Embed Size (px)
Citation preview
Lymfom
Equalis användarmöte i Hematologi , 3 - 4 mars 2016
Daren Buhrkuhl
Medicinkliniken, Capio S:t Görans Sjukhus
Patientfall
Haematopoes och terminologi
Vad är lymfom egentligen?
Riskfaktorer
Den kliniska bilden
Diagnosklassificering
Diagnostiska labmetoder
Stadieindelning och prognostiska index
Behandlingsprinciper
Strålning
Kemoterapi
Immunoterapi
Radioimmunoterapi
Stamcellstransplantation
Understödjande behandling
Fallbeskrivningar
• Smärta vä ljumske, viktnedgång, feber i en månad
• Järnbrist anemi, positivt F-Hb, hyperkalcemi, förhöjt LD
• Datortomografi
–bäckenet fraktur
– lytiska förändringar i flera ryggkotor
– förtjockad ventrikelvägg
– förstorade retroperitoneala körtlar
–pleurabaserade expansiviteter
• Samsjuklighet i form av hypertoni, kranskärlssjuka, CABG, förmaks
flimmer, hjärtsvikt, TIA x flera
• Biopsi?
Rikard: 64 år
gastroskopi
Rikard: gastroskopi
Rikard: patologanatomisk diagnostik (PAD)
• Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), stadium IVB
Rikard: behandling
• Palliativ strålbehandling av bäckenetfraktur 20Gy i 5#
• R-CHOP-21 x 6
–kur 2 komplicerad av osteomyelit vä fot
–kur 3 komplicerad av hemipares vä och expansiviteter frontallob hö
samt temporallob vä
• Palliativ strålbehandling av hela hjärnan 20Gy i 5#
• Högdos IV metotrexat x 1
• Komplett remission (CR) 18 månader senare med lättare minnessvikt
• Andfådd vid ansträngning i 2 veckor, Hb 70g/L
• Autoimmun varm hemolys
–DAT positiv: både IgG- och C3d-antikroppar
• Datortomografi thorax/buk ua
• Benmärg
–histopatologi: ett flertal ansamlingar av små lymfoida celler
– flödescytometri: klonal B-cellspopulation med immunfenotyp närmast
marginalzonslymfom
• Extranodalt låggradigt marginalzonslymfom
• Sekundär AIHA
Margareta: 79 år
Margareta: behandling
• Behandlingsindikation pga hemolys
• Mabthera (rituximab), en gång per vecka i 4 v
• Blodtransfusion före och vid ett tillfälle under behandling
• Uppföljning 2 och 12 månader senare
–pågående kompenserad hemolys
–Hb 105 g/L, retikulocytos, omätbar haptoglobin, förhöjt LD, normal
bilirubin
– transfusionsoberoende
• Kotkompressioner x flera
• Förmaks flimmer
Björn: 49 år
• Dataingenjör, tidigare frisk
• Söker pga diffusa magbesvär
• Resistens i buken
• Körtel i hö axill, ca 3 cm
• Inga B-symptom
– ofrivilligt viktnedgång > 10% kroppsvikt under senaste halvår
– återkommande dränknande nattsvettningar senaste månaden
– bestående eller återkommande feber > 38 grader senaste månaden
Björn: labanalys
• Hb 121, LPK 5.5, diffräkning ua, TPK 112
• Lever/elstatus ua
• LD normalt
• SR: 12
• Urat ua
• S-elfores ua
Björn: datortomografi
Lever
Mjälte
Magsäck
Björn: lymfkörtelbiopsi
Follikulärt lymfom, grad 2
Björn: benmärgsbiopsi
Björn: behandling
• Follikulärt lymfom, stadium IV
• Indikation för behandling pga buksymtomen
• Trombocytopeni bedöms sekundär till splenomegali och ej
benmärgsengagemang
• Vilken behandling?
