SUVREMENO RAZUMIJEVANJE I LIJE^ENJE SHIZOFRENIJE · ban oblik bolesti, jer se razlikuje u simpto-mima i znacima bolesti, tijeku bolesti, rizi~nim i etiolo{kim ~imbenicima, patofi-ziolo{kim

$Page 1: SUVREMENO RAZUMIJEVANJE I LIJEÊNJE SHIZOFRENIJE · ban oblik bolesti, jer se razlikuje u simpto-mima i znacima bolesti, tijeku bolesti, rizi~nim i etiolo{kim ~imbenicima, patofi-ziolo{kim$
SUVREMENO RAZUMIJEVANJE I LIJEÊNJE SHIZOFRENIJE

MEDICINSKA NAKLADA - ZAGREB

SVEUÎLI[TE U ZAGREBU, MEDICINSKI FAKULTET

BIBLIOTEKA STALNOG MEDICINSKOG USAVR[AVANJA

Poslijediplomski te~ajSUVREMENO RAZUMIJEVANJE I LIJEÊNJE SHIZOFRENIJE

Sva prava pridràna. Ova je knjiga za{ti}ena autorskim pravima i ne smije se nidjelomi~no reproducirati, pohraniti u sustavu za reproduciranje, fotokopirati niti

prenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji na~in bez dopu{tenja autora i izdava~a.

SVEUÎLI[TE U ZAGREBU – MEDICINSKI FAKULTETKLINIKA ZA PSIHIJATRIJU KBC ZAGREB

Poslijediplomski te~aj stalnog medicinskog usavr{avanjaI. kategorije

SUVREMENO RAZUMIJEVANJEI LIJEÊNJE SHIZOFRENIJE

Urednica i voditeljica te~aja

Prof. dr. sc. Vesna Medved

MEDICINSKA NAKLADAZagreb, 2009.


Sadràj

Depresivni i deficitarni simptomi u shizofreniji kao faktori socijalnedisfunkcionalnosti (Jasmina Grubi{in) . . . . . . . . .

x

Neurodegenerativni i neuroprotektivni mehanizmi u nastankui lije~enju shizofrenije (Vesna Medved) . . . . . . . . . xx

Neurokognitivni deficiti kod shizofrenije: istraìvanja i klini~ka praksa(Leonida Akrap) . . . . . . . . . . . . . . . xx

Rizi~ni faktori u shizofreniji � model me|uigre gena i okoli{a�Nikolina Jovanovi}, Vesna Medved) . . . . . . . . . xx

Antipsihotici: farmakodinamske i klini~ke razlike (Marina [agud,Alma Mihaljevi}-Pele{) . . . . . . . . . . . . . xx

Ekstrapiramidne, metaboli~ke i druge nuspojave antipsihotika: sli~nostii razlike (Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud) . . . . . . xx

Indikacije i mehanizam djelovanja ESTa elektrostimulativne terapijei TMSa transkranijalne magnetske stimulacije (Igor Filip~i}). . . xx

Psihodinamsko razumijevanje i psihoterapijski pristup psihoti~nombolesniku (Vlasta [talekar) . . . . . . . . . . . . xx


Predgovor

Po{tovane kolegice i kolege,

cilj ovoga te~aja je upoznati vas s aktualnim spoznajama iz razli~itih teorijskih i prak-ti~nih koncepta shizofrenije koji su nedovoljno poznati ili nedovoljno primjenjivani, a re-levantni su u klini~kom radu. To su intervju s naglaskom na razlikovanju depresije odemocionalno deficitarnog stanja, farmakodinamska svojstva psihofarmaka iz kojih proiz-laze faktori rizika razvoja metaboli~kog sindroma, najnovije spoznaje iz podru~ja neuro-biologije i farmakogenetike koji su relevantni u razumijevanju neuroprotektivnog dijelo-vanja lijeka i /ili terapijskog odabira. Osim toga, prvi puta u na{oj zemlji predo~it }e semogu}nosti lije~enja transkranijalnom magnetskom stimulacijom. U smislu njegovanjaholisti~kog pristupa du{evnom bolesniku polaznici }e biti upoznati s osnovama obiteljskepsihoterapije za psihoti~ne bolesnike. Te~aj je namijenjen ponajprije psihijatrima, speci-jalizantima psihijatrije i lije~nicima obiteljske medicine, te ostalim specijalnostima koji seu svojemu radu susre}u s navedenom problematikom.

Voditeljica te~aja

Prof. dr. sc. Vesna Medved

Popis predava~a

Prof. dr. sc. Vesna Medved, dr. med., redovni profesor psihijatrije

Prof. dr. sc. Miro Jakovljevi}, dr. med., redovni profesor psihijatrije

Prof. dr. sc. Alma Mihaljevi} Pele{, dr. med. izvanredni profesor psihijatrije

Dr. sc. Marina [agud, dr. med., asistent na psihijatriji

Nikolina Jovanovi}, dr. med., znanstveni novak-asistent

Dr. sc. Igor Filip~i}, dr. med., psihijatar

Mr. sc. Jasmina Grubi{in, dr. med., psihijatar

Prim. dr. Vlasta [talekar, dr. med., psihijatar

Leonida Akrap, prof. psihologije

Depresivni i deficitarni simptomi ushizofreniji kao faktori socijalne

disfunkcionalnosti

Jasmina Grubi{in

Heterogenost klini~ke prezentacije shi-zofrenije opisuje tzv. peterokutni modelsimptoma koji obuhva}a pozitivne, nega-tivne, afektivne, kognitivne i agresivne fak-tore. Floridni pozitivni simptomi lako suprepoznatljivi, dok su u usporedbi s njimanegativni simptomi suptilniji, teè prepoz-natljivi i teè se dijagnosticiraju. Stvaranjekoncepta negativnih simptoma zna~ajnoje zbog toga {to su oni ve} od Bleulera ra-spoznati kao patognomoni~ni za shizofre-niju i oni su ti koji najvi{e o{te}uju bole-snika.1 Za razliku od pozitivnih simptomakoji imaju epizodi~an tijek i obi~no dobroodgovaraju na terapiju antipsihoticima,negativni simptomi su dugotrajni i slabijereagiraju na terapiju.

NEGATIVNI SIMPTOMI

Negativni simptomi shizofrenije su: za-ravnjeni afekt (smanjen opseg i intenzitetemocionalne ekspresije, smanjenje mimi-ke, modulacije osje}aja i komunikativnihgesta), emocionalno povla~enje, osiroma-{en raport, pasivnost, apati~no socijalnopovla~enje, pote{ko}e apstraktnog mi{ljen-ja, gubitak spontaniteta, stereotipno raz-mi{ljanje, alogija (poreme}aj u komunika-ciji koji se manifestira kao reducirana flu-entnost i produktivnost misli i govora),avolicija (reducirano smisleno, k ciljuusmjereno pona{anje, nedostatak motiva-cije), anhedonija (nedostatak zadovolj-stva), poreme}aj pa`nje (Tablica 1). Iako

su u svojoj klini~koj prezentaciji manjedramati~ni nego pozitivni simptomi, upra-vo negativni simptomi determiniraju fun-kcioniranje bolesnika i ishod bolesti.

Negativni simptomi shizofrenije u fo-kusu su interesa zadnjih godina. Navedenisu me|u karakteristi~nim simpomima(kriterij A) u DSM-IV-TR kriterijima zashizofreniju.2 Ovdje se radi o primarnimnegativnim simptomima koji su intrin-zi~ki aspekt shizofrenije, perzistiraju i po-vezani su s lo{ijim klini~kim ishodom. Uzprimarne, postoje i sekundarni negativnisimptomi. Sekundarni negativni simptomimogu biti odraz pozitivnih simptoma (pasu s njima i vremenski povezani), mogubiti nuspojava antipsihotika ili odraz insti-tucionalizacije odnosno socijalne izolacijenametnute stigmom shizofrene bolesti.Negativni simptomi mogu biti sekundarnidepresivnim simptomima ili socijalnoj de-privaciji. Me|u shizofrenim bolesnicima,oko 20% ima zna~ajne primarne negativnesimptome. Prevalenciju sekundarnih ne-gativnih simptoma teè je procijeniti jer seoni mijenjaju ovisno o njihovim uzrocimai jer mogu biti superponirani na kroni~ne,rezidualne primarne negativne simpto-me.3 Klini~ka ekspresija primarnih i se-kundarnih negativnih simptoma ista je,usprkos njihovoj razli~itoj etiologiji. De-tekcija i dijagnosticiranje negativnih sim-ptoma moè biti te{ko ne samo zato {to jenjihova klini~ka ekspresija manje o~ita

1

nego u pozitivnih simptoma, nego i zato{to negativni simptomi mogu biti maskira-ni pozitivnim simptomima i mogu biti za-mijenjeni afektivnim i kognitivnim o{te-}enjima. Pravilnom procjenom i dijagno-sticiranjem negativnih simptoma mogu seisklju~iti komorbidni afektivni i/ili kogni-tivni poreme}aji koji prikrivaju negativnesimptome i tako napraviti distinkcijuizme|u primarnih negativnih simptoma ipotencijalno reverzibilnih i kurabilnih se-kundarnih negativnih simptoma. 3

PATOFIZIOLOGIJA NEGATIVNIHSIMPTOMA: NEUROBIOLO[KI I

KOGNITIVNI MODEL

Dana{nji model patofiziologije shizo-frenije opisuje da strukturne ili funkcio-nalne lezije prekidaju funkcionalni inte-gritet neuronskih krugova, a poreme}enoprocesiranje informacija u klju~nim regi-jama mozga povezano je sa specifi~nimsimptomima bolesti.4 S negativnim i afek-

tivnim simptomima povezuje se prefron-talni korteks, posebno mezokortokalni iventromedijalni prefrontalni korteks, adorzolateralni prefrontalni korteks pove-zuje se s kognitivnim simptomima. 4 Zna-~ajno manji volumen prefrontalne bijeletvari (poglavito orbitofrontalne subregije)opisan je u shizofrenih bolesnika s izra-ènim negativnim simptomima (u uspo-redbi s onima sa slabije izraènim negativ-nim simptomima). 5,6,7

Godinama dobro poznata hiperdopa-minergi~ka hipoteza shizofrenije odvi{e jesimplificirana i redukcionisti~ka, pa je da-nas reformulirana i inkorporira hiperdo-paminergiju ali i hipodopaminergiju u od-govaraju}im mo`danim putevima / krugo-vima. Naime, deficit dopaminergi~ke tran-smisije tako|er je karakteristika shizofre-nije. Iako postoje jasni dokazi za hiperdo-paminergi~ku hipotezu, ona obja{njavasamo pozitivne simptome shizofrenije.Posebno je robusno njome obja{njen

2

Tablica 1. Prikaz negativnih simptoma

SIMPTOM KLINI^KE MANIFESTACIJE

Zaravnjen afekt Nepromijenjivost izraza lica, monoton glas,

Osiroma{enakomunikacija

Reduciran kapacitet zapo~injanja i/ili odràvanja konverzacije;oskudan, siroma{an sadràj

Osiroma{en raport Nedostatak interpersonalne empatije i otvorenosti u razgovoru;smanjena verbalna i neverbalna komunikacija

Avolicija Pasivnost, reduciran kapacitet za zapo~injenja k cilju usmjerenihradnji

Apatija Gubitak spontanosti i interesa, emocionalna neangaìranost idistanciranost,

Anhedonija Nesposobnost doìvljavanja zadovoljstva u uobi~ajeno ugodnimìvotnim aktivnostima kao {to su rekreacija, hrana, socijalneinterakcije i seksualni ìvot

Nedru{tvenost Socijalna izolacija zbog aktivnog ili pasivnog socijalnog povla~enja,smanjeno zanimanje i inicijativa u dru{tvenim interakcijama

Psihomotornaretardacija

Ograni~ena pokretljivost tijela, spori pokreti

Poreme}aj pa`nje Lako odustajanje od bilo kakvih zadataka, slab mentalni fokus

u~inak antipsihotika. Me|utim, klasi~niantipsihotici, koji su dopaminski antago-nisti, mogu izazvati i pona{anje sukladnonegativnim simptomima shizofrenije, i ueksperimantalnih ìvotinja i na zdravimdobrovoljcima. Sli~nost s nekim aspektimaParkinsonove bolesti (za koju znamo dapostoji gubitak dopaminskih neurona)tako|er podupire hipotezu dopaminskogdeficita kao odgovornog za negativne sim-ptome shizofrenije. Te opservacije su i do-vele su do reformuliranja dopamiske hipo-teze. Smatra se da je vi{ak dopaminergi~netransmisije ograni~en na mezolimbi~kiput i odgovoran je za pozitivne simptomeshizofrenije dok je smanjena dopaminer-gi~ka neurotransmisija u mezokortikalnimprojekcijama u dorzolateralni prefrontalnikorteks odgovorna za kognitivne i bar nekenegativne simptome sch, a afektivni i dionegativnih simptoma odraz su deficitarnedopaminergi~ke transmisije u mezokorti-kalnim projekcijama u ventromedijalniprefrontalni koteks.4,5

Razmatraju se i drugi neurotransmiteri,posebice serotonin i glutamat. Perifernekoncentracije serotonina niè su u bole-snika s negativnim simptomima, u uspo-redbi sa zdravim kontrolama.8 Povezanostserotoninergi~ne aktivnosti i negativnihsimptoma pokazije i superiorno djelovanjeserotoninsko-dopaminskih antagonista nanegativne simptome, u usporedbi s kla-si~nim antipsihoticima.5 Istraùju se i noviantipsihotici koji djeluju modificiraju}iglutamatnu neurotransmisiju. Opisano jeda aktivacija NMDA receptorskog kom-pleksa na glicinskom veznom mjestupomo}u glicina, D-cikloserina ili D-serinasmanjuje negativne simptome u shizofre-nih bolesnika. 8

Neurokognitivni model obja{njava ne-gativne simptome kao problem u generi-

ranju spontanih, voljnih radnji odnosnonemogu}nost izvr{enja voljnih aktivnostiu naj{irem smislu. Primjerice, bolesnik snegativnim simptomima }e poslu{no rje-{avati sloène psihologijske testove kada tood njega traìmo, ali sam ne}e spontanozapo~injati gotovo nikakve radnje. U od-sutnosti signala iz okoline, shizofreni bo-lesnik ne radi ni{ta ili samo perseverira.Takav se koncept moè pro{iriti i na op}esiroma{tvo bazi~nih aktivnosti, pokreta(gesta) i komunikacije koji su u podlozibihevioralnih znakova kao {to su afektivnazaravnjenost i socijalno povla~enje.9

DEFICITARNI SINDROM USHIZOFRENIJI

Primarni negativni simptomi nekad senazivaju i deficitarni simptomi. Takvaterminologija potencijalno dovodi dozabune i mije{anja s deficitarnim sindro-mom, koji se odnosi na one shizofrene bo-lesnike u kojih su onesposobljavaju}i pri-marni negativni simptomi prisutni barem12 mjeseci. Tako suvremena klasifikacijaTSM-IV-TR izdvaja skupinu bolesnika s„deficitarnom shiziofrenijom“ prema jasnodefiniranim kriterijima.

Trebaju biti prisutna barem dva od sli-jede}ih {est obilje`ja, klini~ki zna~ajnogintenziteta:

• Ograni~en afekt• Smanjen raspon emocionalne ekspre-

sije• Siroma{tvo govora• Suèni interesi• Smanjen osje}aj za svrsishodne rad-

nje• Smanjena dru{tvenost.Dva ili vi{e navedenih obilje`ja moraju

biti prisutni barem 12 mjeseci i uvijek subili prisutni za vrijeme razdoblja klini~ke

3

stabilnosti (uklju~uju}i kroni~na psiho-ti~na stanja). Ti simptomi mogu ali nemoraju biri registrirani za vrijeme prolaz-nih epizoda akutne psihoti~ne dezorgani-zacije ili dekompenzacije. 2

îni se da ta grupa bolesnika ima pose-ban oblik bolesti, jer se razlikuje u simpto-mima i znacima bolesti, tijeku bolesti,rizi~nim i etiolo{kim ~imbenicima, patofi-ziolo{kim korelatima i odgovoru na terapi-ju. Od znakova i simptoma bolesti, defici-tarni bolesnici imaju izraènije negativnesimptome ali i manje emocionalnosti (de-presije, krivnje, hostilnosti i anksioznosti)i rje|e su skloni zlouporabi droga.Tako|er imaju blaè izraène sumanuto-sti socijalnog sadràja, uklju~uju}i sum-nji~avost. Kognitivna o{te}enja deficitar-nih bolesnika izraènija su nego u nedefi-citarnih bolesnika. Deficitarni bolesniciimaju teì tijek bolesti, ve}u prevalencijuabnormalnih nevoljnih pokreta prijeuvo|enja antipsihotika i lo{ije socijalnofunkcioniranje premorbidno. Po~etak prvepsihoti~ne epizode u takvih bolesnika jeobi~no {uljaju}i, i dugoro~no pokazujuslabiji oporavak nego nedeficitarni. Defici-tarni bolesnici rje|e stupaju u brak.Usprkos njihovoj niskoj razini funkcioni-ranja i ve}oj socijalnoj izolaciji, {to bi pre-ma o~ekivanjima pove}alo u njih razinustresa a time i rizik ozbiljne depresije, defi-citarni bolesnici ipak imaju manji rizikoboljevanja od velikog depresivnog pore-me}aja i manji rizik suicidalnosti. Defici-tarni bolesnici su izolirani i ozbiljnoo{te}eni ali se uglavnom ne àle, kao da inisu svjesni svog o{te}enja i nefunkcioni-ranja. Deficitarni shizofreni bolesnici~e{}e se ra|aju tijekom ljeta, dok nedefici-tarni zimi. Deficitarna shizofrenija pove-zuje se s ve}im obiteljskim rizikom obolje-vanja od shizofrenije i blagim simptomi-

ma, nalik na deficitarne u nepsihoti~nihro|aka deficitarnih bolesnika. Deficitarnisu ~e{}e mu{karci. Psihopatologija defici-tarnih bolesnika odraàva se i na terapiju:nemotiviranost, kognitivna o{te}enja,manjkav osje}aj subjektivne patnje zbogvlastitog insuficijentnog funkcioniranja iasocijalnost umanjuju efikasnost psihoso-cijalnih intervencija kao i njihovu suradlji-vost pri uzimanju terapije.1

PROCJENA NEGATIVNIHSIMPTOMA

Budu}i da su negativni simptomi takova`ni za ishod i prognozu bolesti, va`no jei mjeriti ih u klini~koj praksi i klini~kimstudijama. U klini~kim studijama mjeren-jem negativnih simptoma mjeri seuspje{nost farmakoterapije, psihosocijal-nih, kognitivnih i bihevioralnih interven-cija. U klini~koj praksi, mjerenjem nega-tivnih simptoma indentificiraju se bolesni-ci koji imaju zna~ajne negativne simpto-me, a tako|er se mjeri i uspja{nost farma-koterapije i drugih terapija. Ljestvice kojese koriste za mjerenje negativnih simpto-ma su: PANSS (podljestvica negativnihsimptoma), SANS (Scale for Assessmentof Negative Symptoms), NSA-16 (Negati-ve Symptom Assessment), SDS (Schedulefor the Deficit Syndrome). Neke od nega-tivnih simptome moèmo lako primijetitiza vrijeme klini~kog intervjua i bez poseb-nih mjernih instrumenata, primjerice iz-bjegavanje kontakta o~ima, zapu{ten iz-gled, siroma{tvo govora. Naj{ire primjenji-vana ljestvica za mjerenje negativnih sim-ptoma je SANS. SANS ima 25 ~estica or-ganiziranih u 5 podljestvica: afektivna za-ravnjenost, alogija, anhedonija, avolicija –apatija i pa`nja.10

Mjerne ljestvice imaju i svoja ograni-~enja. Niti jedna od navedenih ljestvica ne

4

omogu}ava definitivnu distinkciju izme|uprimarnih i sekundarnih negativnih sim-ptoma. Tako|er ne omogu}avaju distin-kciju izme|u preklapaju}ih kognitivnih iafektivnih simptoma koji imaju sli~nu kli-ni~ku prezentaciju. Iako mjerni isntru-menti pomaù u dijagnostici i procjeni po-jedinih simptoma, klini~ka procjena je ov-dje, kao i u mnogim drugim situacijama,nezamjenljiva.

