COPD 治疗新进展

GOLD 修改部分• 发病率高• 定义：气流阻塞部分可逆；可预防；可治疗• 分级：分 0 、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（ Ⅱ A ）、Ⅳ（删除了

合并心功能不全的描述）• 疗效评估：综合评估（肺功能、慢性疾病评分、

急性发作次数、运动耐力、病死率）• 引入了无创通气治疗 COPD 急性加重期、稳定期

和 Toitropine 治疗 COPD 长期应用的有效性及安全性的新征据

陈平 世界临床药物， 2004

• COPD 是一种慢性常见病，已占世界死亡原因的第四位

• WHO 估计仅 2000 年全球有 2.74 百万人死于 COPD

• 1990 年 , COPD 在疾病负担中排位 12; 估计至 2020 年将上升至第 5 位

• COPD 是一种慢性常见病，已占世界死亡原因的第四位

• WHO 估计仅 2000 年全球有 2.74 百万人死于 COPD

• 1990 年 , COPD 在疾病负担中排位 12; 估计至 2020 年将上升至第 5 位

1965-1998 年全美死亡率的变化1965-1998 年全美死亡率的变化

00

0.50.5

1.01.0

1.51.5

2.02.0

2.52.5

3.03.0

1965 - 19981965 - 1998 1965 - 19981965 - 1998 1965 - 19981965 - 1998 1965 - 19981965 - 1998 1965 - 19981965 - 1998

–59%–59% –64%–64% –35%–35% +163%+163% –7%–7%

冠心病冠心病 中风中风 其它脑血管病其它脑血管病 COPDCOPD 其它其它

COPD 患病率（ 1990年）COPD 患病率（ 1990年）

India 4.383.44

China 26.2023.70

Other Asia 2.891.79

Sub-Saharan Africa 4.412.49

Latin America and Caribbean 3.362.72

Middle Eastern Crescent 2.692.83

World 9.347.33

*From Murray & Lopez, 1996

India 4.383.44

China 26.2023.70

Other Asia 2.891.79

Sub-Saharan Africa 4.412.49

Latin America and Caribbean 3.362.72

Middle Eastern Crescent 2.692.83

World 9.347.33

*From Murray & Lopez, 1996

男 /1000男 /1000 女 /1000女 /1000

COPD 在中国• 发病率高 15 岁以上人群 COPD 发病率为 3% （全球为男性 9.34/1

000; 女性 7.33/1000 ） 2004 年沈阳全国会议发病率为 8.9%

• 死亡率高 COPD 在我国死亡原因中：农村中首位，城市中居第四位

（全国第一位）• COPD 发病率及死亡率逐年上升• 我国 COPD 经济负担居所有疾病的首位• 每年因 COPD 死亡的人数达 100 万，致残

人数达 100 万

WHO 和中国呼吸界关注 COPD

• 世界 COPD 日：每年 11 月 17 日• 世界戒烟日：每年 5 月 31 日• GOLD:Global Initiative for Chronic

Obstructive Lung Disease(2002,2004)

• 中国《 COPD 诊治规范》（ 1997 ）• 中国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》