• Fyra år senare……
• Växande körtlar på halsen och axiller, nattliga svettningar
• R-CHOP-21 x 6
• Komplett remission (CR)
• Autolog HSCT
Björn: behandling
Det haematopoesiska systemet
Det ”nodala”
lymfatiska
systemet
tonsiller
mjälte
lymfkörtlar
Benmärg
thymus
lymfkörtlar
+
Hematopoesen
benmärg/blod
lymfkörtlar
.* cluster of differentiation (CD) proteiner på cellytan
• Lymfocyter utvecklas och mognar ut från stamceller till B- och T-celler
• Specifika kombinationer av CD*-antigen uttrycks på olika lymfocyttyper
och stadier
• Olika typer av lymfom härleds till olika lymfocyttyper och stadier
–de kan kännas igen genom de olika CD-uttrycken (immunfenotyp)
• Immunofenotypning används för att urskilja benign och malign
proliferation
• Viktigt för klassindelning av lymfom
Lymfocytutveckling
Lymfkörtlar
Främre triangeln
Bakre triangeln
Halsens anatomiska trianglar
Germinal center: omogna B-celler
Mantel zon: mogna B-celler
Paracortex: T-celler
Follikel
Vad är lymfom?
• En sjukdom som uppstår i lymfocyterna
• Lymfocyterna blir tumöromvandlade
–växer och delar sig okontrollerat
–dör inte som de ska
→ → Lymfoproliferativ sjukdom
• Både B- och T-celler kan förändras
–85% B-cellslymfom
–15% T-cellslymfom
• Två huvudtyper
–Hodgkin lymfom (5 subformer)
–non-Hodgkin lymfom (>50 subformer)
förutom hudlymfom där de flesta är T-cellslymfom
Sjukdomsutveckling
• Involverar oftast lymfkörtlar (nodal sjukdom)
• Andra nodala organer i det lymfkörtelsystemet
–mjälte, tymuskörtel, tonsiller
• Extranodal sjukdom
–benmärg, mage/tarm, lunga, skelett, CNS, testis, hud, mfl
• Tumörutvecklingen kan ske långsamt (indolent) eller snabbt
(aggressivt)
• Död förekommer huvudsakligen genom lymfoproliferation med
– tumörväxt vilket ta plats i kroppen och trycker på närliggande
strukturer
–organengagemang/infiltration och funktionhämning
Riskfaktorer
• De flesta patienter har inga kända riskfaktorer
Riskfaktor Exempel
Immundefekt
Kronisk inflammation
HIV-AIDS
Post-organ transplantation
Autoimmuna sjukdomar (RA, SLE, tyreoidit)
Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS)
Svår kombinerad immunbrist (SCID)
Helicobacter pylori, Chlamydia sp., Borrelia
burgdorferi, silikon bröstimplantat, celaki,
Virusinfektioner
HTLV, EBV, HIV, HHV, HCV
Förstagradshereditet KLL, LPL/WM, DLBCL, HL
Symtom och fynd
• Ibland inga symptom
• Ospecifika symtom >> bedöms beror på något annat
• Vanligt:
– förstorade lymfkörtlar (lymfadenopati)
– smärtor (buk, thorax etc)
– B-symptom (feber, viktnedgång, nattliga svettningar)
• Mindre vanligt:
– klåda, hudutslag
– kramp, huvudvärk, personlighetsförändring, konfusion
– hosta, pleuravätska, v cava superior syndrom
– GI blödning, ascites
– skelettsmärtor
– njurstas
Förstorade lymfkörtlar
Enorma lever och mjälte
Klassificering av lymfom enligt WHO (2008)
• Lymfom klassificeras efter:
–vävnadsmorfologi och histologi
–sjukdomens kliniska utveckling
–symtom
–cellernas immunfenotyp och genotyp
• Grunden till beslut om lämplig behandling
B-Cell Neoplasms
I. Precursor B-cell neoplasm:
a. Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
II. Mature B-cell neoplasms
a. B-cell chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic
lymphoma
b. B-cell prolymphocytic leukemia
c. Lymphoplasmacytic lymphoma
d. Splenic marginal zone B-cell lymphoma
e. Hairy cell leuekmia
f. Plasma cell myeloma/plasmacytoma
g. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-
associated lymphoid tissue type
h. Nodal marginal zone lymphoma
i. Follicular lymphoma
j. Mantle cell lymphoma
k. Diffuse large cell B-cell lymphoma
• Mediastinal large B-cell lymphoma
• Primary effusion lymphoma
l. Burkitt lymphoma
T-Cell and Natural Killer Cell Neoplasms
I. Precursor T-cell neoplasm:
a. Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma
II. Mature T-cell and NK-cell neoplasms
a. T-cell prolymphocytic leukemia
b. T-cell large granular lymphocytic leukemia
c. Aggressive NK-cell leukemia
d. Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-I)
e. Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
f. Enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL)
g. Hepatosplenic T-cell lymphoma
h. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
i. Mycosis fungoides/Sézary syndrome
j. Primary cutaneous CD30 positive T-cell LPD
k. Primary cutaneous peripheral T-cell lympjoma, rare subtypes
l. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified
m. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
n. Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK positive / negative
Hodgkin Lymphoma
a. Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma
b. Classical Hodgkin lymphoma
•Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma
•Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma
•Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma
•Lymphocyte-depleted classical Hodgkin lymphoma
Klassificering av lymfom enligt WHO (2008)
Klassificering av lymfom: indolenta / aggressiva
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) /
lymfocytärt lymfom (SLL)
Follikulärt lymfom (FL)
Marginalzonslymfom (MZL)
Lymfoplasmocytiskt lymfom (LPL) +/-
Waldenström’s macroglobulinemi
Diffusa storcelliga B-cells
lymfom (DLBCL)
Burkitt lymfom (BL)
Perifert T-cellslymfom, NOS
Indolenta Aggressiva
Mantelcellslymfom (MCL)
Indolent lymfom
• Växer långsamt (låggradigt, lågmalignt) men oftast spritt vid
diagnos
• Ofta inga symtom
• ‘Watch and wait’- exspektansprincipen
• Behandlingsindikation:
–symtom
–stor tumörbörda
–cytopeni från benmärgsengagemang
• Kan inte botas (eller?)
Aggressivt lymfom
• Höggradigt lymfom med hög proliferation och snabb växt
• Skall alltid behandlas
• Patienter har oftare symtom
• Långtidsprognosen är bättre än för de indolenta
–30-85 % av patienter botas
Att diagnostisera lymfom
• Lymfomtyp
• Utbredning (stadium)
• Prognosgrupp
• Anamnes
- symtom, förlopp/tempo
• Palpation av lymfkörtelstationer och buk, inspektion av hud
• Extirpation eller grovnålsbiopsi
- lymfkörtel, benmärg, hud
• Blodprover
- Hb, LPK, diff, TPK, lever- och njurstatus, LD, urat, virus serologi
• Datortomografi (+/- MR, PET ) av thorax, buk, (hals)
• Cytologi
- likvor, pleuravätska
• Immunofenotypning
- immunhistokemi, flödescytometri
• Genetik
- karyotyp, FISH, PCR
Att diagnostisera lymfom
• Används tillsammans med andra faktorer för att bestämma prognos
och behandling
• Anger lokaliserad eller spridd sjukdom
• Bestäms genom
–antal sjuka lymfkörtelregioner
–nodal sjukdom över och/eller under diafragma
– förekomst av B-symtom
–extranodal sjukdom
Stadieindelning enligt Ann Arbor (I)
Vanligaste extranodala
lokalen är benmärg
Stadium I Stadium IV Stadium III Stadium II
Lymfomlokal
Stadieindelning enligt Ann Arbor (II)
Prognostiska faktorer
• Förutsäger trolig sjukdomsutveckling
• Används för att besluta om behandling
• Prognostiska index:
– International Prognostic Index (IPI) för DLBCL
–Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)
–Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (MIPI)
–Rai och Binet stadium för KLL
• Prognostiskt index för aggressiva lymfom
• Fem prediktiva faktorer
• Ålder (60 år vs >60 år)
• LD-nivå (normal vs förhöjd)
• Ann Arbor stadium (I/II vs III/IV)
• ECOG* funktionsstatus (0–1 vs 2–4)
eller
Karnofsky funktionsstatus (>70% vs ≤ 70%)
• Antal extranodala lokaler (0–1 vs 2)
• Fyra riskgrupper (low, low-intermediate, intermediate-high, high)
baserade på antal förekommande faktorer