DEPRESIVNI SIMPTOMI USHIZOFRENIJI

Depresivni simptomi prepoznati su jo{u prvim opisima shizofrenije. Depresivnoraspoloènje, anksioznost, osje}aj krivnje,napetost, iritabilnost, zabrinutost ~estoprate shizofreniju. U~estalost depresivnihsimptoma u shizofrenih bolesnika studijebiljeè u vrlo velikom rasponu od 7% do75%. Iako je profil simptoma depresije ushizofrenih bolesnika sli~an onome nepsi-hoti~nih bolesnika, ~ini se da se depresijapojavljuje u skupini shizofrenih bolesnika

s odre|enim karakteristikama. Bolesnicisvjesni svoje bolesti ~e{}e imaju depresivnesimptome, dok su oni s deficitarnom shi-zofrenijom relativno „otporni“ na depresi-ju, unato~ lo{em funkcioniranju i socijal-noj izolaciji. Sumnji~avost moè biti pove-zana s ve}im rizikom depresije. Zloupora-ba alkohola tako|er je povezana s depresi-jom u shizofrenih bolesnika.1 Tablica 2prikazuje depresivne sindrome u shizofre-niji.

Prisutnost depresivnih simptoma pove-zuje se sa lo{ijim ishodom, o{te}enim fun-kcioniranjem, subjektivnom patnjom,ve}om u~estalo{}u relapsa i rehospitaliza-cije i suicidalno{}u. Depresivni simptomipogor{avaju kvalitetu ìvota11 i pove}avajurizik suicida 12, psihoti~nog relapsa i psihi-jatrijske hospitalizacije13. Depresivni ~e{}ekoriste zdravstvene usluge (hitne slu`be,psihijatrijske ambulante); ~e{}e su opasniza sebe i druge (nasilnici i/ili `rtve, suici-dalni), imaju vi{e problema s ovisno{}u,lo{ije socijalne i obiteljske odnose i kvalite-

5

Tablica 2. Depresivni sindromi u shizofreniji

Sindrom

Depresivne sumanutosti ihalucinacije

Depresivne halucinacijeSumanutosti krivnjeHipohondrijske sumanutostiKatastrofi~ne sumanutosti

„Jednostavna“ depresija Subjektivni osje}aj depresivnog raspoloènjaBezna|eSuicidalni planovi i/ili poku{ajiOpservirana depresivnost

Specijalni simptomi depresije SamoomalovaàvanjePatolo{ka krivnjaOtupljena percepcijaIzgubljen afekt

Drugi simptomi depresije Gubitak tjelesne teìneRano bu|enjeGubitak libida

tu ìvota, niù razinu motiviranosti, niùrazinu funkcioniranja, lo{ije mentalno ifizi~ko zdravlje, slabiju suradljivost u uzi-manju lijekova, i niè ìvotno zado-voljstvo. Ta opaànja mogu biti povezanasa slabijom suradljivo{}u u uzimanju lije-kova u bolesnika s komorbidnim depresiv-nim simptomima, {to nadalje pove}avanjihov rizik od relapsa, hospitalizacije i eg-zacerbacije simptoma. 14,15

Govore}i o depresivnim simptomima ushizofreniji, valja spomenuti i terminpostpsihoti~ne depresije koji je danas manjepopularan, iako po mnogo ~emu proble-mati~an. Kao prvo, taj termin impliciraozbiljnu depresiju kao direktan odgovorna psihoti~no iskustvo. Mnogi bolesnicirazviju depresivne simptome dugo nakonegzacerbacije psihoze, tako da pojampostpsihoti~na gubi na zna~enju. Depresiv-ni simptomi tako|er ~esto i prethode psi-hozi, u dva aspekta: (1) prije prve jasnodeficirane psihoti~ne epizode mnogi bole-snici imaju razdoblje nepsihoti~nih sim-ptoma koje traje tjednima/mjesecima i~esto uklju~uje depresivne simptome i (2)u bolesnika s psihoti~nom epizodom uanamnezi, nekoj od slijede}ih epizodamogu prethoditi simptomi depresivnog ra-spoloènja, anksioznosti, iritabilnosti. 1

Procjena depresivnih simptoma ushizofreniji

Naj~e{}e kori{tene ocjenske ljestvice zaprocjenu depresivnih simptoma u shizo-freniji su Calgary Depression rating scale forschizophrenics i Hamilton depression ratingscale (HAM-D).10

Calgary Depression rating scale for schi-zophrenics sadrì slijede}e ~estice: depresi-ja, bezna|e, samoomalovaàvanje, osje}ajkrivnje, jutarnja depresija, rano bu|enje,suicidalnost, uo~ena depresija tijekom in-

tervjua. Prednost ove ljestvice je u tome {tospecifi~no mjeri depresiju a ne pozitivne ilinegativne simptome niti nuspojave antip-sihoti~ne terapije.

Hamilton depression rating scale sadrìslijede}e ~estice: depresivno raspoloènje,suicidalnost, insomnija, rad i aktivnsti, re-tardacija, agitacija, anksioznost, somatskisimptomi, hipohondrija, gubitak tjelesneteìne, uvid, dnevne varijacije, depersona-lizacija i derealizacija, paranoidni simpto-mi i opsesivni simptomi. HAM-D je {irokoprihva}ena ljestvica za mjerenje depresijeop}enito.

Diferencijalna dijagnostikanegativnih i depresivnihsimptoma

Postoji klini~ka sli~nost izme|u nega-tivnih, afektivnih i kognitivnih simptoma.Apatija, anhedonija i psihomotorna retar-dacija zajedni~ki su negativnim simptomi-ma i depresiji, dok su poreme}aj pa`nje isiroma{tvo komunikacijskih vje{tina za-jedni~ki negativnim i kognitivnim simpto-mima. 3 Te se vrste simptoma mogu me-|usobno preklapati. Na primjer, ozbiljnadepresija koja prati shizofreniju, moè semanifestirati kao zaravnjen afekt, siro-ma{tvo govora, socijalno povla~enje, za-pu{tanje higijene, nezainteresiranost zadru{tvene i rekreativne aktivnosti, osiro-ma{en raport, zakazivanje na radnommjestu. Me|utim, antidepresivi moguzna~ajno pobolj{ati te simptome u depre-sivnog bolesnika ali oni ne popravljaju du-gotrajne idiopatske negativne simptomeshizofrenije. Navodimo nekoliko primjerapreklapanja simptoma i pote{ko}a u dife-rencijalnoj dijagnostici. Da li su problemiu socijalnom funkcioniranju primarni ne-gativni simptom ili sekundarni, povezansa stigmom shizofrenije? Da li je afektivna

6

zaravnjenost primarni negativni simptomili sekundarni efekt antipihoti~ne terapije(akinezija)? Da li su apatija i anhedonijaprimarne ili su dio komorbidne depresije?Da li je nesposobnost obavljanja svakod-nevnih rutinskih aktivnosti primarni nega-tivni simptom (poreme}aj pa`nje), sekun-darni negativni simptom (sedacija uzroko-vana terapijom) ili kognitivni deficit?

Depresija i negativni simptomi prekla-paju se u mnogim aspektima. Poreme}ajsna, gubitak apetita, nezainteresiranost,anhedonija, anergija, gubitak motivacije,psihomotorna retardacija, pote{ko}e kon-centracije, poreme}aj pa`nje mogu sepreklapati. Neki drugi simptomi, ipak suspecifi~niji za pojedinu domenu, primjer-ce, zaravnjeni afekt ubrajamo u negativnesimptome, dok su jasno tu`no raspoloè-nje i osje}aj krivnje znak depresije.

Ve}ina istraìvanja ipak navodi da sunegativni simptomi indikator teìne shizo-frenije, dok su depresivni simptomi pove-zani s op}im funkcioniranjem i subjektiv-nom kvalitetom ìvota. 16,17

SOCIJALNADISFUNKCIONALNOST

I negativni i depresivni simptomi nega-tivno se odraàvaju na socijalnu funkcio-niranje shizofrenih bolesnika. Stupanj iz-raènosti negativnih simptoma odre|ujeda li }e bolesnik mo}i ìvjeti samostalno,odràvati stabilne dru{tvene odnose i radi-ti. Negativni simptomi mogu biti prisutni iizme|u psihoti~nih epizoda i u odsutnostipozitivnih simptoma reducirati socijalno iradno funkcioniranje. Usprkos velikomnapretku psihofarmakologije, antipsihoticijo{ uvijek nisu dovoljno efikasni u lije~e-nju negativnih dimenzija bolesti. U dijelapsihijatara to ~ak stvara pesimizam –

~emu evaluirati kompleksne negativnesimptome kada nema odgovaraju}eg lije-ka?3 Sada{nja paleta antipsihotika i daljeima ograni~en u~inak na negativne sim-ptome, ali psihosocijalne intervencije (uzantipsihoti~nu terapiju) mogu zna~ano re-ducirati te simptome. Posebno je ovdjeva`no i rano otkrivanje bolesti. Skra}ivan-je trajanja nelije~ene psihoze (engl. DUP -duration of untreated psychosis) imau~inka na tijek bolesti i funkcioniranje bo-lesnika, sugeriraju}i sekundarnu prevenci-ju negativne psihopatologije u bolesnika sprvom psihoti~nom epizodom. Bolesnici-ma otkrivenim i lije~enim u ranim stadiji-ma bolesti (kratak DUP) prevenira seeskalacija negativnih simptoma. Intenzitetdeficita u takvih bolesnika ostaje pribli`noonakav kakav je bio kad je lije~enje za-po~eto. To je na prvi pogled dokaz da ranootkrivanje i terapija mogu utjecati na sr`procesa neurobiolo{kog deficita u shizo-freniji i tako mijenjati (pobolj{avati) tijek iprognozu na bolje.18

Shizofreni bolesnici s komorbidnim de-presivnim simptomima imaju, dugoro~nogledano, lo{iji funkcionalni ishod u uspo-redbi s nedepresivnima. Njihova lo{ijakvaliteta ìvota, ~e{}e kori{tenje zdravstve-nih usluga i ~e{}i problemi sa zakonompocrtavaju potrebu za specifi~nim terapij-skim intervencijama. Lije~enje nepsiho-ti~ne, depresivne dimenzije shizofrenije jekriti~ki dio oporavka u takvih bolesnika.

Zbog svega navedenog, a i zbog ~injeni-ce da shizofrenija po~inje u ranoj ìvotnojdobi, uzrokuje zna~ajna i dugotrajna o{te-}enja, lije~enje shizofrenije je vrlo sloènproces koji obuhva}a rano otkrivanje bole-sti, prepoznavanje kompletne klini~ke sli-ke, specifi~nu farmakoterapiju usmjerenuprema simptomima i brojne rehabilitacij-ske postupke.

7

Literatura

1. Kaplan and Sadock’s Synopsis ofPsychiatry: Behavioral Sciences/ClinicalPsychiatry Lippincott Williams & Wilkins;Tenth Edition edition, 2002

2. DSM-IV-TR, American Psychiatric Asso-ciation, 2000.

3. Möller HJ. Clinical evaluation of negativesymptoms in schizophrenia. EuropeanPsychiatry 2007;22:380-386

4. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychophar-macology, Cambridge University Press,2008

5. Winograd-Gurvich C, Fitzgerald PB, Ge-orgiu-Karistianis N, Bradshaw JL, WhiteOB. Negative symptoms: A review of schi-zophrenia, melancholic depression andParkinson’s disease. Brain Research Bulle-tin 2006;70:312-321.

6. Sanfilipo M, Lafargue T, Rusinek H et al.Volumetric measure of the frontal andtemporal lobe regions in schizophrenia: re-lationship to negative symptoms. Arch.Gen. Psychiatry 2000;57: 471–480.

7. Wible CG, Anderson J, Shenton ME et al.Prefrontal cortex, negative symptoms, andschizophrenia: an MRI study, PsychiatryRes. Neuroimag. Sec.2001;108: 65–78.

8. Rao ML, Moller HJ. Biochemical findingsin schizophrenia and their putative rele-vance to pharmacologic treatment: a re-view. Neuropsychobiology 1994;30:160-172.

9. Bora E, Eryavuz A, Kayahan B, Sungu G,Veznedaroglu B. Social functioning, the-ory of mind and neurocognition in outpa-tients with schizophrenia; mental state de-coding may be a better predictor of social

functioning than mental state reasoning.Psychiatry Research 2006;145:99-103

10. Sajatovic M, Ramirez LF. Rating Scales inMental Health. Lexi-Comp Inc, 2006

11. Reine G, Lancon C, Di Tucci S, Sapin C,Auquier P. Depression and subjective qua-lity of life in chronic phase schizophrenicpatients. Acta Psychiatr Scand 2003;108(4):297–303.

12. Siris SG. Suicide and schizophrenia. JPsychopharmacol 2001;15(2):127–135.

13. Tollefson GD, Andersen SW, Tran PV.The course of depressive symptoms in pre-dicting relapse in schizophrenia: a dou-ble-blind, randomized comparison of olan-zapine and risperidone. Biol Psychiatry1999; 46(3):365–373.

14. Conley RR, Ascher-Svanum H, Zhu B, Fa-ries D, Kinon BJ The Burden of DepressiveSymptoms in the Long-Term Treatmentof Patients With Schizophrenia. SchizophrRes. 2007; 90(1-3): 186–197.

15. Heald A, Morris J, Soni SD. Characterisa-tion of depression in patients with schizop-hrenia. Indian J Med Res 2008;127:544-550

16. Rocca P, Bellino S, Calvarese P et al. De-pressive and negative symptoms in schi-zophrenia:different effects on clinical fea-tures. Comprehensive Psychiatry 2005;46:304-310

17. Leifker FR, Bowie CR, Harvey PD. Deter-minants of everyday outcomes in schizop-hrenia: The influences of cognitive impair-ment, functional capacity, and symptoms.Sch Research 2009;115:82-87

18. Melle I, Larsen TK, Haahr U, et al. Preven-tion of Negative Symptom Psychopatholo-gies in First-Episode Schizophrenia ArchGen Psychiatry. 2008;65(6):634-640.

8

Neurodegenerativni i neuroprotektivnimehanizmi u nastanku i lije~enju

shizofrenije

Vesna Medved

Posljednjih pedesetak godina intenziv-no se istraùju uzroci shizofrenije, iako suoni zasad uglavnom nepoznati, moèmolije~enjem utjecati na tijek bolesti, a svevjerojatnije i na nepoznate mehanizmekoji bolest izazivaju.

Krajem 19. stolje}a Kraepelin je prviiznio koncept da je shizofrenija progresiv-na bolest mozga. To je mi{ljenje tijekomdesetlje}a u razli~itoj mjeri prihva}ano iliodbacivano. Njegov suvremenik Emil Ble-uler, koji je stvorio koncept shizofrenije,iznosi da je to rascijep du{e s nekoliko mo-gu}ih ishoda. Jaspersu je bio bliì biologij-ski koncept, iako se on vi{e bavio fenome-nologijom. Nakon duge ere psihoterapije iobiteljske psihoterapije, a pod utjecajemprvenstveno razumijevanja djelovanja psi-hofarmaka, shizofrenija se ponovno shva-}a kao bolest koja je biologijski uvjetovana.

Takvom shva}anju prethodila su istra-ìvanja prirodnog tijeka bolesti. Kraepeli-novo istraìvanje odvijalo se u dana{njojEstoniji gdje je do{ao do zaklju~ka da jebolest kroni~no devastiraju}a. Suvremeni-ci su mu zamjerali da je njegova opservaci-ja posljedica nerazumijevanja jezika.

Ovo shva}anje odràlo se do 60-ih godi-na 20. stolje}a kada su zapo~ele studijepra}enja shizofrenih bolesnika u zajedni-ci. Zamje~ena je velika heterogenost tijekabolesti, u oko polovine bolesnika ishod bo-lesti bio je povoljan, a u oko 20% devastira-ju}i. Interesantne su studije koje su kroz

tridesetak godina pratile shizofrene bole-snike, a budu}i da je pra}enje provedenoprije psihofarmakolo{ke ere, moèmo go-voriti o prirodnom tijeku bolesti. U oko10% bolesnika na|en je povoljan ishod bo-lesti. Aktualna istraìvanja koja prate u~i-nak psihofarmaka nalaze simptomatskuremisiju u oko polovine bolesnika, adek-vatno socijalno funkcioniranje u oko 30%.Me|utim simptomatska remisija uz adek-vatno socijalno funkcioniranje u trajanjuod najmanje dvije godine nalazi se tek u13% bolesnika. Ovi podaci navode na raz-mi{ljanje ako se uzme u obzir priradan ti-jek bolesti.