（ 2002 年）

定义 定义

是具有气流阻塞为特征的一类疾病，其气流受阻部分可逆，且进行性发展，与肺对有害颗粒或有害气体的异常炎症反应有关（可预防的、可治疗的疾病）

是具有气流阻塞为特征的一类疾病，其气流受阻部分可逆，且进行性发展，与肺对有害颗粒或有害气体的异常炎症反应有关（可预防的、可治疗的疾病）

病理• 病理改变发生于：中央气道、外周气道、肺实质

和肺血管系统• 慢性炎症导致气道壁损伤，修复过程引起气道壁

胶原含量增加、疤痕组织形成，从而引起固定性气道阻塞。

• 肺实质破坏：小叶中央型肺气肿，涉及呼吸性细支气管的扩张和破坏

• 肺血管的改变以血管壁的增厚为特征。

病理生理改变• 粘液高分泌• 纤毛功能失调• 气流受限• 肺过度充气• 气体交换异常• 肺动脉高压• 肺心病

慢性咳嗽及多痰

COPD 病理生理改变的标志

低氧血症、高碳酸血症

可逆：支气管平滑肌收缩、慢性气道肺炎症反应、气道高分泌

不可逆：气道重塑、肺泡壁的破坏

COPD 治疗的目的 COPD 治疗的目的

• 预防疾病进展 • 缓解症状• 提高运动耐力• 改善健康状态• 预防和治疗急性加重• 预防和治疗并发症• 降低死亡率• 药物副作用最小

• 预防疾病进展 • 缓解症状• 提高运动耐力• 改善健康状态• 预防和治疗急性加重• 预防和治疗并发症• 降低死亡率• 药物副作用最小

无创通气

NIPPV 治疗 COPD 急性发作• COPD 急发（ 10 例）• 有有创通气指征（部

分）• 紧密面罩

Meduri,Chest,1989 0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

NIPPV 对照

成功率

NPPV 43 例 RR 30/min, PaO2 ≤ 45mmHg

对照 42 例 pH ≤ 7.35

NPPV 20 cmH2O ，给氧 - 调节 SaO2 至 ≥ 90%

每天 6 小时

pH 7.27±0.10 7.31 ± 0.09

PaO2 (mmHg) 41±10 66 ± 17 1 小时 PaCO2(mmHg) 70±12 68 ± 13 NPPV 后 结局 ( 需插管 )

NPPV 11/43 ( 26% )

对照 31/42 ( 74% ) P < 0.001 ( Brochard 1995 )

无创正压通气治疗 COPD 急性加重

NIPPV 治疗 COPD 急发：多中心研究

• 236 例， pH: 7.25－ 7.35 ，随机分组• 普通病房，医护培训• 插管率： 15％比 27％（ p=0.02)

• pH<7.30, 插管率高（对照组）

(Plant, Lancet, 2000)

NIPPV 治疗 COPD 急性呼吸衰竭（随机研究）作者 / 年 方法 吸 / 呼

气压力病例数

（治疗 / 对照）

PaO2

(前 /后）

PaCO2

(前 /后）

Bott,1993 鼻罩 / 定容 30/30 65/55

Kramer,1995 鼻罩 /BiPAP 8/2 16/15 67/92 74/67

Brochard,1995

面罩 /PSV 20/ 43/42 41/66 70/68

Angus,1996 鼻罩 /PSV 14/8 9/8 76/65

Celikel,1998 面罩 /PSV 15/5 15/15 55/85 69/64

Plant,2000 鼻（面）罩/ 定容（正

压）

118/118 52/56 66/61

Barbe,1996 鼻罩 /BiPAP 14.8/5 14/10 45 59

BiPAP 治疗组 ( 11 例， 65 ± 9岁 ) 对照组 ( 10 例， 68 ± 12岁 )

— 急性加重 — 嗜睡，神志模糊 (短时意识不清 )

— PaCO2 ≥70 mmHg ( 陈荣昌 中华结核和呼吸杂志 1992 )

BiPAP 通气治疗 COPD 急性加重

21 例 {

7. 2

7. 28

7. 36

7. 44

Bi PAP Contral

BiPAP BiPAP 治疗后血气的变化治疗后血气的变化

0

2. 448

4. 896

7. 344

9. 792

12. 24

Bi PAP Contral

0

4. 6

9. 2

13. 8

18. 4

23

60

70

80

90

100Baseline 1th day 7th day Baseline 1th day 7th day

pH

PaO2(kpa)

PaCO2(kpa)

SatO2(%)

*

*

*

* p<0.05 Compared with base line value

神志转清 10/11

辅助呼吸肌肉活动减轻 10/11

RR 25 ± 3/min — 17 ± 3 bpm ( 第 1天 )

— 20 ± 3 bpm ( 第 7天 )

HR 110 ± 18/min — 96 ±19 bpm ( 第 1天 )

— 103±17 bpm ( 第七天 )

临床改善 10/11

BiPAP 治疗 ( 第七天 )