• Lågrisk : 0-2 riskfaktorer
• Högrisk: 3-5 riskfaktorer
* Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
International Prognostic Index (IPI)
Prognos vid aggressiva lymfom enligt IPI
Prognos
Antal
negativa
riskfaktorer
2-års
överlevnad
(%)
5-års
överlevnad
(%)
Alla patienter
Lågrisk
Låg-mellanrisk
Mellan-högrisk
Högrisk
0-1
2
3
4-5
84
66
54
34
73
52
43
26
Patienter <60 år*
Lågrisk
Låg-mellanrisk
Mellan-högrisk
Högrisk
0
1
2
3
80
68
48
31
56
44
37
21
Shipp et al, N Engl J Med 1993; 329: 987–94 *aaIPI score 0-3 = LD, stadium, funktionsstatus
Prognos vid aggressiva lymfom enligt IPI –
behandling med R-CHOP, Canada 1999-2002
Sehn et al, Blood 2007; 109: 1857-1861
Follicular Lymphoma International Prognostiskt
Index (FLIPI)
• Fem prediktiva faktorer och indelning i tre riskgrupper
• Ålder (<60 år vs 60 år)
• LD-nivå (normal vs förhöjd)
• Ann Arbor stadium (I/II vs III/IV)
• Antal nodala lokaler (1–4 vs 5)
• Hb nivå (120 g/L vs <120 g/L)
Prognos Antal negativa
prediktiva
faktorer
5-års
överlevnad
(%)
10-
årsöverlevnad
(%)
God
Medel
Dålig
0–1
2
3
90
77.6
52.5
70.7
51
35.5
FLIPI, R-CHOP, progressionsfri överlevnad
Buske et al, Blood 2006; 108: 1504-8
Prognos vid KLL enligt stadium
Stage Findings Survival
(months)
A Hb ≥ 100, Plts ≥ 100, < 3 involved areas >120
B Hb ≥ 100, Plts ≥ 100, ≥ 3 involved areas 84
C Hb < 10 or Plts < 100 24
Involved areas include cervical, axillary or inguinal nodes, spleen or liver.
Rai
Binet
Stage Findings Survival
(months)
0 Lymphocytosis only >120
I Lymphocytosis plus lymphadenopathy 95
II Lymphocytosis plus splenomegaly &/or hepatomegaly 72
III Lymphocytosis plus anaemia (Hb < 110) 30
IV Lymphocytosis plus thrombocytopenia (Platelets < 100) 30
0
0,2
0,4
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
Binet A
Binet C
Binet B
A vs B and C
p < 0.005
Total överlevnad vid olika Binet stadier
0,8
0,6
Months
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
0,6
0,4
1,0
0,8
0,2
0
OS
PFS
Months
KLL - median total överlevnad (OS) 85 mån
KLL - median progressionsfri överlevnad (PFS) 35 mån
30% av patienter ej behandlade efter median uppföljning 78 månader
KLL: överlevnad
OS according to Binet stage OS according to Rai stage
0
5 10 15 0
Cu
mu
lati
ve
pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
20 25 3
0
N = 970
35
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Binet stage A: median 14 years
Binet stage B: median 5 years
Time (years)
Binet stage C: median 3 years
0
5 10 15 0 20 25 30
N = 970
35
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Rai stage 0: median 17 years
Rai stage I–II: median 7 years
Time (years)
Rai stage III–IV: median 3 years
Hospital Clinic Provincial (HCP) Barcelona.
KLL: överlevnad
13q deletion
Pati
en
ts s
urv
ivin
g (
%)
100
80
60
40
20
0 0 24 48 72 96 120 144 168
Months
17p deletion
11q deletion 12q trisomy
Normal
Döhner H, et al. N Engl J Med 2000; 343:1910–1916
• Behandlingsmålet varierar beroende på om sjukdomen är indolent
eller aggressiv
• Ett antal olika behandlingsalternativ finns att erbjuda, inklusive
exspektans, strålning, kemoterapi, monoklonal antikropp och
stamcellstransplantation
• Val av behandling beror på sjukdomsgrad och typ av lymfom
Behandling av non-Hodgkin Lymfom: principer
Behandling av non-Hodgkin Lymfom: principer
Botbara lymfom Övriga
Högmaligna
• DLBCL, blastiska
Dör med sin sjukdom (hög åldern
eller annat)
Lågmaligna
• stadium I sjukdom med liten tumör
börda >> strålbehandling
Dör på grund av sin sjukdom
(behandling ej lämplig pga
samsjuklighet eller relapserad
refraktär sjukdom)
Hodgkin Fokus på:
• förlänga den sjukdomsfria
perioden
• minimera sjukdomsutbredning
och symtom
Omedelbar behandling Exspektans strategi i många fall