Jedno drugo pra}enje u trajanju od 10godina provedeno od 1990. do 2000. godi-ne nalazi postojanje pozitivnih i negativ-nih simptoma tijekom prve godine, te opi-suje da deterioracija koja se desi tijekomprve tri godine dalje uglavnom vi{e ne na-preduje, pa bi stanje nakon prve tri godinebilo i najbolji pretskazatelj tijeka bolesti.Vaàn ~imbenik je vrijeme trajanja neli-je~ene psihoze. Naime, {to je period neli-je~enja duì to su ishodi u smislu global-nog funkcioniranja i izraènosti pozitiv-nih i negativnih simptoma lo{iji, tj. lo{iji jesimptomatski i funkcionalni oporavak. Po-kazano je naime da je duìna nelije~enepsihoze u svezi s progresijom morfolo{kihpromjena na mozgu o ~emu }e kasnije bitirije~i.

9

Aktualno je mi{ljenje da je lije~enjeprve psihoti~ne epizode presudno zakona~ni ishod bolesti. Takozvani fenomenplatoa se uspostavlja nakon 2 do 3 godinekada se ustabili psihopatologija i socijalnadisfunkcionalnost. Zato se do tog periodamora energi~no lije~iti psihopatologija isocijalna disfunkcionalnost.

Mnogobrojna su istraìvanja posve}enaetiologiji i patofiziologiji shizofrenije. Go-tovo je sigurno da je genetika najva`nija uetiologiji bolesti. Me|utim u {irem smisluaktualne su neuroanatomske teorije, meta-boli~ke teorije, teorije apoptoze stanica, hi-poteza neurogeneze i neurotransmitersketeorije. U ovom }emo se izlaganju ukratkoosvrnuti na neuropatolo{ke nalaze i neu-rokemijsku disfunkciju, dok }emo nagla-sak staviti na shizofreniju kao neurodege-neratvnu bolest.

Postmortem studije apostrofiraju pato-logiju strijatuma u shizofrenih bolesnika,smanjenje prekusora acetilkolina u nukle-us akumbesu. Imunohistokemijski marke-ri za kolinergi~ke markere u strijatumu suzna~ajno reducirani. Analizirana je i gu-sto}a kolinergi~kih vlakana u strijatumushizofrenih bolesnika koji po dvadeset go-dina nisu uzimali terapiju, te je na|eno da

je njihova zastupljenost daleko manja uodnosu na lije~ene shizofrene bolesnike inaravno u odnosu na kontrolnu skupinu.Nalaz je interesantan i u odnosu na poten-cijalni u~inak lijekova, a postavlja se i pi-tanje koje posljedice na neurokemijskazbivanja ima strijatalna patologija. Radio-aktivno obiljeèni markeri za dopamin po-kazuju pove}ano nakupljanje u nukleuskaudatusu, putamenu, orbitofrontalnomkorteksu, prednjem korteksu cingulatusu itemporalnom korteksu. To se odnosi nabolesnike sa shizofrenijom koji ne uzima-ju terapiju.

Drugi interesantan pristup suistraìvanja psihomimetika, npr. ketaminakoji je agonost NMDA glutamatnih recep-tora. Pokazano je da on izaziva shizofrenesimptome u zdravih dragovoljaca i egza-cerbaciju simptoma u bolesnika sa shizo-frenijom. Ketamin izaziva poreme}ajmi{ljenja kao u shizofreniji. Glutaminer-gi~ki NMDA antagonisti ketamin i fenil-ciklidin izazivaju u zdravih simptome kojinalikuju shizofreniji. LSD serotoninskiagonist i amfetamin dopaminski agonistizazivaju sindrom koji nije toliko sli~anshizofreniji, pogotovo u odnosu na pore-me}aj mi{ljenja. Zaklju~no, vjerojatno jeda je primarni patolo{ki proces u strijatu-mu s posljedi~nom dopaminskom i gluta-matnom disfunkcijom.

Predominantno mi{ljenje 1980.-ih i1990.-ih godina je bilo da je shizofrenijaneurorazvojna bolest koja zapo~inje u fe-talnom razdoblju, razvija se u adolescenci-ji i trigerira u ranoj odrasloj dobi. Primje-nom brain imaging tehnika pokazalo se dase radi o progresivnoj bolesti mozga ~ija jeetiologija i patogeneza sloèna. Bazi~nopostoji abnormalni neuralni razvoj, a po-tom neuralna degeneracija. Genetska alte-racija zahva}a nekoliko regija i kromoso-malne abnormalnosti. Utjecaj imaju i fak-tori okoline kao prenatalni stres i manjka-va perinatralna skrb. Na kraju javlja seprogresivna deterioracija i gubitak korti-kalnog volumena posebno u prefrontal-nom korteksu.

Morfolo{ke promjene na mozguzapo~inju i prije pojave prve epizode. Stu-dija NIMH iz 2001. godine potvrdila jeKraepelinov koncept da je shizofrenijaprogresivna bolest mozga. Kroz pet godinapra}ena je grupa adolescentnih shizofre-nih bolesnika. Svakom od njih NMR jeu~injen na po~etku pra}enja, nakon dvije

10

godine i nakon 5 godina, a kako bi se dobi-la dinamika promjena. Na po~etku psiho-ti~nog procesa na|en je zna~ajni gubitakvolumena sive mo`dane supstance u fron-talnim regijama koji se vremenom {irio natemporalne i parijetalne regije. Sivamo`dana masa gubila se po stopi od 2 do4% godi{nje, a za usporedbu gubitak uAlzheimer ovoj bolesti iznosi oko 5%godi{nje. U shizofreniji taj gubitak nije to-liko agresivan i progresivan i nepoznato jekakove je prirode budu}i ne zavr{ava letal-no.

Zna~ajna je studija u kojoj je longitudi-nalno pra}eno sto shizofrenih bolesnika.Pra}enje je trajalo 5 godina, NMR je u~in-jen na po~etku studije i nakon 5 godina.Prosje~no trajanje bolesti bilo je 11 godina.Gubitak sive supstance na|en je u po-dru~ju lijeve gornje frontalne aree, lijevoggornjeg temporalnog girusa, desnog nuk-leusa kaudatusa i desnog talamusa. Zak-lju~uje se da postoji gubitak sive mo`danesupstance analogno vramanu trajanja bo-lesti i da je gubitak najizraèniji u pod-ru~ju frontalne i temporalne aree. Ovopra}enje je pokazalo da je gubitak korti-kalnog volumena proporcionalan brojuhospitalizacija, tj. da svaki recidiv dovodido gubitka kortikalne mase. Iste rezultatena{la je i studija koja je obuhvatila 36 bole-snika sa prvom psihoti~nom epizodomkoji su pra}eni godinu dana. Pokazano jeda je u bolesnika u odnosu na kontrolnuskupinu do{lo do smanjenja ukupnog vo-lumena mozga, smanjenja volumena sivesupstance i pove}anje lateralnih ventriku-la. Gubitak volumena mozga bio je uzna~ajnoj korelaciji sa lo{im klini~kimishodom.

Zaklju~ak navedenih istraìvanja je dalongitudinalne studije NMRom nalazepromjene na mozgu ve} i u prvoj psiho-

ti~noj epozodi te da su te promjene progre-sivne. U svezi sa time postavlja se pitanjekoja je uloga antipsihotika na te procese.Preklini~ke studije sa pojedinim atipi~nimantipsihoticima su pokazale da oni imajuneurotoksi~no, neurogeneti~no i neuro-protektivno djelovanje.

Samo je nekoliko klini~kih studijauspore|ivalo utjecaj tipi~nih vs. atipi~nihantipsihotika na kognitivno funkcioniran-je i morfolo{ke promjene mozga. Odgovorna ovo pitanje istraìvala je multicen-tri~na, randomizirana studija koja je uk-lju~ila 263 bolesnika sa prvim psihoti~nimmahom. Uspore|ivalo se djelovanje halo-peridola vs olanzapina, period pra}enja jebio tri godine, na po~etku lije~enja, nakongodine dana i nakon dvije godine ispitiva-no je kognitivno funkcioniranje i u~injenje NMR. Za skupinu bolesnika na halope-ridolu je pokazano da progresivno tijekomlije~enja dolazi do smanjenja volumenakorteksa. U bolesnika lije~enih olanzapi-nom tijekom prve godine do{lo je do mini-malnog smanjenja volumena nakon ~egase javila tendencija uspostave volumenakorteksa kakav je bio na po~etku. Zak-lju~no rezultati ove studije ukazuju naodre|eno toksi~no djelovanje haloperidolaper se ili izostanak njegovog neurotrotek-tivnog djelovanja i postojanje neuropro-tektivnog ili neurotrofi~nog u~inka olan-zapina.

Istraìvanje morfolofkih promjena namozgu shizofrenih bolesnika istraìvala jei osmogodi{nja longitudinalna NMR stu-dija koja je obuhvatila 96 bolesnika. Bole-snici su lije~eni olanzapinom i klozapi-nom. Uo~eno je da {to je doza olanzapinabila ve}a to su manje bile izraèna atrofijeu gornjoj frontalnoj regiji. Istovjetno jena|eno i za bolesnike na klozapinu, tj. ubolesnika na ve}im dozama klozapina

11

promjene na girus frontalis superioru bilesu sli~ne onima u kontrolnoj skupini.

Jedno od mogu}ih obja{njenja navede-nih rezultata je da lijekovi utje~u na meta-boli~ke procese na stani~nom nivou, tepreko toga na mo`dane strukture, ali jemogu}e da haloperidol ima toksi~ni u~i-nak. Naime ustanovljeno je da lije~enjeklasi~nim antipsihoticima uzrokuje pove-}anje nukleusa kaudatusa sa promjenamana strijatalnim neuronima i promjenumorfologije dendrita u korteksu. Name}ese interpretacija da su promjene kortikal-nog volumena posljedica patofiziolo{kihprocesa vezanih za shizofreniju, te daolanzapin, ali ne haloperidol, ublaàva tuprogresiju.

U uskoj svezi sa navedenim procesimaje i period nelije~ene psihoze za koji je do-kazano da zna~ajno utje~e na kona~niishod lije~enja. Meta analize su pokazaleda {to je period nelije~enja psihoze duì daje to ishod lije~enja nakon 6 mj i nakongodine dala lo{iji. Aktualno je mi{ljenje daje rano i adekvatno lije~enje prve psiho-ti~ne epizode presudno za tijek bolesti.

Dragocijene informacije o prirodnomtijeku bolesti biljeìla je studija koja je pra-tila fenomenologiju u 90 bolesnika sprvom epizodom bolesti niz godina jed-nom mjese~no. Na|eno je da se tijekomprve godine zna~ajno smanjuje prevalen-cija i pozitivnih i negativnih simptomadok se u drugoj godini njihova prevalenci-ja ustabili na 25%. Daljnjim pra}enjemnije na|ena ve}a promjena u psihopatolo-giji.

Meta analiza 43 studije uspore|ivala jeodnos trajanja nelije~ene psihoze sa tera-pijskim odgovorom. Na|eno je da {to jeperiod nelije~enja duì to je ishod u smisluizraènosti pozitivnih i negativnih simpto-ma te globalno funkcioniranje slabije tj.

lo{iji je simptomatski i funkcionalni opo-ravak. Ustanovljeno je da {to je period nelije~enja duì da su to izraèniji negativnisimptomi. Stoga je trajanje nelije~ene psi-hoze pouzdani nezavisni prediktor.

Osim o vremenu trajanja nalije~ene psi-hoze uspostava remisije ovisi i o broju ra-nijih psihoti~nih epizoda. Pra}enje 70 bo-lesnika sa prvim psihoti~nim mahom po-kazalo je da je remisija uspostavljena na-kon 4 tjedna u oko 86% bolesnika. Nakondrugog maha remisija se uspostavlja na-kon u prosijeku 7 tjedana, a nakon tre}egmaha lije~enje do remisije traje 24 tjedna iduè. Ove opservacije ukazuju da recidiviomogu}uju progresiju bolesti u smisluprogresije bazi~nih patofiziolo{kih procesai morfolo{kih promjena.

Zaklju~no, u klini~kom smislu razliku-jemo ~etiri faze bolesti: premorbidnu, pro-dromalnu, fazu deterioracije i rezidualnufazu. Podloga ovih klini~kih manifestacijasu tri patofiziolo{ka stadija. Neurorazvojnistadij odgovara premorbidnoj fazi, neuro-plasti~ni stadij ili stadij neurokemijske di-sregulacije odgovara fazi aktivne bolesti, aneurodegenerativni stadij je podloga rezi-dualnoj formi. Nagla{avamo va`nost tera-pijske intervencije antipsihoticima drugegeneracije u ranoj fazi bolesti budu}i jepokazano da oni spre~avaju progresivnumo`danu deterioraciju

Literatura

1. Lieberman JA et al: Neuropsychop-harmacology 1966 : 14( 3 suppl) : 138-215

2. Robinson D et al: Refers to years afterrecovery from the previous episode. ArchGen Psychiatry 1999: 56 (3):241-247

3. Cahn et al: Brain Volume Changes inFirst Epizode Schizophrenia: A 1 YearFollow Up Stady . Arch Gen Psychiatry2002: 59 (11): 1002-1010

12

4. Thompson PM et al: Rate of GrayLoss in Schizophrenia and Control Sub-jects . Proc Nat Acad Sci USA 2001: 98(20): 11650-11655

5. Lieberman JA et al: Clozapine as.Chlorpromazine in the Treatment of Chi-nese Patients With First Epizode Schizop-hrenia. Neuropsychopharmacology 2003:28 (5): 995-1003

6. Lieberman JA: Antipsycotic Treat-ment Effects on Symptomatic Outcomeand Progression of Brain Pathomorpho-logy in First Epizode Schizophrenia: 14study Sites. Am J Psychiatry 2003: 160 (8)1396-1404

7. Lieberman JA: Natural History ofSchizophrenia. Biol Psychiatry 2001: 50(11) 864-897

8. Van Haren et al: Gray Matter Loss inPatients With Schizophrenia at Baselineand 5 Year Follow Up. Neuropsychophar-macology 2007 : 32 (10) 2057-2066

9. Harrison PJ. The neuropathology ofschizophrenia. A critical review of the dataand their interpretation. Brain. 1999; 122(pt 4): 593-624

10. Van Haren et al: Progression in Fron-tal Geay Matter Loss Is related to the Num-ber of Psychotic Relapses. Neuropsychop-harmacology 2007; 32 (19): 2057-2066

11. DeLisi LE: Schizophrenia and Pro-gressive Brain Changes – A HistoricalView. Shizophr Bull 2008; 34:312-321.

13


Neurokognitivni deficiti kod shizofrenije:istraìvanja i klini~ka praksa

Leonida Akrap

«Stvari dolaze prebrzo, izgubim se. Pazim na sve odjednom,a rezultat je da zapravo ni{ta ne opazim» (shizofreni pacijent)

POVIJEST KONCEPTA I METODAISTRA@IVANJA

Iako su jo{ Kraepelin i Bleuler, pioniriprou~avanja shizofrenije, kognitivne (inte-lektualne) deficite opisali kao temeljnemanifestacije bolesti, do po~etka 90-ih go-dina pro{log stolje}a prevladavalo je shva-}anje kognitivnih deficita kao sporednihpojava, epifenomena drugih karakteristikaove bolesti poput halucinacija i sumanuto-sti (pozitivnih), odnosno povla~enja i mo-tivacijskih ~inilaca (negativnih simptoma).Mada do sada nisu uvedeni u DSM i MKBklasifikacijske sustave kao dijagnosti~kikriteriji za shizofreniju (za {to ima argu-menata i zagovornika), dosljedno suvre-menoj koncepciji shizofrenije kao bolestimozga, posljednih 20-ak god. dolazi dopromjene istraìva~ke paradigme i «pro-mocije» kognitivnih deficita iz sekunadar-nih u fundamentalne simptome, direktnemanifestacije neuropatologije shizofreni-je. Dijelom i zbog relativne mjerljivosti, tj.lako}e njihova operacionaliziranja (zada-cima i testovima), kognitivni deficiti posta-li su klju~ne varijable u istraìvanjimaetiologije, tijeka i ishoda shizofrenije,ujedno i predmet i sredstvo istraìvanjafunkcioniranja mozga.

Porast interesa za kogniciju shizofrenihparalelan je s razvojem kognitivne neuroz-nanosti i tehnologije slikovnog prikazivan-

ja funkcioniranja mozga. Iz tog zajed-ni{tva dijelom dolazi i poticaj za dodavan-je prefiksa neurokognitivni kojim se isti~ekako su u centru pa`nje cerebralne repre-zentacije spoznajnih funkcija. Tako|er,novom terminologijom nastoji se razliko-vati kognitivne deficite od drugih promje-na kognicije, npr. sadràjnih poreme}ajami{ljenja u shizofreniji. Doista, ako bismokogniciju shvatili {iroko, kao spoznajusebe i realiteta, shizofreniju bi se u cjelinimoglo nazvati «velikim kognitivnim pore-me}ajem».

Uobi~ajeno je zato (neuro)kognitivnedeficite definirati uè: kao privremenu ilitrajnu ometenost mentalnih sposobnosti, po-~ev{i od niìh razina procesiranja informaci-ja ( pa`nje, percepcije) do najsloènijih inte-lektualnih funkcija (apstraktnog mi{ljenja,pam}enja, u~enja i op}e inteligencije), kojeregistriramo i kvantificiramo (neuro)psiho-logijskim testovima i zadacima.

TEMELJNA I KLINI^KAISTA@IVANJA

Stru~ni i znanstveni radovi na temu ko-gnicije shizofernih broje se tisu}ama! Op}iim je cilj mogu}iti uvid u prirodu i etiolo-giju shizofrenije ali i pobolj{anje dijagno-stike, prognoze i pomo}i oboljelima. Poosnovnoj metodologiji naj~e{}e se radi ointerdisciplinarnim istraìvanjima s ma-

15

njim brojem ispitanika koja koriste fun-kcionalne snimke mozga pri izvo|enjuodre|enog kognitivnog zadatka, obi~nokompjuterski prezentiranog u laboratorij-skim uvjetima (vi{e ili manje eksperimen-talni nacrti) ili klini~kim istraìvanjimakoja prete`no uspore|uju rezultate dobi-vene u standardiziranim baterijama testo-va i zadataka poznatih grupa pacijenta(sch vs. normalni vs. druge klini~ke skupi-ne).