神志转清 4/10

辅助呼吸肌肉活动减低 1/10

RR: ( 第 1天 ) 25±4/min26 + 6 bpm

（ n=7 ） ( 第 7天 ) 22 ± 2 bpm

（ n=5 ） H R: （第 1天） 108 ± 16/min 108 ± 16 bpm

（ n=7 ） （第 7天） 98 ± 12 bpm

（ n=5 ） 临床改善 — 4/10

对照组（ 10 例）

插管 / 死亡 BiPAP ( n = 11 ) 0 / 0

对照 ( n = 10 ) 3 / 2

P < 0.05

临床转归（第 7 天）

COPD 常规机械通气前后 BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用

患者基础情况：PH<7.2-7.3R>30-40 次 /min神志障碍PaO2<35-45mmHg

( 陈平 .学报 1999)

COPD 常规机械通气前后 BiPAP口/鼻罩式机械通气的应用

• 9/36(25%)免于有创。• COPD机械通气 3-5天感染好转早期脱机

（肺部阴影有吸收，体温正常， WBC正常，白痰， PSV10~15cmH2O 或 SIMV7~9 次 /分） BiPAP 过渡 ,20/24(83%) 成功

( 陈平 .学报 1999)

无创正压通气对阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者气体交换及转归的影响

• 入选标准： PaCO2》 50mmHg ； PaO2《 60mmHg

• 随机对照，入选 60 例；上机》 4h/d ， 2d后复查血气等；插管标准 : Ph<7.2 或下降>0.1,PaO2<40mmHg 或下降 >10mmHg,PaCO2>70mmHg 或增高 >10mmHg,神志障碍

（周锐，陈平，等。学报， 2001 ： 3 ）

无创正压通气对阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者气体交换及转归的影响

结果 PH PaO2 PaCO2 HR RR无创通气组 前 7.27 53.2 69.9 127 29 后 7.34* 72.6* 59.3* 110* 25*对照组 前 7.28 52.5 65.4 123.7 28.8 后 7.30 65.2* 66.1 121.8 28.9 插管率无创通气组： 17/30(56.7%); 对照组： 7/30(23.3%) （周锐，陈平，等。学报， 2001 ： 3 ）

NIPPV 治疗 COPD 急发：早期干预（全国多中心研究）

• 342 例， 17家医院，统一的方案，前瞻性随机对照研究

• COPD 急发• pH>7.25 组：插管率： 15.2% Vs 4.7%• pH<7.30 组：插管率： 8/30 （ 27％）

Vs 3/43 （ 7％）

NIPPV 治疗 COPD 急发：辅助撤机（全国多中心研究）

正在总结

指征： COPD 等引起的急性呼吸衰竭 1. 有急性呼吸窘迫的症状和体征 (1)  中重度气促或气促比平时明显加重。 (2)  呼吸频率 >24 次 / 分，辅助呼吸肌动

用，反常呼吸。2. 气体交换的异常： (1) PaCO2>45mmHg,pH<7.35;

(2) PaO2/FIO2<200mmHg.

（ Mehta S and Hill NS. AJRCCM 2001 ）

无创通气 Keenan等的荟萃分析结果 COPD 无创通

气其气管插管率比对照组降低 28% ，平均住院时间减少 4.57天，平均住院期间病死率下降 10% ；对于病情严重者疗效更好，但对轻度 COPD 急性发作则不能改善其预后，也不能降低插管率及减少住院时间。

有创通气脱机过渡或拔管后支持 无创通气允许早期拔管 ,减少有创通气的时间 ,早期拔管不增加再插管率

(Girault,et al.Am J Respir Crit Med,1999,160:86~92)

常规机械通气前后 BiPAP口 /鼻罩式机械通气的应用

患者基本情况：PH<7.2-7.3

R>30-40 次 /min

神志障碍PaO2<35-45mmHg

( 陈平 .湖南医科大学学报 1999)

慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有创机械通气后 BiPAP序贯治疗

• COPD机械通气脱机后无创支持• 32 例，随机对照；上机后 45min ， 12h后

血气分析； 2天内重插管率（插管标准 : Ph<7.2 或下降 >0.1,PaO2<40mmHg 或下降 >10mmHg,PaCO2>70mmHg 或增高 >10mmHg,神志障碍）

