）同一年发布，故有很多观点是相同或类似的，下面仅摘录一

些与 LN.KDIGO 治疗指南不同的建议与大家分享：

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

• 建议对于有疾病活动性临床证据、既往未经治疗的所有 LN 患者， 应进行肾活检。• 不建议 1 级（光镜下正常，系膜有极少量免疫沉积物）或 2 级（系 膜细胞增生，或光镜下基质扩张伴免疫沉积物局限在系膜区）肾 功能损害患者接受免疫抑制治疗。• 建议 3 级或肾脏病理学改变更严重的患者进行积极治疗。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

适当给予基础治疗：•考虑到有数据表明HCQ可减少远期肾脏损害，因此让所有患者接受 HCQ 治疗的建议很重要。早期使用 HCQ可将血栓事件发生风险降低 39% 。• 建议所有蛋白尿≥ 0.5 g/d 或蛋白 /肌酐比率相当的患者接受ACEI 或 ARB 治疗。• 建议维持血压在≤ 130/80 mmHg 。•低密度脂蛋白胆固醇水平＞ 100 mg/dL 的患者用他汀治疗。•育龄妇女提供妊娠咨询。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

适当给予短期治疗：• 诱导疗法的选择部分取决于病人的种族，根据病人的种族， CYC

给 药剂量有 2 种不同的选择。• 对于病理组织学改变严重的病例（妊娠期间除外）， MMF 、 CYC 联

合糖皮质激素是 LN 诱导改善的主要治疗方案， AZA 和 MMF

可用于维 持改善治疗（妊娠期间除外）。• 如果标准治疗失败，可考虑利妥昔单抗或 CNI 。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

• 建议使用疗效相当的 MMF 和 CYC二者之一对 III/IV 级 LN 患者进行诱 导治疗。

• MMF （ 2~3 g/d ，治疗 6 个月）在黑人和西班牙裔患者中优于

CYC 。• 所有患者应接受静脉糖皮质激素冲击 3 天，然后用

0.5~1.0mg/Kg.d

泼尼松，数周后泼尼松逐渐减量至最低有效剂量。• 首次诱导失败的患者应换另一种选择。只有当患者用 MMF 和

CYC 方 案均失败后，该指南才建议用利妥昔单抗或 CNI 。

• 病情有所改善的患者可用 MMF （ 1~2 g/d ）或 AZA （每日

2mg/kg ）维 持治疗。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

• V 级膜性 LN 者应以 MMF （ 2~3g/d ，治疗 6 个月）加泼尼

松治疗 6 个

月（每日 0.5mg/kg ）。如果他们有改善，应接受 MMF 或

AZA 维持

治疗。如果他们无改善，应开始 CYC （每月

500~1000mg/m2 体表

面积，治疗 6 个月）治疗加一次糖皮质激素冲击，然后用泼尼

松

治疗（每日 0.5~1.0 mg/kg ）。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ）--Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808

妊娠妇女 LN 的管理：

• 有 III 级及以上疾病史的妇女如果没有疾病活动的证据，则无需治疗。

• 有轻度疾病活动者应接受 HCQ （ 200~400 mg/d ）治疗；

• 有临床活动性疾病者应接受需要抑制活动性的剂量治疗，可选用不

含氟的激素治疗；

• 如果有必要还应接受 AZA （每日不超过 2 mg/kg ）治疗。

小 结 • 对于有疾病活动性临床证据、既往未经治疗的所有 LN 患者，应进

行肾活检。根据国际肾病学会 / 肾脏病理学学会分类系统对疾病进行分期，并根据分期对疾病进行个体化治疗。

• Ⅲ和Ⅳ型 LN 患者的治疗包括初始诱导治疗和维持治疗两个阶段。

• 首次诱导失败的患者应换另一种选择。当患者用 MMF 和环磷酰胺方案均失败后，建议用钙调磷酸酶抑制剂。

• 基础治疗很重要。

• 以上指南只是为提醒临床医师哪些是好的临床实践而制定的指南，

临床医师仍可以不遵循这些建议的情况下治疗个体患者。

谢 谢！