Metodolo{ki problemi

U «{umi» ~esto kontradiktornih poda-taka iz literature nije se lako sna}i (zapra-vo se «od drve}a {uma te{ko vidi»). Ne-strpljiviji lako mogu ste}i dojam da je ushizofreniji ometeno gotovo sve i ni{ta po-sebno. Va`no je procijeniti metodolo{kukvalitetu studija, odn. izvore ograni~enjageneralizacije rezultata. (Npr. ~esto nijemogu}e komparirati rezultate studija kojakoriste naizgled ili nominalno sli~ne za-datke ali koji nisu normativno uskla|enipo varijanci, diskiminativnosti ( « teìni»),senzornom modalitetu i sl.; pitanje veli-~ine uzorka nije rje{ivo samo pove}anjembroja ispitanika jer se tako nu`no pova}avaheterogenost obuhva}enih sch fenomena;ujedna~avanje uzoraka po inteligenciji iobrazovanju moè rezultirati uzorkomkoji se sistematski razlikuje od stvarne po-pulacije shizofrenih itd.).

Snalaènje u podacima oteàno je izbog terminolo{ke zbrke. Npr. ista se fun-kcija naziva razli~itim terminima i mjeriraznolikim zadacima ili se pak isti zadatakkoristi za operacionalizaciju razli~itih fun-kcija.

Najnovije vijesti: Ohrabruju}a su nastojan-ja oko unaprije|enja metodologije istaì-vanja koje poduzima FBIRN (FunctionalImaging Biomedical Infomatics Research

Network), istaìva~ki multicentri~ki pro-jekt zapo~et 2005. u SAD-u; poku{ava se usvim uklju~enim centrima ujedna~iti teh-ni~ke karakteristike snimanja MR i fMR-om, kriterije postavljanja dijagnoze iselekcije ispitanika, trening procjenjiva~a,izbor i tehnike prezentacije kognitinih za-dataka itd. Provode se koordinirana istra-ìvanja na jedinstvenom, dosad najve}emuzorkom shizofrenih pacijenata koji jeikada ispitivan standardiziranom metodo-logijom (125 pacijenata i isto toliko kon-trolnih ispitanika). Sli~no, inicijativaCNTRICS (Cognitive Neuroscience Tre-atment Research to Improve Cognition)izrasla 2007. iz MATRICS-a (Measure-ment And Treatment Research To Impro-ve Cognition In Schizophrenia), pokrenu-ta je s ciljem razvoja novih lijekova koji }edirekno ciljati na ublaàvanje kognitivnihdeficita kod shizofrenih. U okviru projek-ta vr{i se selekcija kognitivnih zadataka zasvaku od ciljanih funkcija po jasno defini-ranim kriterijima (konstruktna validnost,dobre psihometrijske karakteristike, dife-rencira shizofrene od drugih skupina, pri-mjenjivost na animalne modele, jasno}aveze s funkcionalnim ishodom sch itd.).

Ipak, koliko god izgledaju znanstveno,ni metode manipulacije mozgom niti me-tode za procjenu bihevioralnih manifesta-cija tih manipulacija nisu potpuno selek-tivne. Ne postoji niti jedna metoda utje-canja na mozak koja bi aktivirala samo 1aspekt mozgovnog funkcioniranja, niti po-stoji mjera pona{anja (zadatak) koja odra-àva samo 1 psiholo{ki proces. Uvid u fun-kcioniranje mozga shizofrenih moè sedobiti samo konvergentnim i strpljivimprikupljanjam podataka iz vi{e istraì-va~kih pristupa i metoda.

16

Rezultati istraìvanja

Konkretna pitanja na koja istraìvanjanastoje odgovoriti saìmaju se u sljede}imtemama:• Kakav je profil (vrsta i izrazitost) neuroko-

gnitivnih deficita od shizofrenih bolesni-ka?Kao skupina, sch pacijenti postiù jasno

slabije rezultate od normalnih ispitanika uve}ini neurokognitivnih zadataka i u pra-vilu pokazuju generaliziranu disfunkcional-nost. Ipak identificiraju se funkcije koje suja~e, diferencijalno ometene. Naj~e{}e senavode: (� vidi tabelu 1.)

- selektivna/kompleksna pa`nja ({to suzadaci sloèniji i dulje traju, koriste«{um», vi{e simultanih podraàja, interfe-renciju ili zahtijevaju tzv. paralelno fun-kcioniranje-to u~inak shizofrenih vi{e za-ostaje za zdravima)

- brzina procesiranja informacija- radna memorija�- sekundarno verbalno pam}enje- egzekutivne funkcije � ( Mogu}e je

da su deficiti pa`nje, radnog pam}enja ibrzine procesiranje primarni, a zaostajanjeostalih funkcija posljedica je njihova prije-nosa na vi{u razinu.)

- socijalna inteligencija, pro{irena novi-jim konceptima socijalne metakognicije,samomotrenja,� “theory of mind” (teori-je uma)...Istraìvanja «source»/ «reality»kontrole (sposobnosti pam}enja i razliko-vanja izvora informacija ) sve vi{e bri{u ja-sne granice izme|u klasi~nih pojmova ko-gnicije, simptoma i socijalnog funkcioni-ranja.• Koja im je u~estalost i dijagnosti~ka speci-

fi~nost, javljaju li se sli~ni deficiti i koddrugih psihi~kih poreme}aja?Ve}ina uzoraka shizofrenih osoba (njih

oko 70%) pokazuju neke nkd., ali ih i do

50% u pojedinim zadacima postiè rezul-tate u okviru prosjeka. Unutar skupinashizofrenih velika je varijabilnost obrazacadeficita (vjerojatno bitno ovise i o premor-bidnoj razini i strukturi sposobnosti) panisu dovoljno diferencijalno-dijagnosti~kivalidni. Vrlo sli~ne deficite pokazuju teèdepresivni pacijenti.

• Kakav je longitudinalni tijek neurokogni-tivnih odstupanja u shizofreniji?

Registriraju se kod djece pod rizikom odoboljevanja. I roditelji kasnije oboljele dje-ce u prosjeku postiù ne{to slabije rezulta-te u mjerema intelektualnih sposobnosti uodnosu na zdrave. Velika longitudinalnaepidemiolo{ka istraìvanja pokazuju dasu, uz socijalno izbjegavanje (shizoidnecrte), neurokognitivni deficiti najranijiznak ili korelat kasnijeg razvoja sch. Proc-jenjuje se da oko 15-e god. ìvota dolazi doubrzanja zaostajanja op}e intelektualnesposobnosti za zdravima. Iako poga|a oso-be u cijelom rasponu inteligencije, ~ini seda kasnije oboljeli u prosjeku imaju pre-morbidno niì IQ (oko - 1ó). Izvje{tava seda premorbidno niski IQ pove}ava rizikod obolijevanja od shizofrenije 3-13 puta.

Deficiti se poja~avaju u prodromalnojfazi bolesti, umjereno variraju s teìnom iakutno{}u psihoti~nih simptoma, ubla-àvaju se, ali ne nestaju potpuno niti u do-broj remisiji. Ne pokazuju zna~ajniju pro-gresiju tijekom trajanja bolesti, uglavnomsu stati~ni kroz duga razdoblja. Do 20%sch bolesnika ipak pokazuje progresivnopropadanje kognitivnih sposobnosti.

• U kakvom su odnosu sa psihoti~nim (pozi-tivnim i negativnim) simptomima?

Ve}ina kognitivnih deficita samo je dje-lomi~no simptomatski ovisna: ne{to ve}ekovariranje sa simptomima, tj. ve}u izra-ènost u akutnoj fazi bolesti pokazuju de-

17

ficiti pa`nje i neposrednog pam}enja doksu deficiti izvr{nih funkcija trajniji.

Neurokognitivni deficiti, uklju~uju~i iop}e mjere intelektualne efikasnosti,zna~ajno vi{e koreliraju s negativnim negoli pozitivnim simptomima. Sa pozitivnimsimptomima (slu{nim halucinacijama)donekle je povezana auditivna radna me-morija. Deficiti izvr{nih funkcija, samore-guracije i samomotrenja mogu biti speci-fi~no povezani s deluzijama kontrole.Ina~e je veza izvr{nih funkcija i negativnihsimptoma ve}a i zna~ajnija (mo`da zato{to su i po definiciji sli~ni?). Ima i radikal-nih interpretaciji ovih nalaza - da temeljnisimptomi sch zapravo proizlaze iz kogni-tivnih deficita.

• Postoji li povezanost neurokognitivnih de-ficita i funkcionalnog ishoda shizofrenije?

Kognitivno funkcioniranje u cjelini, aosobito deficiti radnog pam}enja, pa`nje iizvr{nih funkcija, u odnosu na simptomat-ske i klini~ke varijable, najbolji su pojedi-na~ni prediktor funkcionalnog ishoda shi-zofrenije! Najjasnije su povezani s mjera-ma socijalnog funkcioniranja. Pozitivnaveza s ishodom ostvaruje se i preko korela-cija verbalnog pam}enja i izvr{nih funkci-ja sa uvidom u bolest (indirektno utje~u nasuradljivost pacijenta u lije~enju). Povol-jan prognosti~ki faktor je i vi{i globalni IQ.

• Koje su neuroanatomske strukture in-volvirane u shizofreniji?

Radi se o {irokoj cerebralnoj disfunkci-ji, poreme}ajima u ve}em broju neuroa-natmskih regija i funkcionalnih sustava.Naj~e{}e se spominje prefrontalni korteks,osobito (DLPFC), temporalni reànj, hi-pokampus, bazalne ganglije...

Zanimljiv noviji nalaz: umjesto dugoprisutne ideje o «hipofrontalnosti», rezul-tati upu}uju na disregulaciju veza DLPFC

koja se moè manifestirati i hiper ihipo-aktivno{}u (u odnosu na nomalne),ovisno o vrsti zadatka koji se obavlja.• Moè li se na kognitivne deficite djelovati

lijekovima ili edukativno-terapijskim tret-manim?

Uglavnom se smatraju terapijski re-frakternima. Ima izvje{taja o blagom po-voljnom djelovanju treninga vje{tina ali saslabim prijenosom u svakodnevni ìvot.Smatra se da klasi~ni antipsihiotici imajunepovoljne u~inke na kogniciju, dok senovim generacijama antipsihotika pripisu-je indirektan povoljan, ali nezadovoljava-ju}i u~inak. Nelije~eni bolesnici ipak po-kazuju vrlo sli~an obrazac deficita kao ioni lije~eni.

Identifikacijom cerebralnih reperezen-tacije deficita traè se potencijalne mete zarazvijanje novih lijekova koji bi umjestona simptome, direktno djelovali na pobolj-{anje kognicije shizofrenih. «Lije~enje»neurokognitivnih deficita neki autori sma-traju najva`nijim izazovom za psihijatrijuu 21 st.!

IMPLIKACIJE ZA KLINI^KUPRAKSU

(Neuro)psihologijskadijagnostika

Ciljevi i metode

(Neuro)psihologijsko ispitivanje supe-riorna je metoda za utvr|ivanje kognitiv-nih sposobnosti i deficita neke osobe, ob-jektivnija i preciznija od bilo koje klini~ke«od oka» procjene stru~njaka, prigodnihskala procjene ili samoprocjene pacijenta.Klini~kom psihologijskom obradom pri-marno se promatra i mjeri funkcioniranje ipona{anje pojedinca, za razliku od metodaslikovnog prikazivanja rada mozga kojezahva}aju stanje ili aktivnost mozga, {to

18

nema uvijek direktne implikacije za ìvot-no funkcioniranje. Ponekad se moè de-tektirati funkcionalne deficite koji tim teh-nikama (jo{) nisu detektibilni.

Klini~ki psihodijagnosti~ki postupci sune{to neprecizniji ali obuhvatniji, reali-sti~niji i fleksibilniji nego li situacije ek-sperimentalnih i laboratorijskih mjerenja (koji minuciozno analiziraju pojedina~nefunkcije u strogo kontroliranim uvjetima);zahva}anjem ve}ih segmenata pona{anjapruàju ve}e mogu}nosti predikcije pona-{anja pojedinca u svakodnevici.

Va`no je podsjetiti da se ne radi o me-hani~kom, «psihotehni~kom» postupku«testiranja» ve} sveobuhvatnoj procedurikoja sjedinjuje klini~ke i psihometrijskemetode, prati interakciju kognitivnih iemocionalnih aspekata pona{anja, integri-ra podatke o pacijentu iz svih dostupnihizvora. Psihodijagnosti~ki pristup koji ko-risti samo 1 test odba~en je jo{ 50-tih god.,a umjesto ispitivanja pacijenata jednomstandardiziranom baterijom zadataka, su-vremeni pristup testiranju svih klini~kihskupina zahtijeva primjenu «baterije» raz-

li~itih tehnika i metoda prilago|enih poje-

dincu. Za razliku od opse`nih, standardi-ziranih neuropsihologijskih baterija testo-va u uèm smislu (namijenjene dijagnosti-ci cerebralnih bolesti i o{te}enja poputHalstead-Reitan ili Luria-Nebraska; uk-lju~uju zadatke za procjenu npr. afazija,aganozija.., a daju i globalne «indekse or-ganiteta»), u procjeni psihoto~nog pacijen-ta ~e{}e se koristi kompozit razli~itih pri-godno kombiniranih tehnika koje nisunormativno ujedna~ene.

Moè se re}i da je, u kontekstu na{eteme, cilj klini~ke psihodijagnostike utvr-diti individualani profil o~uvanih i insufici-

jentnih kognitivnih funkcija shizofrenogbolesnika uzimaju}i u obzir brojne aspek-

te i izvore podataka ( anamnezu, opaènopona{anje, fazu bolesti, somatsko stanje,faktore li~nosti, raspoloènja i motivacije,pacijentova shva}anja svrhe ispitivanjaitd.).

Podaci o kognitivnim sposobnostimadobiveni ovakvim psihodijagnosti~kim po-stupcima:

1) pomaù u diferencijaloj dijagnosticishizofrenije. Osobito doprinose ranomprepoznavanju sch u mladih gdje su smet-nje u~enja i koncentracije jedan od naj-~e{}ih prodromalnih ili ranih znakova bo-lesti. Mogu doprinjeti diferenciranju schod sumanutog poreme}aja.

2) Koristan su pokazatelj teìne trenut-nog stanja, odn. disfunkcionalnosti paci-jenta. [to je stanje pacijenta regresivnije,zbog disimulacije i konfuznosti, manja jepouzdanost njegovih iskaza u tehnikamaza ispitivanje li~nosti pa nam u~inak u ko-gnitivnim zadacima postaje «krunski svje-dok» za procjenu tipa i teìne psihopatolo-gije. (Npr. ispodprosje~na intelektualnaefikasnost nekog studenta pouzdaniji jeznak psihoze nego li bilo koje odstupanjeu upitnicima li~nosti!).

3) Uvid u individualni profil deficita,odnosno o~uvanih funkcija doprinosi ra-zumijevanju prirode kognitivnih smetnji(subjektivni doìvljaj ili objektivni defi-cit?, disfunkcija ili trajno o{te}enje? i sl.),

4) pruà osnovu za planiranje tretmanaop}enito, ev. i kognitivne rehabilitacije, te-melj je za procjenu koliko pacijent moèprofitirati od odre|enog tipa lije~enja.

5) Koriste u procjeni «organiteta», kakokod trijaè pacijenata koje treba uputiti nasnimanje mozga, tako i kod procjene ko-morbiditeta, npr. u kroni~nih pacijenatakod sumnje na razvoj demencije,

19

6) u procjeni adapacijskih mogu}nosti iprognozi funkcioniranja u svakodnevnomìvotu pa

7) olak{avaju dono{enje s tim poveza-nih administativnih odluka (npr. procjenupreostale radne sposobnosti).

8) (Neuro)psihologijska obrada moèbiti sastavni dio kontinuiranog pra}enjaefekata psiholo{kih tretmana i u~inka lije-kova.

Dobiti od podataka dobivenih testiran-jem su tim ve}e {to je tje{nja timska surad-nja i ve}a povezanost dijagnosti~kih i tera-pijskih postupaka.

Ipak, usprkos ovim argumentima, ra-stu}im znanstvenim dokazima, pa i dekla-rativno op}eprihva}enom «kolektivnomstru~nom znanju» o kognitivnim dis/fun-kcijama kao bitnim odrednicama slike, te-ìne, tijeka i prognoze shizofrenije, praksau nas poprili~no kasni s implementacijomtih spoznaja. U svakodnevici psiholozi senerijetko susre}u s minoriziranjem ilipovr{nim kori{tenjem podataka o kogni-tivnom/ intelektualnom funkcioniranjupacijenta za prognozu i planiranje tretma-na. (Npr . « Molim vas, skratite proceduru:ne zanima me inteligencija pacijenta, negosamo jel? to shizofrenija ili nije.»)

Nesporazumi mo`da proizlaze iz nedo-voljne me|usobne komunikacije i nepre-ciznog àrgona dviju struka. Npr. to~no jeda sam broj~ano izraèni «IQ» nema velikidijagnosti~ki zna~aj, ali nije to~no vjero-vanje da je «inteligencija» za sch ne{to ne-bitno i posve razli~ito od «kognitivnih de-ficita» o kojima se ~ita u litetaturi. Zapra-vo, mjerenje op}e intelektualne sposobno-sti integralni je dio procjene kognitivnihdeficita i funkcioniranja psihoti~nog paci-jenta. Istovremeno, deficiti pojedina~nihfunkcija odraàvaju se na rezultate op}ihmjera ineteligencije. Moète li zamisliti

ikakav zadatak na koji ne bi utjecale smet-nje koncentracije, pa`nje ili mentalnabrzina?.

Zato svaka (neuro)psihologijska proc-jena obavezno uklju~uje, ~esto i zapo~injetestom op}e inteligencije, koji sluì kao«baseline», klju~ za procjenu validnosti izna~enja svih ostalih ispitanikovih rezul-tata, uklju~uju}i i one iz domene li~nosti iemocija.