（罗红，陈平，等 . 学报， 2001 ：6 ）

慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者有创机械通气后 BiPAP序贯治疗

结果 PH PaO2 PaCO2无创通气组 0 7.35 70.21 55.1 45min 7.36 78.2 * 45.0 12h 7.36 75.2 * 46.1 重插管率无创通气组： 3/17(15.8%); 对照组： 7/13(53.8%)

（罗红，陈平，等。学报， 2001 ： 6 ）

常规机械通气前后 BiPAP口 /鼻罩式机械通气的应用

• COPD机械通气 3-5天感染好转早期脱机（肺部阴影有吸收，体温正常， WBC正常，白痰， PSV10~15cmH2O 或 SIMV7~9 次 /分） BiPAP 过渡 ,20/24(83%) 成功

( 陈平 .学报 1999)

指征： COPD 引起的慢性呼吸衰竭 1． 症状：疲劳，嗜睡，气促等；2．气体交换的异常：（ 1 ） PaCO2≥55mmHg 或 Pa

O2 在 5054mmHg之间伴 SatO2<88% 的时间超过 1

0% 的监测时间（常规吸氧下）；3． 经合适的治疗后无改善：（ 1 ）大剂量的支气管舒张剂和 / 或激素 ; （ 2 ）氧疗（符合长期氧疗指征者）；

4．中重度阻塞性睡眠呼吸暂停经单纯 CPAP 治疗无效。5．治疗 2个月后再评价；如果依从性足够（ >4 小时 /天）和有效者继续使用。

（ Mehta S and Hill NS. AJRCCM 2001 ）

脱机

无创通气在 COPD 呼吸衰竭中的地位无创通气无创通气 有创通气有创通气

疾病的恶化

呼吸衰竭的早期

严重的呼吸衰竭

预防呼吸衰竭 康复治疗 延长

生命无创通气

吸入性长效支气管扩张剂在 COPD中的应用

针对 COPD 支气管平滑肌收缩的病理改变，支气管扩张剂治疗 COPD 已有很长的历史，至目前为止支气管扩张剂仍是所有 COPD患者初始治疗不可或缺的治疗药物，吸入支气管扩张剂（包括长效的抗胆碱能药物噻托嗅铵、长效 β-2激动剂沙美特罗及福莫特罗）被推荐用作控制 COPD 症状的一线治疗。研究结果显示支气管扩张剂 β2- 受体激动剂、茶碱及抗胆碱药应用于 COPD患者能改善症状和肺功能，提高生活质量。

吸入性长效支气管扩张剂在 COPD中的应用

抗胆碱药仍是 COPD 病人支气管扩张治疗中最有效的药物之一，是治疗 COPD 的基本药物。

噻托嗅胺（ toitropine bromide ）选择性抑制支气管上的 M1 和 M3 受体，引起支气管平滑肌舒张和腺体分泌减少。

吸入性长效支气管扩张剂在 COPD中的应用

• Casaburi等的多中心随机对照研究结果示，吸入噻托溴胺ｄ 1FEV1 增加 16% ；ｄ９２ FEV1 增加１９％，患者气促症状明显改善。

• 后来 Casaburi等还组织了一持续时间一年的多中心随机对照研究，共有可评价的病例 550 例，吸入噻托溴胺 12月后ＦＥＶ１增加 12％，患者气促症状明显改善，急性发作次数，住院次数和住院天数显著减少，健康状况评分增加

• 最近有持续 4 年的多中心随机对照研究，结果证实噻托溴胺吸入治疗 COPD远期疗效肯定，其远期疗效优于异丙托溴胺（ ipratropium bromide ）和长效 β2- 受体激动剂，副作用亦较上述二药少。

吸入性长效支气管扩张剂在 COPD中的应用

因噻托溴胺疗效肯定，副作用少，且具有半衰期长的持点，只需一天一次吸入，欧洲和北美噻托嗅胺已取代异丙托嗅胺成为治疗 COPD 的基本药物。

吸入性长效支气管扩张剂在 COPD中的应用

长效吸入型 β2- 受体激动剂主要为福莫特罗（ formoterol ）和沙美特罗（ salmeterol ），对 β2- 受体选择性高，用量小，副作用小，一天二次给药，使用方便，是治疗COPD 最有效的方法之一。

