dr. Ay Ly Margaret,M.Biomed.

Departemen Biokimia FKUAJ

2013

pendahuluan 3 kebutuhan dasar sel yg membelah dg cepat : pbtkan

ATP yg cpt, peningkatan biosintesis makromolekul, dan mempthnkan status redoks seluler

Sel kanker mengalami perubahan metabolisme KH, lipid, dan protein

ATP dibutuhkan utk memperthnkan proses seluler sel tumor butuh energi utk proses pembelahan sel yg cepat

Efek Warburg : pergeseran pbtkan ATP mell OXPHOS glikolisis (glukosa laktat), meskipun pd [O2] normal

Sel tumor : uptake glukosa tinggi kebutuhan energi, biosintesis,dan redoks

Knp glikolisis? Kapasitas pbtkan ATP yg tinggi mell glikolisis vs

OXPHOS (shg menguntungkan jk suplai glukosa kurang)

Sbg mekanisme adaptasi kondisi hipoksia pada fase avaskular perkembangan tumor (memungkinkan pbtkan ATP tanpa ada O2)

Keuntungan biosintetis utk sel tumor : ketersediaan substrat dari glikolisis memungkinkan berlangsungnya jalur metabolisme KH yg lain (c/: HMP shunt)

Knp glikolisis? Pd sel kanker tjd uptake glukosa yg meningkat

deteksi dan monitoring tumor (pgunaan FDG-PET imaging)~ glucose as a fuel for malignancies

Pdekatan th/ baru : inhibisi LDH, inaktivasi MCT

Deteksi kanker dgn PET

glikolisis

glikolisis PI3K AKT1 peningkatan ekspresi GLUT dan

fosforilasi enzim glikolitik (heksokinase dan PFK2) stimulus glikolisis

AKT1 stimulasi mTOR stimulus biosintesis protein & lipid, pertumbuhan sel

mTOR mengaktivasi HIF-1 pada keadaan hipoksia maupun normoksia

HIF-1 memperkuat transkripsi gen yg mengkode GLUT dan enzim glikolitik kapasitas glikolisis meningkat

glikolisis HIF-1 aktivasi PDK inaktivasi kompleks PDH

aliran piruvat ke siklus Krebs menurun laju OXPHOS dan konsumsi O2 menurun reinforcing glycolytic phenotype

glikolisis Ekspresi myc tinggi, kolaborasi dg HIF-1 aktivasi

GLUT dan enzim glikolitik (tmsk LDHA dan PDK1)

Myc mengaktifkan transkripsi gen yg berperan pd metabolisme glutamin

HIF & Glycolysis

glikolisis AMPK berfungsi sbg metabolic checkpoint inhibisi

proliferasi sel.

Pd sel kanker fungsi dari AMPK tsb menghilang aktivasi mTOR dan HIF-1 pergeseran mjd metabolisme glikolisis

P53 berperan sbg regulator metabolisme

P53 ekspresi heksokinase 2 (glukosa G6P) G6P ATP (pd glikolisis)

NADPH & ribosa biosintesis molekular (pd PPP)

glikolisis P53 upregulasi TIGAR F2,6BPase menurun

inhibit glikolisis

P53 ekspresi PTEN supresi glikolisis

P53 ekspresi SCO2 (pbtkan kompleks sitokrom c oksidase) stimulasi OXPHOS

PK (konversi PEPpiruvat) memiliki bbrp isoenzim

PKM2 tdp pd bbrp sel normal yg berproliferasi, tp kadarnya tinggi pd sel kanker

Iinteraksi PKM2 - pesinyalan sel

glikolisis PKM2 mengkatalisis konversi PEP piruvat

PKM2 inhibisi glikolisis (berlawanan dg efek Warburg)

PKM2 stimulasi jalur laternatif lain (c/: PPP) biosintesis makromolekul dan keseimbangan redoks

Terapi target thd glikolisis Inhibit ambilan glukosa

Inhibisi enzim yg berperan pd glikolisis

glutaminolisis Sumber utama energi dan karbon pada sel kanker

selain dari glukosa

Sel kanker menggunakan glukosa dan glutamin dalam jumlah sangat banyak laju proliferasi sel meningkat

Degradasi glukosa dan glutamin tbtk laktat, alanin, dan amonium

Glukosa u/ sintesis lipid dan nukleotida,

glutamin u/ siklus Krebs, sintesis AA, inkorporasi purin dan pirimidin (sintesis nukleotida)

glutaminolisis Glutamin o/ glutaminase glutamat, glutamat o/

GCL GSH

Glutamat αKG siklus Krebs oksaloasetat, berkondensasi dg asetil koA sitrat

ekspresi glutaminase berlebih pd sel tumor deplesi glutamin (amonium byk dilepaskan)~ laju pertumbuhan tumor meningkat

Metabolisme lipid Asam lemak bersifat esensial u/ proliferasi sel kanker

Limitasi ketersediaan asam lemak melalui :

1. Blokade sintesis asam lemak

2. peningkatan degradasi asam lemak via oksidasi,

3. diversi asam lemak utk disimpan,

4. pelepasan asam lemak dari penyimpanan yg menurun

Metabolisme as lemak

singkatan ATP citrate lyase (ACLY)

Acetyl co A carboxylase (ACC)

Fatty acid synthase (FAS)

Acyl coA synthetase (ACS)

Carnitine palmitoyl transferase 1 (CPT1)

Lipid droplet (LD)

Glycerol 3 phosphate acyltransferase (GPAT)

Acylglycerolphosphate acyltransferase (AGPAT)

Phosphatidic acid phosphohydrolase (PAP)

Diacylglycerol acyltransferase (DGAT)

Monoacylglycerol lipase (MAGL)

Hormone sensitive lipase (HSL)

Adipose triglyceride lipase (ATGL)

Matriks ekstraselular MES tdd : protein, glikoprotein, proteoglikan,

polisakarida

Menyusun membran basalis dan matriks intersitial Membran basalis : kolagen IV, laminin, fibronektin, linker protein

(entaktin, nidogen)

Matriks intersitial : kolagen fibrilar, proteoglikan, glikoprotein(tenascin C dan fibronektin)

Produksi MES berlebih atau turnover MES turun fibrosis jaringan pada banyak organ

Niche changes (ECM)

MES 1. Reseptor MES menyebabkan stem cell melekat pada

niche sinyal parakrin mempertahanakan fungsi sbg stem cell

2. Anchorage pembelahan sel asimetrik stem cell self renewal & generation daughter cell

3. MES meregulasi diferensiasi stem cell

Angiogenesis, lymphangiogenesis (MES)

Angiogenesis, limfangiogenesis Angiogenesis & limfangiogenesis tergantung pada MES

Sel tumor memproduksi komponen yg meregulasi pbtkan pembuluh darah

sel endotelial mensekresi protease memecah membran basalis pbtkan cabang pemb darah baru

Sel tip : migrasi menuju sumber chemoattractant angiogenik

Sel stalk (tergantung MES dan derivatnya) : pembentukan pemb darah (building block)

Limfangiogenesis dan angiogenesis pbtkan rute metastasis sel kanker

Progresi kanker (abN MES)

Ab N MES Normal MES pbtkan organ (embrionik) & fungsi

postnatl homeostasis

Deregulasi MES gangguan polaritas, arsitektur, & integritas jaringan transformasi sel

Ab N MES prbhan prilaku stroma angiogenesis pada situs primer dan situs metastatik

Christian F, Kathleen MS, Valerie MW. The extracellular matrix at a glance. Cell science at a glance. Journal of cell science 123:4195-4200.