U klini~koj obradi, osobito teè omete-nih osoba, preferiraju se multifaktorski te-stovi inteligencije poput Wechslerove skaleinteligencije za odrasle (WAIS, WAIS-R iWAIS III )� koji uklju~uje 10-ak subte-stova, razli~itih zadataka od kojih mnogizahva}aju radno pam}enje, pa`nju, brzi-nu procesiranja, izvr{ne funkcije itd. Pre-ma dobivenim rezultatima psiholog po-stavlja i testira dijagnosti~ke hipoteze tedogra|uje bateriju testova ( npr. uo~ava dapacijent slabo pamti pa nadopunjuje ispi-tivanje specifi~nim tehnikama za pam}e-nje poput AVLT-a (Auditory verbal lear-ning test) ili Wechslerove Skale pam}e-nja.

Puno vi{e od broj~anog rezultata govorianaliza strukture (varijabilnosti) u~inka uvi{efaktorskim testovima intelektual-nih/kognitivnih sposobnosti. Iako ne po-stoji jednozna~an, stabilan i tipi~an profilkognitivnih deficita koji se o~ekuje u sva-kog shizofrenog pacijenta

( na individualnoj razini saznanja iz te-meljnih istraìvanja samo ugrubo pokazu-ju gdje da ih traìmo), raspr{enje rezultataoko «osobnog prosjeka» dobar je indikatorteìne patologije. [to su disproporcije ilioscilacije u~inka u razli~itim zadacimave}e, ve}a je vjerojatnost da je na djeluneki patolo{ki faktor.

Analiza varijabiliteta rezultata bitna je iza razlikovanje primarne ili premorbidne

20

razine intelektualnih sposobnosti, o~uva-nosti intelektualnog kapaciteta i aktualneefikasnosti ispitanika. Od pomo}i je uspo-redba u~inka ispitanika u testovima stabil-nih funkcija (npr. rje~nika, op}e informi-ranosti ) ili u tzv. testovima snage (vremen-ski neograni~eni) s testovima brzine (vre-menski ograni~eni, osjetljivi na distrakcijepa`nje, poput Revidirane serije beta).Test- retest usporedba tako|er moè razja-sniti je li neki deficit reverzibilan, situacij-ski uvjetovan ili jednostavno neto~no iz-mjeren.

Nadalje, za kona~nu procjenu pacijen-tova funkcioniranja kvalitativna analizana~ina rje{avanja zadatka, razumijevanjeupotrebljenih kognitivnih strategija ili raz-loga zatajivanja u nekoj aktivnosti, moèbiti i va`nija od samog testnog postignu}a.

U kona~noj interepretaciji rezultata izaklju~cima o pacijentu psiholog uzima uobzir cjelokupni kontekst, sva saznanja opacijentu i sve faktore, uklju~uju}i i onene-kognitivne prirode, koji su mogli utje-cati na postignu}e ( obrazovanje, raspo-loènje, razinu stresa, motivaciju, metako-munikaciju itd ). Naravno da je kontrolasvih ovih ~inilaca jo{ delikatniji zadatakkod se radi o psihoti~nom bolesniku.

Osobitosti postupka kod shizofrenihpacijenata:

Postupak testiranja zahtijeva vi{e truda,vremena, strpljenja i motivatorskih vje-{tina ispitiva~a. Èesto se psihoti~nog ispi-tanika mora dodatano poticati ili umiriva-ti, omogu}iti mu odmore ili testiranje ra-sporediti na vi{e dana. Ponekad mu trebaprilagoditi upute za rad pa ~ak i odstupitiod standardne procedure. Npr. moè sepoku{ati pruìti pacijentu strate{ka po-mo}, pokazati princip rje{avanja i pratitiu~i li iz povratnih informacija («testing li-

mits» pristup); poku{ava se optimiziratisve okolnosti ispitivanja (uklju~uju}i i re-dukciju stresa) ne bi li se dobilo ispitaniko-vo maksimalno postignu}e i tako procije-nila o~uvanost intelektualnog kapaciteta.

Od specifi~nih faktora koji mogu pro-mijeniti aktualne rezultate, izdvajaju sesediraju}i efekti lijekova i velika zamorlji-vosti shizofrenih boelsnika koji utje~u naopseg baterije i redoslijed primjene pojedi-nih zadataka ( za~u|uju istraìvanja u ko-jima se ukupno trajanje obrade proteè ina 8 sati!). Interpretaciju rezultata oteà-vaju i pacijentovi deficiti samoopaànja teoskudnost verbalnih izvje{taja tijekomrada.

Ne preporu~uje se primjena testova kojise rje{avaju samostalno, bez neposrednogvodstva ispitiva~a .Grupni rad ne dolazi uobzir!

Tretman

Saznanja o va`nosti kognitivnih defici-ta, osobito o njihovoj povezanosti sa fun-kcionalnim ishodom shizofrenije, poti~upromjene «filozofije « i «tehnologije» tret-mana psihoza. Jo{ od 1970-ih (spora-di~no), a intenzivno od po~etka 1990-ihistraùju se mogu}nosti direktnog djelo-vanja na kognitivne deficite, njihova «lije-~enja» i ublaàvanja vje`banjem. Razvijajuse metode tzv. kognitivne remedijacije,grupni i individualni tretmani koji poku-{avaju djelovati direktno na kogniciju, aindirekno na pobolj{anje efikasnosti i kva-litete svakodnevnog ìvota shizofrenih pa-cijenata.

Primjenjuju se razli~ite varijante kla-si~ne kognitivne rehabilitacije ( tehnikevje`banja i kompenzacije o{te}enih kog.funkcija kod osoba s ozljedama ili bolesti-ma mozga), ~esto podràne kompjuterizi-ranim programima sa zadacima za pojedi-

21

ne intelektualne funkcije (npr. Cogpak,CogLab i sl). Direktan trening specifi~nihkognitivih funkcija rje{avanjem nekog tipazadatka kombinira se sa u~enjem verbal-nih instrukcija, kompenzatornih strategijai mnemotehnika, vjeànjem metakognicijei socijalnih vje{tina i sl. Vrlo ~esto su ovemetode uklopljene u {ire psihosocijalne ipsihoedukativne programe ( dominantnokognitivno-bihevioralnog pristupa). Jedanod prvih, mo`da i danas najobuhvatnijistandardizirani program ovog tipa- IPT(Intergrated Psychological Therapy), raz-vijen po~etkom 1990-ih (Brenner i dr.)., usukcesivnim koracima integrira treningdeficitarnih neurokognitivnih funkcija, so-cijalne kognicije, socijalnih vje{tina irje{avanja poblema.

Recentniji modeli metakognitivne tera-pije ( MCT) usmjereni u su vi{e na korek-ciju deficita sposobnosti metareprezentaci-je i disfunkcionalnih kognitivnih stilova(npr. prebrzog zaklju~ivanja i pristranostikauzalnih atribucija).1

Rezultati prvih evaluacijskih studija bilisu skromni, no novije metaanalize ukazu-ju na umjerene pozitivne u~inke ovih tret-mana na kognitivne sposobnosti, socijalnevje{tine ~ak i na simptomatska pobolj-{anja. Nisu zanemarivi ni nespecifi~niefekti poput pove}anja samopouzdanja ilidobre prihva}enosti ovih metoda kod sa-mih pacijenta (zabavne su !).

U~inci tretmana bolji su kod mla|ih pa-cijenata, tj. kod kra}eg trajanja psihoze teukoliko su uklopljeni u {ire psihosocijalneintervencije.

Manje su optimisti~ni dokazi o prijeno-

su, generalizaciji i trajnosti pozitivnih

u~inaka u svakodnevnom funkcioniranju

pacijenata. Ipak, malobrojne longitudinal-

ne studije izvje{tavaju o trajanju povoljnih

u~inaka i do 8 mj. nakon tretmana.

� Egzekutivne (izvr{ne) funkcije

Pojam koji obuhva}a nadre|eni sustavkognitivnih sposobnosti lociran uglavnomu frontalim podru~jima mozga, uklju~en usamoiniciranje, planiranje, organiziranje ikontrolu (monitoring) ishoda neke psi-hi~ke aktivnosti. Omogu}uju osobi nezavi-sno i svrhovito pona{anje, a teà o{te}enjaimaju genaralizirane manifestacije i u po-na{anju i afektu (npr. apatija, bezvoljnostili pak nekriti~nost i ekscitiranost). Aktivi-raju se zadacima selekcije i organizacije in-formacija, “problem solving”-a , testiranjahipoteza i strategija, zadacima odre|ivanjakronolo{kog slijeda, formiranja pojmova,misaone fleksibilnosti, u~enjem iz povrat-nih informacija ili promjene okolnosti...Tako|er, ovaj sustav zaduèn je za odre-|ivanje prioriteta, inhibiciju i “rje{avanjekonflikata” izme|u razli~itih impulsa i ak-cija. Niè razine procesiranja poput odrà-vanja pa`nje, radne memorije i otpornostina distrakcije tako|er sudjeluju u iz-vr{nom funkcioniranju. Naj~e{}e kori{tenzadatak za ispitivanje deficita je WCST(Wisconsin Card sorting test, Grant iBerg 1948.).

Faktorske analize PANSS-a izdvajaju

«kognitivni faktor» koji ~ini se najvi{e ko-

relira sa egzekutivnim funkcijama.

22

1 Na na{oj Klinici u tijeku je adaptacija i priprema jednog od takvih programa razvijenogza grupni rad sa psihoti~nim bolasnicima u Njema~koj (S. Moritz i kolege, SMC Ham-burg; u suradnji s ]ipci}-Schmidt, Neuropsihologijski laboratorij Heidelberg).

� Metareperzentacija i Theory of mind:

Shizofreni pacijenti slabije reprezenti-raju mentalna stanja i motive drugih, aneki imaju i manjkavu svijest o vlastitimstanjima i namjerama {to zan~ajno utje~ena njihovu socijalnu prilagodbu. ToM de-ficiti «prvog reda» podrazumijevaju te{ko-}e prepoznavanja i razumijevanja emocija,mi{ljenja te predvi|anja namjera drugihljudi na osnovi sada{njeg pona{anja.Mogu se «mjeriti» zadacima shva}anja iro-nije, indirektnog govora, prepoznavanjaizraza lica i sl. Deficiti «drugog reda» od-

nose se na «znanje o znanju» druge osobe iuvi|anju kako se njena mentalna stanjamijenjaju pod utjecajem promjena situa-cijskog konteksta ( zadaci u stripu sa zak-lju~ivanjem «{to A misli da B misli»). De-ficiti su prvobitno opisani kod autista.

îni se da ToM deficit nije trajna osobi-na ili dispozicija shizofrenih, ~esto se gubiu remisiji, korelira sa generalnim kognitiv-nim deficitom i negativnim simptomima.

23

Primjer zadatka: pam}enje brojeva unatrag

Tablica 1: Subtestovi WAIS I WAIS – R skale inteligencije

VERBALNI SUBTESTOVI OPIS FUNKCIJE

op}a informiranost 30 pitanja op}a znanja, verbalnorazumijevanje

ightrje~nik definirati 30 zadanih rije~i verbalno razumijevanje,pojmovno mi{ljenje

shva}anje objasniti neka op}a na~ela, npr.«za{to idemo u {kolu»

«zdravorazumsko» rasu|ivanje,socijalna inteligencija

pam}enje brojeva upamtiti nizove brojeva naprijedi unatrag

mehani~ko pam}enje, radnamemorija, pa`nja i mentalnakontola

ra~unanje rije{iti «napamet» ra~unskezadatke

pa`nja i koncentracija, radnamemorija

sli~nosti izvesti nadre|eni pojam iz 2zadane rije~i

formiranje pojmova, induktivnomi{ljenje

NEVERBALNI TESTOVI

slaganje slika slike u stripu sloìti ispravnimredoslijedom da se dobijesmislena pri~a

egzekutivne funkcije, socijalneinteligencija, sintetsko mi{ljenje,planiranje

nadopunjavanje slika navesti {to nedostaje na slici perceptivna integracija i brzina

slaganje kocaka pomo}u kocaka sloìtiapstraktne likove po zadanompredlo{ku

perceptivna organizacija,vizualna analiza i sinteza,konstrukcijske sposobnosti

sastavljanje likova sloìti dijelove lika u cjelinu perceptivno-spacijalnaorganizacija, vizuomotornakoordinacija

{ifriranje supstitucija brojeva simboloma brzina procesiranja,okulomotorna koordinacija,pa`nja, otpornost na distrakcije

24

Tab

lica

2:V

rsta

,iz

razi

tost

iu~e

stal

ostk

ogni

tivn

ihde

fici

tako

dSC

H

� Radna memorijaa) drugi korak (nakon senzornog) pam-

}enja informacije na koju usmjeravamopa`nju; kapcitet mu je 7 -/+ 2 ~estice.

b) kratkoro~no pam}enje informacije(bez obzira je li «pristigla» iz senzornog ilije «izvu~ena» iz dugoro~nog pam}enja )koja }e biti upotrebljena u rje{avanju za-datka na kojem se upravo radi.

Razlikuju se 2 sustava za procesiranje:fonolo{ki i vidno-prostorni.

Literatura

1. Carter CS, Barch DM. Cognitive Neuro-science-based approaches to measuringand improving treatment effects on cogni-tion in schizophrenia: the CNTRICS ini-tiative. Schizophr Bull. 2007; 33: 1131-37

2. Garethy PA, Freeman D. Cognitive appro-aches to delusion: a critical review of theo-ries and evidence. Br J Psychol. 1999; 38:113-154

3. Green MF. What are functional conse-quences of neurocognitive deficit in schi-zophrenia? Am J Psychiatry 1996;153:321-330.

4. Gold JM, Harvey D. Cognitive deficits inschizophrenia. Schizophrenia 1993; vol.16(2):295-309

5. Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neuroco-gnitive deficite in schizophrenia: a quanti-tative rewiew of the evidence. Neu-ropsychology 1998;12:436-45.

6. McGurk S, Twamley EW, Sitzer D, i dr. Ameta-analysis of cognitive remediation.Am J Psychiatry 2007; 164:1791-1802

7. Milev P, Ho BC, Arndt S, Andraesen NC.Predictive values of neurocognition andnagative symptoms on functional outcomein schizophrenia: a longitudinal first-epi-zode study. Am J Psychiatry 2005;162:495-506.

8. Moritz S, Woodward TS. Metacognitivetrainingin schizophrenia: from basic rese-arch to knowledge translation and inter-vention. Cur Opin Psychiatry. 2007; 20:619-625

9. Potkin SG, Ford JM. Widespread corticalDysfunction in Schizophrenia : TheFIBRN Imaging Consortium (i drugi ra-dovi u okviru specijalne teme).SchizophrBull 2009; 35 :15-278

10. Snitz B, Daum I. The Neuropsychology ofschizophrenia: A selective rewiew (i dr. ra-dovi u tematskom broju). Journal of Neu-ropsychology 2001; 12 (1):1-110.

25


Rizi~ni faktori u shizofreniji � modelme|uigre gena i okoli{a

Nikolina Jovanovi}, Vesna Medved

UVOD

Epidemiolo{ke studije koje su istraìva-le obitelji sa ~lanovima oboljelim od shizo-frenije su pokazale da je shizofrenija bo-lest s visokim stupnjem naslje|ivanja. Naprimjer, Danci su analizom svojeg nacio-nalnog registra prona{li da prvo koljenooboljelih od shizofrenije ima 3.22 puta po-ve}an rizik da }e dobiti ovu bolest. Na-sljednost, definirana kao udio fenotipskevarijacije u op}oj populaciji koji se moèpripisati geneti~koj varijaciji izme|u poje-dinaca, u shizofreniji doseè ~ak 80%. Na-kon {to su ove opservacije vi{estruko putapotvr|ene, nametnuo se niz pitanja za-nimljivih i pacijentima, i neuroznanstve-nicima i klini~arima – Kako se to~no na-slje|uje shizofrenija? Koji je gen odgovo-ran za pojavu ove bolesti? Da li se ljudi spozitivnom obiteljskom anamnezommogu testirati i saznati kakva ih bu-du}nost ~eka? I najva`nije – kako se poja-va bolesti moè sprije~iti ili izlije~iti (pi-tanje manipulacije geneti~kim materija-lom)?

KOJA JE ULOGA GENA USHIZOFRENIJI?

Unato~ velikim naporima znanstveni-ka, i uloènim sredstvima, danas jo{ ne-mamo jednozna~ne odgovore na ova pi-tanja. [tovi{e, pokazalo se da su i neka pi-tanja pogre{no postavljena. Naime, danasza shizofreniju moèmo re}i da je multi-

faktorijalna bolest. Ne postoji jedan genkoji ju uzrokuje i koji bi se naslje|ivaoprema mendelovskim principima, ve} seradi o promjenama u vi{e gena, svaki s ma-lim pojedina~nim u~inkom. Na sli~anna~in se naslje|uju i druge kroni~ne bole-sti kao {to su dijabetes ili hipertenzija. Za-nimljiva je i donekle upozoravaju}a i otri-je`njuju}a poruka koja je do{la od britan-skih psihijatara Jonesa i Murraya da „genikodiraju proteine, a ne deluzije ili haluci-nacije“. Dosad je me|utim identificirano ipotvr|eno nekoliko gena koji se dovode uvezu s patogenezom ove bolesti. To sugeni koji kodiraju katehol-O-metil tran-sferazu (COMT, 22q11), protein koji veèdistrobrevin (DTNBP1, 6p22), neuregulin1 (NRG1, 8p12-21) i tzv. disrupted in schi-zophrenia 1 (DISC1, 1q42), kao i nekolikoneurotrofi~kih ~imbenika. Svi su uklju~eniu sloène procese neuroplasti~nosti i neu-rogeneze.

Znanstvenici su razvili nekoliko modelaza istraìvanje uloge gena u patogenezishizofrenije. Ovdje }emo ih samo kratkoopisati jer nisu uì predmet ovog teksta, a onjima je lako dostupna opse`na literatura.Prvi je analiza vezanih gena (engl. linkagestudies) koji ima za cilj prona}i regije kro-mosoma koji se zajedno prenose unutarobitelji i dijele ih oboljeli ~lanovi obitelji,ali ne i oni koji su zdravi. Drugi vaàn mo-del su studije povezanosti (engl. associationstudies) kojim se traè razlike u frekvencijigena kandidata izme|u nesrodnih zdravih

27

pojedinaca i oboljelih od shizofrenije. Teh-nolo{ki napredak danas omogu}uje mnogodinami~niji pristup ovoj problematici.Istraìvanja na polju funkcionalne geno-mike i proteomike omogu}uju nam da seanaliziramo gene dok „rade“, njihove pro-dukte proteine i njihove posttranslacijskepromjene.