吸入性长效支气管扩张剂在 COPD中的应用

Boyd等报告， COPD 病人用沙美特罗治疗16 周，病人的 FEV1 提高，与安慰剂比较差异有显著性。 Jones等的研究结果显示沙美特罗能明显改善 COPD 病人的生活质量，减轻临床症状和轻度改善肺功能。

吸入性长效支气管扩张剂在 COPD中的应用

Jonkins等早已证明 β2- 受体激动剂可增加 COPD病人的运动能力。

Ram 和 Sestini荟萃分析了 13篇随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究， β2- 受体激动剂通过雾化吸入或 MDI 吸入，病人年龄 56~70岁，基础肺功能 FEV1 为 60~70% 预计值，观察时间为 7天至 8周。研究结束时肺功能 FEV1 有轻度的增加，与安慰剂比较统计学上有显著性差异，同样清晨高峰呼气流速率（ PEFR ）与安慰剂比较明显增高，气促症状改善，治疗失败的危险性下降 50% ，安慰剂的治疗失败危险性是 β2- 受体激动剂的 9倍。

在 COPD 急性加重期， β2- 受体激动剂尤其是通过持续雾化吸入，可有主观症状的改善。 Gazzola 等对 20 例急性加重期 COPD 病人吸入福莫特罗或安慰剂后的 FEV1进行测量，发现福莫特罗组 FEV1 有显著增加，且有剂量依赖性，在气流阻塞部分可逆的 COPD 急性加重期按需使用比常规剂量高的福莫特罗能使支气管痉挛得到更好的舒张。

吸入性长效支气管扩张剂在 COPD中的应用

亦有报告早期对沙丁胺醇反应不佳的 COPD 病人，在使用沙美特罗后也取得较好的疗效。

糖皮质激素在 COPD 中的应用 COPD 病人气道、肺实质和肺血管都存在

慢性炎症，根据糖皮质激素的抗炎作用，尤其是其在哮喘中的确切疗效，加上目前COPD尚无理想的药物，人们期望激素对COPD 病人也取得较好的效果。

糖皮质激素在 COPD 中的应用 稳定期 COPD 病人吸入糖皮质激素仍有争论从已有的几个大规模、较长期的研究如 EUROSCOP 、 ISOLDE 、 Copenhagen 和Lung Health Study 的结果表明，稳定期 COPD患者长期吸入糖皮质激素可以减少 COPD 急性发作次数、提高病人的生活质量。

糖皮质激素• 长期吸入糖皮质激素主要适合于以下情况：

有临床症状，并对吸入糖皮质激素治疗肺功能有反应者； FEV1<50% 预计值的Ⅲ级以上者，反复急性发作需用抗生素和／或口服皮质激素者（Ｂ级）

• 痰中嗜酸性粒细胞增多的 COPD 病人对吸入糖皮质激素的疗效较好

糖皮质激素在 COPD 中的应用 几个多中心研究结果表明在 COPD 急性加

重期全身应用糖皮质激素利大于弊，可以缩短病程，帮助尽快改善肺功能。但不主张大剂量长期应用，一般是强的松 30~40mg ， 10~14天。同时亦还是要注意其副作用， COPD 急性加重期雾化吸入糖皮质激素（如普米克令舒）其疗效肯定，其副作用较全身用药明显减少。

联合治疗在 COPD 中的应用 抗胆碱药物主要作用于大气道，抑制气道

M 受体，使收缩的支气管扩张，同时减少粘液的分泌，是治疗 COPD 的基础药物之一。而 β2- 受体激动剂主要作用于小气道，通过兴奋气道 β2- 受体而使痉挛的支气管舒张。两者作用机制、作用部位不同，联合应用可提高其疗效。

联合治疗在 COPD 中的应用 抗胆碱药和 β2- 受体激动剂均有长效制剂

和短效制剂，联用的方案有：短效 β2- 受体激动剂与短效抗胆碱药联合（可必特），长效 β2- 受体激动剂与短效抗胆碱药联合，长效 β2- 受体激动剂与长效抗胆碱药联合。