MODELI INTERAKCIJE GENA IOKOLI{A (G X E) I KORELACIJE

GENA I OKOLI{A (rGE)

Danas je jedna od najatraktivnijih hipo-teza o nastanku shizofrenije ona vezana uzsloène procese interakcije geneti~kih iokoli{nih ~imbenika. Radi se multidiscipli-narnom pristupu koji okuplja epidemiolo-ge, psihologe, psihijatre, geneti~are, neu-roznanstvenike i biostatisti~are. Klju~nidoprinos ovom konceptu na polju shizo-frenije u suvremenoj psihijatriji su postavi-li Caspi, Moffit i suradnici na temelju na-daleko poznate Dundein studije. Radi se oprospektivnoj studiji u kojoj su pratili vi{eod 1000 ispitanika od tre}e do 26. godineìvota. Zanimala ih je veza kori{tenja ka-nabisa i pojave izoliranih psihoti~nih sim-ptoma i/ili pune klini~ke slike shizofrenije.Prona{li su da je u tom procesu va`na ulo-ga funkcionalnog polimorfizma gena kojikodira enzim katehol-metil transferazu(COMT). Osobe koje su bile nositelji alelaVal158 i koristile kanabis su bile podzna~ajno ve}im rizikom za razvoj psihoze.Oni koji su imali dvije kopije metionin-skog alela (Met158Met) nisu imali pove}anrizik. Zanimljive su kuloarske pri~e da jenakon objave ovog istraìvanja velik brojznanstvenika „poùrio“ analizirati svojCOMT Val158Met genotip.

Nakon ovog, uslijedio je niz istraìvan-ja interakcije gena i okoli{a (u anglosak-sonskoj literaturi uobi~ajena je kratica G x

E), kao i korelacije gena i okoli{a (rGE).Ovo posljednje se odnosi na to da geni nesamo kontroliraju prijem~ljivost na neki~imbenik iz okoli{a, ve} i da, u suproto-nom pravcu, kontroliraju i izloènost tom~imbeniku. To bi zna~ilo da pojedinacobolijeva od neke bolesti jer ga njegov ge-neti~ki materijal predodre|uje da izabereneki visokorizi~ni okoli{. Na primjer, ~ov-jek ne mora imati samo geneti~ki determi-niranu osjetljivost na alkohol (G x E), ve}moè imati i geneti~ki determiniranu sklo-nost da uop}e po~ne piti alkohol.

Zanimljiva je hipoteza, predloèna odfrancuskih znanstvenika Le Strata, Ramo-za i Gorwooda, a bazirana na Knudsovojteoriji tumora „dvostrukog udarca“, kojompredlaù da shizofrenija nastaje na na~inda najprije gen povezan s neurogenezombude prene{en na potomka („prvi uda-rac“), a potom neki okoli{ni ~imbenik ne-povoljno djeluje na sredi{nji ìv~ani sustavtijekom njegova razvoja („drugi udarac“).Prema ovoj teoriji, potrebni su i osjetljivipojedinac i okida~ da bi se neurogenezaozbiljno naru{ila i nastala shizofrenija. Dabudemo precizniji, a koriste}i istu termi-nologiju, moèmo re}i da je u patogenezishizofrenije klju~ni „udarac“ nane{en re-gulaciji dopaminergi~ke transmisije. Nai-me, ranije spomenuti geni (neuregulin,dysbindin) igraju va`nu ulogu u regulacijiglutamata i dopamina. Predloèn je modelu kojem bi interakcije ovih gena i ranihnepovoljnih okoli{nih ~imbenika (naprimjer niska poro|ajna teìna, hipoksija)dovele do suptilnih promjena neurogene-ze {to bi se kasnije o~itovalo kroz promje-ne u kogniciji i osobnosti djeteta koje bibilo osjetljivije na promjene u regulacijidopamina. Do tih promjena moè do}iuzimanjem amfetamina ili kanabisa, amoè ih uzrokovati i kroni~ni stres, te do-

28

lazi do tzv. senzitizacije dopamina i jakogotpu{tanja dopamina u striatumu {to jepodloga javljanju pozitivnih shizofrenihsimptoma

RIZI~NI OKOLI[ I INCIDENCIJASHIZOFRENIJE

Za rizi~ne faktore iz okoli{a u shizofre-niji dokazano se uzimaju rana traumatskaiskustva i upravo opisana zloporaba kana-bisa, a manje specifi~ne su komplikacije utrudno}i (prenatalna izloènost virusnojinfekciji i lo{a prehrana) i perinatalnao{te}enja. Istraìvanja interakcije gena iokoli{a vrlo su kompleksna u svom dizaj-nu. Naime, izuzetno je te{ko mjeritiu~inak okoli{nih ~imbenika, a posebno jete{ko provesti eksperimente sa placebogrupom, ili pak razumjeti zna~enje rezul-tata s animalnih modela. Osim toga, oko-li{ni ~imbenici mogu varirati od blagihstresora svakodnevnice do te{kog zlostav-ljanja u ranom djetinjstvu. Sve je vi{eprimjera koji ukazuju na to da pojavaodre|enih ìvotnih doga|anja ipak nijenasumi~na, te da je jedan od razloga agre-gacije psihijatrijskih poreme}aja u nekimobiteljima i to {to ~lanovi dijele sklonostizlaganju stresogenim doga|anjima. Akose vratimo na shizofreniju, i njezinu inci-denciju, u ve}ini ud`benika stoji podatakda od ove bolesti obolijeva otprilike 1-2%op}e populacije, neovisno o spolu, rasi ilinacionalnosti, te da je ta brojka konstantnaneovisno o mjestu i vremenu istraìvanja.Me|utim, najnovija istraìvanja ru{e ovu„dogmu“ i pokazuju da incidencija shizo-frenije zna~ajno varira izme|u dràva i re-gija i da je oko 40% vi{a u mu{karaca, avi{a je i u migranata i onih koji ìve u ur-banim podru~jima. [tovi{e, pokazano jeda je rizik proporionalan duljini ìvotaprovedenog u gradu i veli~ini grada, ali jo{

uvijek ne znam {to je to to~no u gradovima{to ih ~ini „opasnima“.

EPIGENETIKA

Korak dalje od ideje da je za sve odgo-voran jedan gen, ili promjena u odre|enojDNA sekvenciji, je mogao biti u~injen na-kon jo{ nekoliko va`nih spoznaja. Kaoprvo, jedna za drugom, studije nisu nala-zile veliki u~inak gena na nastanak bolesti(kod usporedba osoba sa shizofrenijom vs.op}a populacija), a kao drugo, pokazano jeda su promjene u genskoj ekspresiji nakonizloènosti nekim okoli{nim ~imbenicima(pogotovo u klju~nim razvojnim stadiji-ma) – dugoro~ne. To je otvorilo prostorepigeneti~kim istraìvanjima. Epigenetikaje grana biologije koja prou~ava interakcijegena i njihovih produkata, tj. sve {to utje~ena razvoj organizma, a nije promjenaDNA sekvencije. Iako jo{ nemamo jake iizravne dokaze o epigeneti~koj disfunkcijiu shizofreniji, trenutno je vrlo va`no to {toje tehnologija na tom podru~ju sve bolja iza o~ekivati je da }emo uskoro mo}i vrloprecizno ispitivati kako okoli{ni ~imbenicidjeluju na genom (ukupan geneti~ki ma-terijal kojeg organizam posjeduje) i dovo-de do promjene u ekspresiji gena, te kakosve to utje~e na pojavu/kontinuitet bolesti.Naravno da se tu otvara i pitanje potenci-jalne reverzibilnosti epigeneti~kih modifi-kacija, te mogu}nosti terapijske intervenci-je, odnosno prevencije bolesti.

PROCJENA RIZIKA ZA NASTANAKSHIZOFRENIJE

Ve} je spomenuto da je nasljednost uovoj bolesti oko 80%. Kod jednojaj~anihblizanaca rizik za javljanje bolesti u oba je46%, kod bra}e i sestara, te dvojaj~anih bli-zanaca iznosi 15%, u djeteta ~iji je jedan

29

roditelj bolestan 13%, a pove}ava se na40% ako su oba roditelja bolesna. Iako jeneupitna uloga naslje|ivanja, budu}i da jeve}ina shizofrenih simptoma pona{ajnogtipa, mogu}e je da psihi~ki zdrava osobarazvije neke od njih, na primjer disociranomi{ljenje, tijekom suìvota s oboljelomosobom. Jednojaj~ani blizanci imaju goto-vo potpuno identi~ni genetski materijal iunato~ visokoj stopi od 46% javljanja bole-sti me|u njima, s druge strane - 54% nerazvije ovu bolest {to je jo{ jedan dokaz uprilog tome da procjena rizika vi{e nemoè i}i bez analize utjecaja okoli{a.

Danas jo{ ne postoje geneti~ki testovikoji bi s velikom pouzdano{}u mogli pred-skazati pojavu shizofrenije. Ponovit }emo,razlozi su nedovoljno poznati geni kojipove}avaju predispoziciju, te nesigurnapenetracija interakcija gena i okoli{a. Ipak,od velike je va`nosti raspraviti samu idejuuvo|enja tesotva. U tome mogu pomo}irezultati nedavno objavljenog istraìvanjaiz Australije kojim su ispitani stavovi ljudiprema predikciji geneti~kog rizika za obo-lijevanje od depresije. Evo najva`nijihzaklju~aka:

• Pozitivna obiteljska anameza je glav-ni razlog odlaska na ovakvo testiranje;

• Strah od geneti~kog determinizma ipovrede privatnosti su glavni razloziprotiv odlaska na testiranje;

• Odlazak medicinskom osoblju u koje~ovjek moè imati povjerenja je uprednosti nad testiranjem na interne-tu.

Autori zaklju~uju da su od izuzetneva`nosti obiteljski lije~nik, edukacija op}epopulacije iz podru~ja psihijatrijske gene-tike, dostupnost u~inkovitog tretmana isustava podr{ke korisniku.

ZAKLJUÂK

Zaklju~no moèmo re}i da je podru~jekoje istraùje odnos gena i okoli{a u istovrijeme i izuzeno uzbudljivo i prili~no da-leko od mogu}nosti izravne primjene uradu s bolesnicima. Ipak, zanimljiv je pri-jedlog da se spoznaje iz ovih istraìvanjamogu primjeniti na obja{njavanje velikevarijabilnosti u terapijskom odgovoru psi-hijatrijskih bolesnika. Naime, farmako-lo{ko lije~nje bi zaista bilo dobro namije-niti, i tu bi se mogla o~ekivati istovremenoi ve}a u~inkovitost, pojedincima ~iji je ge-notip smanjeno osjetljiv na okoli{. Sli~notome, psihoterapijske intervencije bi bilobolje ~uvati za osobe ~iji su genotipoviosjetljiviji na okoli{ne ~imbenike.

Literatura

1. Cardno AG, Marshall EJ, Coid B, Macdo-nald AM, Ribchester TR, Davies NJ et al.Heritability estimates for psychotic disor-ders: the Maudsley twin psychosis series.Archives of General Psychiatry 1999; 56:162–8.

2. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J,Murray R, Harrington H et al. Moderationof the effect of adolescent-onset cannabisuse on adult psychosis by a functional pol-ymorphism in the catechol-O-methyltran-sferase gene: longitudinal evidence of agene X environment interaction. BiolPsychiatry. 2005;15;1117-27.

3. Cannon TD, Kaprio J, Lonnqvist J, Huttu-nen M and Koskenvuo M. The genetic epi-demiology of schizophrenia in a Finnishtwin cohort. A population-based modelingstudy. Archives of General Psychiatry 1998;55:67–74.

4. Kapur S, Mizrahi R, Li M. From dopamineto salience to psychosis—linking biology,pharmacology and phenomenology ofpsychosis. Schizophr Res. 2005;79:59-68.

5. Goff D, Brotman A, Kindlon D, Waites M,Amico E. Self-reports of child abuse in

30

chronically psychotic patients. PsychiatryRes. 1991;37:73–80

6. Jones P, Murray RM. The genetics of schi-zophrenia is the genetics of neurodevelop-ment. Br J Psychiatry. 1991;158:615-23.

7. Kapur S, Mizrahi R, Li M. From dopamineto salience to psychosis – linking biology,pharmacology and phenomenology ofpsychosis. Schizophr Res. 2005;79:59-68.

8. Le Strat Y, Ramoz N, Gorwood P. The roleof genes involved in neuroplasticity and ne-urogenesis in the observation of a gene-en-vironment interaction (GxE) in schizop-hrenia. Curr Mol Med. 2009;9:506-18.

9. Laursen TM, Labouriau R, Licht RW, Ber-telsen A, Munk-Olsen T, Mortensen PB.Family history of psychiatric illness as arisk factor for schizoaffective disorder: aDanish register-based cohort study. ArchGen Psychiatry. 2005;62:841-8.

10. Spauwen, L. Krabbendam, R. Lieb, H.U.Wittchen and J. van Os. Evidence that theoutcome of developmental expression of

psychosis is worse for adolescents growingup in an urban environment, PsychologicalMedicine 2006; 36:11.

11. Rice JP, Reich T, Bucholz KK, NeumanRJ, Fishman R, Rochberg N, HesselbrockVM, Nurnberger JI Jr, Schuckit MA, Be-gleiter H. Comparison of direct interviewand family history diagnoses of alcohol de-pendence. Alcohol Clin Exp Res. 1995;19:1018-23.

12. Rutter M. Understanding and testing riskmechanisms for mental disorders. J ChildPsychol Psychiatry. 2009;50:44-52.

13. Uher R. Gene-environment interaction:overcoming methodological chalanges. InRutter M, editor. Genetic effects on envi-ronmental vulnerability to disease. Chiche-ster, UK: Willey; 2008:13-20.

14. Wilde A, Meiser B, Mitchell PB, SchofieldPR. Public interest in predictive genetic te-sting, including direct-to-consumer te-sting, for susceptibility to major depres-sion: preliminary findings. Eur J HumGen 2010; 18; 47–51.

31


Antipsihotici: farmakodinamskei klini~ke razlike

Marina [agud, Alma Mihaljevi}-Pele{

UVOD

Primjena antipsihotika je temelj lije~e-nja shizofrenije, gdje se primjenjuju duèod pola stolje}a. Danas na raspolaganjuimamo veliki broj antipsihotika, u svijetupostoji vi{e od 60 antipsihotika u klini~kojprimjeni. Ne postoje dva antipsihotika saidenti~nim receptorskim profilom. Pozna-vaju}i sli~nosti i razlike me|u njima, kao iosobine bolesnika, moèmo odabrati onajkoji }e dovesti do pobolj{anja simptomauz najmanji mogu}i rizik nuspojava.

RAZLIKE U FARMAKODINAMICI

U smislu farmakodinamike, razlikeme|u antipsihoticima su slijede}e:

1) Afinitet prema dopaminskim D2 receptori-ma (u daljnjem tekstu samo D2 receptorima)

2) Brzina otpu{tanja sa D2 receptora

3) Afinitet prema receptorima ostalih ne-urotransmiterskih sustava

Svi antipsihotici koji se danas nalaze uklini~koj primjeni su dopaminergi~ki D2antagonisti, {to su nam tijekom posljed-njih 20ak godina potvrdile i PET i SPECTstudije (Howes i sur, 2009). Op}enito,smatra se da nema antipsihoti~nog u~inkaukoliko je okupiranost D2 receptora man-ja od 50%. Zauzetost oko 65% D2 recepto-ra smatra se klju~nom za terapijski (antip-sihoti~ni) u~inak, ve}a od 72% dovodi dohiperprolaktinemije, dok okupiranost ve}aod 78% u striatumu receptora dovodi doekstrapiramidnih nuspojava ali i disforije

(Kapur i sur, 2001, De Haan i sur, 2004;Alexopolus i sur, 2009). Okupiranost 65%D2 receptora postiè se sa slijede}im doza-ma antipsihotika: 1,5-2,1 mg haloperidola,2 mg risperidona, 7,5 do 10 mg olanzapina(preuzeto iz Kapur i sur, 2001). Me|utim,dok povi{enjem doze okupiranost D2 re-ceptora haloperidolom strmo raste (Kapuri sur, 2000), terapija olanzapinom u tera-pijskim dozama do uklju~no 20 mg dnev-no dovela je do okupiranosti 57-65% strija-talnih D2 receptora. Olanzapin je tek udozi od 45 mg dnevno, koja je mnogo vi{aod preporu~enih terapijskih doza, doveodo okupiranosti navedenih receptora u vi-sini od 80% (Attarbaschi i sur, 2007). Na-dalje, klozapin i kvetiapin nikada ne prela-ze granicu okupiranosti D2 receptora vi{eod 65%, bez obzira na dozu, te stoga nika-da niti ne uzrokuju EPS. Smatra se da jeokupiranost D2 izme|u 60 i 70% optimal-na te da bi to zapravo trebao biti cilj terapi-je antipsihoticima (De Haan i sur, 2004).Zanimljiva je, me|utim, ~inenica da osobekoje dobivaju jednaku dozu istog antipsi-hotika pokazuju zna~ajne razlike u okupi-ranosti D2 receptora (u rasponu od38-87%) (Howes i sur, 2009). Nadalje,neki bolesnici ne pokazuju terapijski u~i-nak niti pri optimalnoj blokadi D2 recep-tora. Dakle, okupuranost namanje 65%D2 receptora nu`na je, ali ne i dovoljna zaklini~ki odgovor (Howes i sur, 2009). Ide-alan antipsihotik trebao bi smanjiti dopa-minsku hiperaktivnost u mezolimbi~kom

33

sustavu, kompenzirati dopaminsku hipo-kativnost u frontanom korteksu, a biti bezutjecaja na razinu dopamina u regijamamozga odgovornim za nastanak EPS i hi-perprolaktinemije (Cassano i sur, 2007).

Vrijeme disocijacije s D2 receptoratako|er je bitno. Antipsihotici se nalaze ukompeticiji s dopaminom za D2 receptore.Antipsihotici koji se kra}e vrijeme nalazena D2 receptoru, omogu}uju djelovanjeendogenog dopamina te na taj na~in „opo-na{aju“ fiziolo{ko funkcioniranje dopami-nergi~kih neurona. S druge strane, antipsi-hotici koji se ~vrsto veù na te receptore,tamo ostaju ~ak i neko vrijeme nakon pri-jekida terapije, te onemogu}uju djelovanjedopamina. Razlike u vremenu disocijacijeprikazuje tablica 1.

Tablica 1. Vrijeme disocijacije (50%) s D2receptora

Antipsihotik Vrijeme disocijacije

Haloperidol 38 minuta

Klorpromazin 30 minuta

Risperidon 27 minuta

Olanzapin 17 minuta

Paliperidon 60 sekundi

Amisulprid 42 sekunde

Klozapin 15 sekundi

Prema Seeman, 2005

Antipsihotici s brzom disocijacijomimaju manje EPS i hiperprolaktinemije,ali postoji mogu}nost brze pojave relapsakod izostavljanja doze, ili naglog porastaendogene koncentracije dopamina prili-kom stresne ìvotne situacije. îni se daisto vrijedi i za antipsihotike sa sporom di-socijacijom, ali samo ako se primjenjuju uvrlo niskim dozama.

Haloperidol se najduè od svih antipsi-hotika zadràva na mjestu djelovanja.Izmjereno je da je koncentracija haloperi-dola u tkivu mozga bila 10 do 30 puta ve}aod optimalne serumske koncentracije, apoluvrijeme eliminacije haloperidola izmo`danog tkiva je iznosilo gotovo 7 dana,{to zna~i da se u mozgu nalazi barem jo{14 dana (Kornhuber i sur, 1999). Distribu-cija haloperidola me|utim nije pokazivalarazlike me|u pojedinim tkivima mozga(Kornhuber i sur, 1999). Spora eliminacijahaloperidola iz mo`danog tkiva vjerojatnoje odgovorna za prolongirani u~inak halo-peridola i nakon ukidanja terapije te na-kon {to se koncentracija u plazmi vi{e nemoè odrediti.

Osim u~inka na D2 receptore, postoje izna~ajne razlike o djelovanju antipsihoti-ka na ostale neurotransmiterske sustave,{to prikazuje tablica 2.

Amisulprid tako|er ima zna~ajanu~inak antagonizma 5HT7 receptora(Abbas i sur, 2009). Flufenazin, baremprema rezultatima jedne studije, ima iu~inak blokade natrijevih kanala, dakle,djeluje kao stabilizator membrane neuro-na (Dong i sur, 2007). Iz tih razlika proiz-laze pozitivni terapijski u~inci, ali i nuspo-jave, {to je prikazano u tablici 3. Na prim-jer, kvetiapin ima najve}i afinitet za H1 iá1 receptore. Stoga ve} u vrlo niskoj doziod 50 mg dnevno ima sedativni u~inak.U~inak na blokadu D2 receptora, obziromna tek umjereni afinitet prema njima,o~ituje se tek pri 10 puta vi{im dozama(400-600 mg dnevno) (Alexopolus i sur,2009). S druge strane, ziprasidon je u ni-skim dozama (20 mg dnevno) isklju~ivo5HT2A blokator, dok u~inak blokade D2receptora (antipsihoti~ni u~inak) ima tekpri dozama od 120-160 mg dnevno (Alexo-polus i sur, 2009). Sli~no, risperidon u do-

34

zama niìm od 2 mg, klozapin niìm od50 mg, a olanzapin niìm od 5 mg, dovodedo blokade uglavnom 5HT2A receptora,uodnosu na D2 receptore (preuzeto iz Ka-pur i sur, 2001). Olanzapin tako|er imave} u niìm dozama u~inak na M1 recep-tore, {to je vjerojatno jedan od razlogazbog kojih olanzapin ~ak i u visokim do-zama ima vrlo nisku u~estalost ekstrapira-midnih nuspojava. Stoga nije va`no samokoji antipsihotik propi{emo bolesniku, ve}i u kojoj dnevnoj dozi.U~inak antagoniz-

ma na receptore pojedinih neurotransmi-terskih sustava pokazje tablica 3.

Klozapin i olanzapin, te potom kvetia-pin, imaju zna~ajan antihistaminski u~i-nak. Stoga, uz antipsihoti~ni u~inak, klo-zapin, olanzapin i kvetiapin imaju dodat-no i u~inak u pobolj{anju spavanja. Grafi-kon 1. pokazuje da su bolesnici lije~eniolanzapinom i kvetiapinom, u CATIE stu-diji, imali niù u~estalost insomnije od bo-lesnika lije~enih drugim antipsihoticima.

35

Tablica 2. Afinitet antipsihotika za receptore, prikazan kao Ki u nM

Antipsihotik D2 5HT1A 5HT2A 5HT2C 5HT3 M1 H1 á1 á2

Haloperidol 1 7930 78 3088 >1000 1475 3630 46 360

Klozapin 125 770 12 8 69 1,9 6 7 8

Risperidon 3 490 0,6 26 N N 155 2 3

Kvetiapin 160 2450 220 615 170 120 11 7 87

Olanzapin 11 <1000 4 11 57 1,9 7 19 230

Ziprasidon 4,8 3,4 0,4 1,3 >1000 47 10 190

Amisulprid 2,8 N N N N N N N 1600

Sertindol 12 5,5 0,1 1,5 2400 490 2 360

Napravljeno prema: Bymaster i sur, 1996, Prescribing information: Ziprasidon[to je Ki nià, afinitet je ve}i: Visoki afinitet: Ki<40; Umjereni afinitet: Ki=40-100; Srednjiafinitet: Ki=100-1000; Vrlo slab: Ki>1000, N=uop}e ne utje~e

Tablica 3. Prikazuje u~inak blokade pojedinih receptora

Blokadareceptora

U~inak

Histaminski H1 Porast apetita/tjelesne teìne, sedacija, vrtoglavica pri naglom ustajanju

a1 adrenergi~ki Hipotenzija, refleksna tahikardija, ublaàvanje benigne hipertrofije prostate

a2 adrenergi~ki Antidepresivni u~inak

M1 kolinergi~ki Ublaìvanje ekstrapiramidnih simptoma; centralni u~inci (o{te}enjepam}enja i u~enja)Periferni u~inci (suho}a usta, opstipacija, tahikardija, o{te}enje vida,retencija urina)

5HT2Cserotonergi~ki

Blokada osje}aja sitosti: porast apetita/tjelesne teì ne, anksioliti~ki u~inak

5HT2Aserotonergi~ki

Ublaìvanje negativnih simptoma; ublaàvanje EPS; seksualne smetnje

Napravljeno prema: De Leon i sur, 2008; Sellin i sur, 2008; Stahl, 2008

RAZLIKE U FARMAKOKINETICI

Uvjet u~inka antipsihotika jest njihovaadekvatna koncentracija u sredi{njemìv~anom sustavu. Ona ovisi o farmakoki-netskim obilje`jima pojedinih antipsihoti-ka, {to je prikazano u tablici 4.

Polimorfizam enzima citokromaCYP 450

U ljudi se nalazi 8 do 10 razli~itih sku-pina enzima citokroma P (CYP) 450, kojiimaju razli~ite supstrate, iako se afinitetipojedinih skupina enzima mogu i prekla-pati. Iako su primarno lokalizirani u hepa-tocitima, enzimi CYP 450 nalaze se i u bu-brezima, plu}ima, koì i sredi{njemìv~anom sustavu. Za metabolizam lijeko-va najva`niji su enzimi CYP: 1A2, 2C9,2C19, 2D6 i 3A4. Upravo se aktivnost na-vedenih enzima u metaboliziranju lijeko-va smatra glavnim uzrokom inter i intrain-dividualnih farmakinetskih razlika. Nai-me, zapaène su razlike u aktivnosti ovih

enzima ~ak do stotinu puta me|u pojedi-nim osobama! One mogu biti uvjetovanegenetskim polimorfizmom, dobi i izvanaunesenim supstancijama. U tablici 5 pri-kazane su skupine enzima citokroma CYP450 koje sudjeluju u metabolizmu antipsi-hotika.

S druge strane, sulpirid, amisulprid ipaliperidon vrlo se slabo metaboliziraju tese velikim dijelom izlu~uju uglavnom ne-promijenjeni.

KOMBINACIJE ANTIPSIHOTIKA

Primarni cilj terapije shizofrenije jemonoterapija antipsihotikom. Me|utim, uklini~koj praksi ~esto se primjenjuje kom-binacija dva antipsihotika. Sukladno, npr.algoritmu skupine Texas, takva je kombi-nacija indicirana nakon dovoljno duge te-rapije s najprije jednim antipsihotikom IIgeneracije, te zatim drugim antipsihoti-kom, ili I ili II generacije, te potom mono-

36

Grafikon 1. U~estalost nesanice u bolesnika uklju~enih u Catie studijuLieberman i sur, 2005, preuzeto iz: Kane and Sharif, 2008

37

Tab

lica

4.Fa

rmak

okin

etsk

aob

ilje`

jaan

tipsih

otik

a

Ant

ipsi

hotik

Vrije

me

zapo

stiz

anje

Cm

ax*

t1/2

**(s

ati)

Utje

cajh

rane

nare

sorp

ciju

Klo

zapi

n2,5

sata

8-1

2N

eut

je~e

Ola

nzap

in(ta

blet

e)6

sati

21-5

4N

eut

je~e

Ola

nzap

inbr

zora

spad

aju}

eta

blet

eK

once

ntra

cija

dete

ktib

ilna

nako

n15-3

0m

in21-5

4N

eut

je~e

Ola

nzap

in(i.

m.

krat

kodj

eluj

u}i

prip

rava

k)

15

do45

min

uta

21-5

4m

inut

e-a

lije

Cm

axna

kon

doze

od5

mg

5pu

tavi

{ane

gona

kon

pero

raln

epr

imje

ne

-

Kve

tiapi

n1,5

sat

6U

mje

reno

utje

~eRi

sper

idon

1sa

t?2

4N

eut

je~e

Zipr

asid

on6-8

sati

7D

vost

ruko

vi{e

konc

entr

acija

ako

seuz

ima

shr

anom

Am

isul

prid

Bifa

zi~n

are

sorp

cija

:1

i3-4

sata

12

Obr

okbo

gatu

gljik

ohid

ratim

aa

siro

ma{

anm

asno

}am

azn

a~aj

nosm

anju

jere

sorp

ciju

Sert

indo

l10

sati

3da

naN

eut

je~e

Fluf

enaz

inta

blet

e2-4

sata

16

Hra

nane

utje

~eal

ikof

ein

mo`

esm

anjit

ires

orpc

ijuFl

ufen

azin

ede

pot

Dek

anoa

t:1

do3

dana

Enan

tat:

2do

4da

naD

ekan

oat:

4-1

2da

na(n

akon

jedn

okra

tne

prim

jene

,al

iras

tena

14

dana

nako

nvi

{ekr

atne

prim

jene

)En

anta

t:4-6

dana

-

Hal

oper

idol

tabl

ete

2,9

sati

14

sati

Hal

oper

idol

krat

kodj

eluj

u}ii

.m.

10-2

0m

inut

a(C

max

jedv

ostr

uko

ve}a

nego

kod

pero

raln

epr

imje

ne)

Hal

oper

idol

deka

noat

7da

na(a

liko

dne

kih

bole

snik

asa

mo

1da

n)15

dana

-

Risp

erid

onde

pot

3tje

dna

3-6

dana

-

Nap

ravl

jeno

prem

a:D

yske

nis

ur,1

981;

Jann

isur

,198

5;D

esai

isur

,200

3;C

hang

isur

,200

4;M

edor

imis

ur,2

006;

Kan

ean

dSh

arif,

2008

;Pro

duct

info

r-m

atio

nSo

lian

*V

rije

me

zapo

stiz

anje

vr{n

eko

ncen

trac

ije

38

Tablica 5. Obilje`ja najva`nijih skupina enzima CYP450.

Skupina CYP 450 Supstrati Inhibitori Induktori1A2 Klozapin

OlanzapinPropranololTeofilinKafeinKlomipraminEstradiol

FluvoksaminCimetidinCiprofloksacinOralni kontraceptiviSok od grejpa

Dim cigareteBrokula, KupusOmeprazol

2C9 FenitoinFluvastatinIbuprofenDiklofenakTolbutamidVarfarinValproi~na kiselina

FluvoksaminUmjereni inhibitor jefluoksetinFlukonazol

PrednizonRifampicin

2C19 AmitriptilinDiazepamMoklobemidOmeprazolPantoprazolKlomipraminCitalopram

FluvoksaminFluoksetin

KarbamazepinRifampicin

2D6 RisperidonHaloperidolFlufenazinSertindolKodeinTramadolâ-blokatoriNeki antiaritmici(flekainid)Olanzapin (manjimdijelom)Kvetiapin (manjimdijelom)

FluoksetinParoksetinSlabi inhibitori sufluvoksamin isertralin

Nije inducibilan

3A4 ZiprasidonKvetiapinSertindol (manjimdijelom)Antagonisti kalcijaStatiniMakrolidni antibioticiAlprazolamKarbamazepinKinidinCiklosporinTakrolimusTamooksifenInhibitori proteazeHIV-1Testosteron

FluvoksaminKlaritromicinSok od grejpa

KarbamazepinGlikokortikoidiHiperforinFenobarbitalRifampicin

Prema: Zanger i sur, 2008; Hasselstrøm i Linnet, 2006

terapije klozapinom. U tom se slu~aju in-dicirana kombinirana terapija klozapina sjednim od antipsihotika I ili II generacije(Argo i sur, 2008). U klini~koj praksinaj~e{}e su kombinacije klozapina iliolanzapina, koji su relativno slabiji bloka-tori D2 receptora, a imaju u~inak na broj-ne druge receptorske sustave, s antipsihoti-cima koji su sna`ni ali i selektivni D2 blo-katori, poput suplirida ili amisulprida(Zink i sur, 2010), ali i haloperidola i flufe-nazina.

ZAKLJUÂK

Veliki broj radova i klini~ka praksa uka-zuju da sasvim sigurno ne postoji „najbol-ji“ antipsihotik, koji bi bio terapija prvogizbora za svakog bolesnika. Od budu}nostio~ekujemo individualni pristup bolesniku.Iako neprekidno raste na{a koli~ina znan-ja o farmakogenetici, slikovnim metodamaprikaza, te odnosu koncentracije antipsi-hotika i klini~kog u~inka, ove metode zasada nisu dio klini~ke rutine. Me|utim,poznavanje farmakodinamike i farmako-kinetike svakog pojedinog antipsihotikakoji imamo na raspolaganju, omogu}ujenam odabir lijeka i doziranja prema osobi-nama bolesnika, vode}im simptomimapsihoti~nog poreme}aja, kao i drugih obil-je`ja koja utje~u na lije~enje.

Literatura

1. Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, TranTB, Meltzer HY, Roth BL (2009) Amisul-pride is a potent 5-HT7 antagonist: rele-vance for antidepressant actions in vivo.205(1):119-28

2. Alexopolus GS, Weiden PJ, Preskorn SH,Fahnestock PA, Carpenter D, Ross R, Do-cherty JP (2009) A roadmap to key pharma-cological principles in using antipsychotics

in the treatment of older patients. J CinPsychiatry 70 (1): 131-138

3. Argo TR, Crismon ML, Miller AL, MooreTA, Bendele SD, Suehs B (2008) Texasmedical algorithm project procedural ma-nual. Schizophrenia clinicians manual:1-62

4. Attarbaschi T, Sacher J, Geiss-Granadia T,Klein N, Mossaheb N, Lanzenberger R,Asenbaum S, Dudczak R, Kasper S, Tau-scher J (2007) Striatal D2 receptor occu-pancy in bipolar patients treated with olan-zapine. Eur Neuropsychopharmacol 17:102-107

5. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF,Marsh RD, Moore NA, Tye NC, SeemanP, Wong DT (1996) Radioreceptor bindingprofile of the atypical antipsychotic olanza-pine. Neuropsychopharmacology 14 (2):87-96

6. Cassano GB, Fagiolini A, Lattanzi L,Monteleone P, Niolu C, Sacchetti E, Sira-cusano A, Vita A (2007) Aripiprazole in thetreatment of schizophrenia. Clin DrugInvest 27(1):1-13

7. Chang WH, Juang DJ, Lin SK, Huang JD,Lam YF, Jann MW, Chien CP (2004) Di-sposition of haloperidol and reduced halo-peridol plasma levels after single dose halo-peridole decanoate administration. Hu-man Psychopharmacol Clin Experim 10(1): 47-51

8. De Haan L, Lavalaye J, Van Bruggen M,Van Nimwegen L, Booij J, Van AmelsvoortT, Linszen D (2004) Subjective experienceand dopamine D2 receptor occupancy inpatients treated with antipsychotics: clini-cal implications. Can J Psychiatry 40:290-296

9. De Leon J, Sandson NB, K. L. Cozza KL(2008) A Preliminary Attempt to Personali-ze Risperidone Dosing Using Drug-DrugInteractions and Genetics: Part I. Psycho-somatics 49(3): 258 - 270

10. Desai M, Tanus-Santos JE, Li L, Gorski JC,Arefayene M, Liu Y, Desta Z, Flockhart DA(2003) Pharmacokinetics and QT intervalpharmacodynamics of oral haloperidol in

39

poor and extensive metabolizers ofCYP2D6. Pharmacogenomics J3(2):105-13.