联合治疗在 COPD 中的应用 Friendman等在 1067 位 COPD患者参与

的双盲，随机对照，平行前瞻性研究中观察短效 β2- 受体激动剂沙丁胺醇（ salbutamol ）与短效抗胆碱药物异丙托溴胺联用对COPD患者的影响，联用后较单药 FEV1显著增加，急性发作次数和住院天数明显减少。

联合治疗在 COPD 中的应用 Cazzola研究了福莫特罗，噻托溴胺及两者联用治疗 COPD患者的药代动力学，发现噻托溴胺具有支气管舒张作用持续时间长，福莫特罗起效迅速，具有较大的峰浓度作用，两药在药代动力学上具有互补性。

联合治疗在 COPD 中的应用 Tennant等报告沙美特罗或福莫特罗联合噻托溴胺后，与单一药物相比，联合用药其肺功能指标（如 FEV1 和 PEF ）改善更明显，耐受性和安全性更好。

联合治疗在 COPD 中的应用 D’Urzo等将 172 例常规异丙托溴胺症状控制不良的病人随机分为两组，一组在常规吸入异丙托溴胺的基础上加用福莫特罗（福莫特罗组），另一组在在常规吸入异丙托溴胺的基础上加用沙丁胺醇（沙丁胺醇组）。 3 周后，福莫特罗组的晨间 PEF和 FEV1均高于沙丁胺醇组，症状积分低于沙丁胺醇组，显示福莫特罗联用异丙托溴胺治疗 COPD患者比沙丁胺醇联用异丙托溴胺更有效。

联合治疗在 COPD 中的应用 β2- 受体激动剂扩张支气管，增强糖皮质激素受体核移位，糖皮质激素具有抗炎，促进 β2- 受体合成的作用，两者联用具有协同作用。

联合治疗在 COPD 中的应用 Calverley等报告有 25个国家参与的多中

心的随机双盲对照试验， 1465 例门诊 COPD 病人随机分为沙美特罗组、氟替卡松（ fluticasone ）组、沙美特罗 /氟替卡松联合治疗组和安慰剂组。联合治疗组 FEV1 ，生活质量改善最明显，日常症状最少，而副作用的危险性并没有增加。

联合治疗在 COPD 中的应用 Mahler等的研究也得出联用沙美特罗 /氟替卡松较单一制剂和安慰剂更能改善肺功能和减低气促的严重性。 Hanania研究了联用沙美特罗（ 50μg ） /氟替卡松 (250μg)每天两次，共 24 周，结果显示联合治疗较单一制剂更能改善肺功能，而副作用没有明显增加。

联合治疗在 COPD 中的应用 临床上使用的复合吸入药物有：舒利迭

（沙美特罗和氟替卡松的联合）和 Symbicort(福莫特罗与布替耐德（ budesonide ）联合 ) 。

抗凝治疗 长年缺氧的 COPD患者常有继发性红细胞

增多症，血液粘稠度增高，血流缓慢，同时缺氧、酸中毒、细菌毒素等可激活血小板，使血小板处于激活状态，即 COPD患者血液往往处于“高凝状态”。

抗凝治疗 陈平，黄灿成，吴尚洁等报告 COPD患者

血液处于高凝状态，血小板聚集功能明显增强，血小板消耗性的减少， D-二聚体水平增高，且上述变化与病情严重程度正相关，皮下注射低分子肝素有肯定的临床疗效。

陈平 中华结核和呼吸杂志， 1991

抗凝治疗 阮英茚研究报道 COPD 慢性肺心病尸解有

53% 合并肺小动脉血栓形成，生前都没有诊断其血栓形成。

抗凝治疗 对病情严重的 COPD 急性加重期患者，尤

其是缺氧和酸中毒严重患者，有卧床、红细胞增多症或脱水时，无论是否有血栓栓塞性病史均应考虑使用肝素或低分子肝素治疗，一般可用肝素 50mg/天，连续作用10~14天。