11. Dong XW, Jia Y, Lu SX, Zhou X, Co-hen-Williams M, Hodgson R, Li H, Prie-stley T (2007) The antipsychotic drug,fluphenazine, effectively reverses mechani-cal allodynia in rat models of neuropathicpain. Psychopharmacology 195(4):559-568

12. Dysken MW, Javaid JI, Chang SS, SchafferC, Shahid A, Davis JM (1981) Fluphenazi-ne pharmacokinetics and therapeutic re-sponse. Psychopharmacology 73 (3):205-210

13. Hasselstrøm J, Linnet K (2006) In vitro stu-dies on quetiapine metabolism using thesubstrate depletion approach with focus ondrug-drug interactions. Drug MetabolDrug Interact. 2006;21(3-4):187-211

14. Howes OD, Egerton A, Allan V, McGuireP, Stokes P, Kapur S (2009). Mechanismsunderlying psychosis and antipsychotictreatment response in schizophrenia:Insights from PET and SPECT imaging.Current Pharmaceutical Design 15: inpress

15. Jann MW, Ereshewsky L, Saklad SR (1985)Clinical pharmacokinetics of the depot an-tipsychotics. Clin Pharmacokinet 10(4)-315-333

16. Kane JM i Sharif ZA (2008) Atypical an-tipsychotics: sedation versus efficacy. J ClinPsychiatry 69 (Suppl 1): 18-31

17. Kapur S, Zipursky R, Jones C, RemingtonG, Houle S (2000) Relationship betweendopamine D2 occupancy, clinical respon-se, and side effects: a double-blind PETstudy of first-episode schizophrenia. Am JPsychiatry 157:514–520

18. Kornhuber J, Schultz A, Wiltfang J, Meine-ke I, Gleiter CH, Zöchling R, Boissl KW,Leblhuber F, Rieder P (1999) Persistenceof haloperidol in human brain tissue. Am JPsychiatry 156: 885-890

19. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP i sur(2005) Effectiveness of antipsychoic drugsin patients with chronic schizophrenia. NEngl J Med 353: 1209-1223

20. Medori R, Mannaert E, Gründer G (2006)Plasma antipsychotic concentration andreceptor occupancy, with special focus onrisperidone long-acting injectable. Eur Ne-uropsychopharmacol 16 (4): 233-240

21. Product information Solian: date of mostrecent amendment: 23.02.2009., Solian PIMKT#60777v5.0: 1-13

22. Prescribing information: Ziprasidon (Ge-odon), revised: November, 2009,LAB-0273-16.0

23. Seeman P (2005) an update of fast-off do-pamine D2 atypical antipsychotics. Am JPsychiatry 162: 1984-1985

24. Sellin AK, Shad M, Tamminga C (2008)Muscarinic agonists for the treatment ofcognition of schizophrenia. CNS Spectr 13(11): 985-996

25. Stahl S (2008) Selective histamine H1 an-tagonism: novel hypnotic and pharmacolo-gical actions challenge classical notions ofantihistamines. Trends in psychopharma-cology. CNS Spectr 13: 1-12.

26. Tandon R (1998) Antipsychotic agents. U:Quitkin FM, Adams DC, Bowden CL, He-yer EJ, Rifkin A, Sellers EM, Tandon R,Taylor BP: Current psychotherapeuticdrugs, second edition, Current medicine,Inc: 140

27. Zanger UM, Turpeinen M, Klein K,Schwab M. Functional pharmacogene-tics/genomics of human cytochromes P450involved in drug biotransformation. AnalBioanal Chem 2008; 392: 1093-1198

28. Zink M, Englisch S, Meyer-Lindenberg A(2010) Polypharmacy in schizophrenia.Curr Opp Psychiatry 23: In press.

40

Ekstrapiramidne, metaboli~ke i drugenuspojave antipsihotika: sli~nosti i razlike

Alma Mihaljevi}-Pele{ i Marina [agud

Svako lije~enje antipsihoticima popra-}eno je nuspojavama, ali se profil nuspoja-va s novim antipsihoticima zna~ajno pro-mijenio. Prva generacija ili klasi~ni antip-sihotici nosili su sa sobom rizik za ekstra-piramidne nuspojave, pretjeranu sedaciju iusporenje kognicije. S drugom i tre}omgeneracijom antipsihotika porastao je ri-zik, za cerebrovaskularne incidente, izne-nadnu smrt, za pojavu metaboli~kog sin-droma s pojavom prekomjerne tjelesneteìne, intoleranciom glukoze, rezistenci-jom na inzulin i dislipidemijom. Seksual-na disfunkcija i problemi vezani uz trud-no}u i dojenje, tako|er su nepoènje nu-spojave antispihoti~nog lije~enja. Posebnirizik u lije~enju psihoza je hematotoksi~niu~inak.

Za nuspojave antipsihotika moèmore}i da ekstrapiramidne nuspojave i meta-boli~ki sindrom predstavljaju znatan pro-blem u klini~koj praksi, dok se ostale nu-spojave pojavljuju sporadi~no kod pojedi-nih bolesnika. Sukladno tome ovdje }emoposebno zna~enje dati upravo ekstrapira-midnim i metaboli~kim nuspojavama, aostale nuspojave }emo samo pobrojati.Ekstrapiramidne nuspojave prate lije~enjeklasi~nim antipsihoticima, dok su iznimnorijetke u drugoj i tre}oj generaciji antipsi-hotika, koji se ~esto u literaturi zovu i ati-pi~nim antipsihoticima. Metaboli~ke nu-spojave prate prete`no lije~enje drugom itre}om generacijom antipsihotika, a u kli-ni~koj praksi zauzimaju danas sve ve}ezna~enje, ne samo zbog zdravstvenih rizi-

ka, ve} i zbog estetskih i stigmatiziraju}ihobilje`ja, {to na{im bolesnicima onemo-gu}uje potpunu i kvalitetnu socijalnu rein-tegraciju.

EKSTRAPIRAMIDNE NUSPOJAVE

Ekstrapiramidne nuspojave dijelimo narane i kasne. Rane ekstrapiramidne nu-spojave uklju~uju distoni~ke reakcije,akatiziju i Parkinsonov sindrom, dok jetardivna diskinezija, kasna ekstrapira-midna nuspojava. Motori~ke nuspojavenastaje primarno zbog blokade dopami-nergi~kih receptora u nigrostriatumu i po-sljedi~ne hiperfunkcije acetilkolinergi~kogsustava, {to se klini~ki prezentira kao ek-strapiramidne nuspojave. Ove nuspojavejako su kompromitirale antipsihoti~nu te-rapiju i dovodile do prekida uzimanja lije-kova i u~estalih recidiva bolesti. (Mihalje-vi}-Pele{ i [agud, 2006.). Za razliku od ra-nih ekstrapiramidnih nuspojava, tardivnadiskinezija nastaje kod dugotrajne primje-ne antipsihoti~ne terapije koja uzrokujehipersenzibilizaciju receptora, promjenekoje mogu postati trajne. Ove nuspojavene samo da kompromitiraju antipsiho-ti~nu terapiju, ve} trajno stigmatizirajubolesnika i uzrokuju pad kvalitete njego-vog ìvota. Upravo zbog toga dolazi dorazvoja novih ili tzv. atipi~nih antipsihoti-ka, koji imaju zna~ajno manje ekstrapira-midnih nuspojava, dijelom zbog toga {toimaju zna~ajno manji potencijal u blokadidopaminergi~kih receptora, a ~esto u sebi

41

imaju inkorporiran antikolinergi~ki u~i-nak. Prvi takav antipsihotik bio je klozapini sulpirid, a zatim slijedi cijela paleta novihantipsihotika, koje zovemo „atipi~ni“ an-tipsihotici ili antipsihotici tre}e generacije,~iji se manji potencijal u nastanku ekstra-piramidnih nuspojava temelji i na me|u-odnosu antagoniziranja 5-HT2 receptora iposljedi~nog osloba|anja dopamina, kojise natje~e za D2 receptore s antipsihoti-kom. Posljedica je smanjenje ekstrapira-midnih simptoma u nigrostrijatalnomputu (Stahl, 2001.).

Rane ekstrapiramidne nuspojave pojav-ljuju se uobi~ajeno kod primjene vi{ihdoza klasi~nih visokopotentnih antispiho-tika, tipa haloperidola. Smanjuju se ilipotpuno nestaju smanjenjem doze lijeka.Zapaène su me|utim i zna~ajne ekstra-piramidne nuspojave kod primjene niìhdoza lijeka, kod pojednihi bolesnika.

Akutne distoni~ke reakcije javljaju se upribli`no 10% bolesnika. Radi se o sporoj,trajnoj mi{i}noj kontrakciji ili spazmu,koji zahva}a vrat (tortikolis), ~eljust (triz-mus), jezik (protruzija), o~i (okulogirnekrize) i cijelo tijelo (opsitotonus). Mogu sejaviti i kombinirane distoni~ke reakcije.Èe{}e su kod mla|ih mu{karaca, ali semogu pojaviti u oba spola.

„Ze~ji sindrom“ javlja se kasnije tijekomlije~enja antipsihoticima, a karakteriziranje perioralnim tremorom. Neki autorismatraju da je prete~a tardivne diskinezi-je, te je potrebno {to prije rije{iti ga mijen-janjem antipsihotika.

Akatizija je subjektivni osje}aj nemira,naru~ito prisutnog u nogama, te u svezi stim i jake potrebe za stalnim kretanjem.Moè se pojaviti bilo kada tijekom lije-~enja antipsihoticima i diferencijalno dija-gnosti~ki ju je te{ko razlu~iti od nemirauslijed psihi~kog stanja ili nekog drugogneurolo{kog zbivanja.

Parkinsonov sindrom sastoji se od trijasasimptoma: rigor, tremor i akinezija. @enesu pogo|ene ~e{}e. Poreme}aj se moè ja-viti bilo kada tijekom terapije, ali jenaj~e{}i u 40-im godinama ìvota. Javlja su 15% bolesnika.

Rigor je krutost mi{i}a poput olovne ci-jevi. Mi{i} se opire pokretu i najbolje seispituje na podlaktici, gdje se podlakticapomi~e po tipu „zup~anika“. ( Uzun i sur.,2005.).

Akinezija je karakterizirana licem poputmaske, bradikinezijom i nedostatkompokreta. Moè se zamijeniti s negativnimshizofrenim simptomima, tako da se dija-gnoza mora temeljiti na vi{e izvora infor-macija.

Tremor ~ine ujedna~eni ritmi~ni oscili-raju}i pokreti, koji su tipi~no sporiji oddrugih tremora i vidljiv je u mirovanju.Tremor moè biti unilateralan i bilatera-lan. Treba ga razlikovati od tremora dru-gih uzroka npr. Parkinsova bolest, Wilso-nova bolest i sl. Neparkinsonski tremor jefiniji, brì i sklon je pogor{anju kod vol-jnih pokreta. Tremor zbog cerebralne bo-lesti je upravo takav i ~esto ga prati nistag-mus, ataksija i brzi govor.

Tardivna diskinezija je kasna ekstrapira-midna nuspojava i javlja se s nevoljnimkoreoatetoidnim pokretima, osobito lica,usana i jezika pri dugotrajnoj primjeni an-tipsihotika (rijetko kra}e od 6 mjeseci). Udugotrajnom lije~enju klasi~nim antipsi-hoticima vjerojatno i do 20% bolesnikarazvije tardivnu diskineziju, a od toga 10%u te{kom obliku. U pove}anoj opasnostisu djeca, ène, starije osobe i osobe s pore-me}ajem raspoloènja. Diferencijalno di-jagnosti~ki u obzir dolaze Huntingtonovabolest, Wilsonova bolest, Tourettov pore-me}aj i sl. Jednom razvijena TD je irever-zibilna i progresivna. Treba razmisliti oprekidanju dosada{nje terapije, jer u

42

5-40% bolesnika dolazi do povla~enja kli-ni~ke slike. Klini~ko iskustvo upu}uje napodatak da klozapin ne dovodi do tardiv-ne diskinezije i da primjena klozapinamoè ublaìti simptome. Pretpostavlja seda sama primjena klozapina ne smanjujeTD, ve} omogu}ava sponatno povla~enjesimptoma. To je u suglasju s literaturnimprikazima, koji upu}uju da i klozapin uodre|enoj duòj primjeni preko dvije go-dine moè izazvati tardivnu diskineziju(Bruscas et al, 2007., Lin et al, 2008.).

METABOLI^KE NUSPOJAVE

Populacija shizofrenih bolesnika je podve}im rizikom za razvoj debljine, diabete-sa tipa 2, dislipidemije i hipertenzije u od-nosu na op}u populaciju (Barnett i sur.,2007.). Lije~enje antipsihoticima druge itre}e generacije tako|er se povezuje s po-rastom tjelesne teìne i drugim metabo-li~kim nuspojavama. Posebno se istraùjepojava metaboli~kog sindroma i lije~enjaantipsihoticima. Metaboli~ki sindrom jeskup poreme}aja koji uklju~uje poreme}ajregulacije masti u tijelu, neosjetljivost nainzulin, povi{en krvni tlak i trbu{ni tipdebljine. Nazivi inzulinska rezistencija isindrom x ~esto se koriste za ovo stanje.Bolesnici koji pate od ovog sindroma ima-ju pove}an rizik za obolijevanje od bolestisrca i krvnih ìla te dijabetesa tip II. Meta-boli~ki sindrom nije jedna bolest ve} skupvi{e njih: prekomjerna teìna, poreme}ajmasno}a u krvi, poreme}en metabolizamglukoze, hipertenzija, upala koja pogodujerazvoju ateroskleroze,geneti~ki ~imbenici,povi{ene vrijednosti nekih enzima jetre imokra}ne kiseline

Vode}e zdravstvene institucije nisu su-glasne oko to~ne definicije ovog poreme-}aja. Ameri~ka organizacija NCEP (Na-tional Cholesterol Education Program,

2001.) metaboli~ki sindrom definira posto-janjem:– trbu{na debljina >104 cm (m), >88 (`)

uz barem tri sljede}a kriterija:

• razine glukoze nata{te �6.1 mmol/L

• serumski trigliceridi �1.7 mmol/L• serumski HDL kolesterol < 1.03

mmol/L (m) <1.29 mmol/l (`)

• krvni tlak �130/85 mm Hg– Svjetska zdravstvena organizacija defi-

nira metaboli~ki sindrom postojanjemnetolerancija glukoze ili rezistencija nainzulin zajedno s dva ili vi{e od sljede}ihkriterija:• Hipertenzija >160/90 mm Hg• -Trigliceridi > 1.7 mmol/l i/ili HDL

<0.9 (m) i <1.0 (`)• Struk /bokovi > 0.9 (m) i 0.85 (`)i/ili

> ITM 30• Albuminurija >20 mg/min ili albu-

minurija/kreatinurija > 20 mg/g– Internacionalno udruènje za diabetes

predlaè slijede}e kriterije: Centralnadebljina je odraz inzulinske reszistenci-je, ali mjere su etni~ki specifi~ne. Glike-mija nata{te odraz je inzulinske rezi-stencije.

• glavni kriterij: opseg struka > 94 cm zamu{karce i >80 cm za ène

• 2 od 4 dodatna kriterija

1. HDL <1,03 mmol/l za mu{karce;<1,29 mmol/l za ène

2. trigliceridi �1,7 mmol/l

3. RR �130 mm Hg sistoli~ki; �85 mmHg dijastoli~ki

4. GUK > 5,6 mmol/l.

Ve}ina istraìvanja upu}uje na ~injeni-cu da primjena antipsihotika uzrokuje po-rast tjelesne teìne. Porast tjelesne teìne imetaboli~ki poreme}aji javljaju se upotre-bom ne samo druge i tre}e, ve} i prve gene-

43

racije antipsihotika. Mehanizam porastatjelesne teìne veè se za histaminske re-ceptore, 5HT2C i M3 receptore, kao i zasada nepoznate X receptore. Tako npr. po-rast tjelesne teìne uz terapiju sulpiridom -selektivnim dopaminskim antagonistom,pokazuje da i bez utjecaja na dosad pozna-te receptore moè do}i do porasta tjelesneteìne. Antagonizam 5HT2C i H1 veè seza porast tjelesne teìne, a antagonizamM3 receptora moè mijenjati inzulinskuregulaciju. Receptor X moè pove}ati in-zulinsku rezistenciju, uvjetuju}i porastplazma trigelicerida na ta{te (Stahl, 2008.)Ovakvi podaci kazuju nam da je mehani-zam metaboli~kih promjena kompleksan ipod uplivom razli~itih ~imbenika.

Odnos izmedju porasta tjelesne teìneuzrokovanog antipsihoticima i pojave di-slipidemije nije jo{ uvijek sasvim jasan.Neka istraìvanja upu}uju na zaklju~akda pove}anje tjelesne teìne i metaboli~kisindrom nisu sigurno povezani s lije~en-jem s antipsihoticima, ali pojava dislipide-mije je zna~ajno povezana s antipsiho-ti~nim lije~enjem (Birkeneas i sur., 2008.).

Antipsihotici se zna~ajno razlikuju {tose ti~e potencijala porasta tjelesne teìne iuzrokovanja metaboli~kog sindroma. Klo-zapin i olanzapin izazivaju zna~ajan po-rast tjelesne teìne, dok je porast tjelesneteìne uzrokovan risperidonom i kvetiapi-nom umjeren. Ziprasidon i aripiprazolimaju vrlo mali rizik za porast tjelesneteìne (Stahl, 2008.). Klozapin i olanzapinzna~ajno pove}avaju rizik pojave diabete-sa i dislipidemije, kod risperidona i kvetia-pina taj je rizik mogu}, a ziprasidon i ari-pirazol nemaju rizik za pojavu diabetesa idislipidemiju.

Zaklju~no moèmo re}i da je shizofre-na populacija i lije~enje antipsihoticimaoptere}no rizikom za razvoj metaboli~kih

promjena, {to u kona~nici rezultira ve}imrizikom za umiranje ne samo od sr~anihbolesti ve} i od drugih uzroka. Zbog togamoramo pove}ati napore da sprije~imometaboli~ke promjene pravovremenom isustavnom edukacijom na{ih bolesnika oovom problemu.

DRUGE NUSPOJAVE

Kardiovaskularne nuspojave

Hipotenzivni u~inak i tahikardija pratecirkulatorni kolaps. Ovakav razvoj moèuzrokovati respiratornu depresiju i arest.Ortostatska hipotenzija prati primjenucuklopentiksola i kvetiapina. Kardijalniu~inci prisutni su u smislu prolongiraneventrikularne repolarizacije, kojim se po-sebno odlikuje tioridazine, zbog ~ega sesredinom 2005. godine potpuno povla~i izuporabe. Klini~ka istraìvanja pokazala suutjecaj ziprasidona i sertindola na pro-duènje QTC intervala. Kardijalni u~incijo{ su: depresija ST spojnice, prolongiraniT valovi i sl. U literaturi se opisuje i izne-nadna smrt kod primjene antipsihotika.Ne postoje sigurni dokazi koji bi povezaliprimjenu antipsihotika i pove}anje inci-dencije iznenadne smrti kod shizofrenihbolesnika (Hotujac i Junaci, 2000.)

Endokrinolo{ke nuspojave

Hiperprolaktinemija je nuspojava kojuprati galaktoreja, menstrualni poreme}aji,amenoreja i anovulacija kod èna. Kodmu{karaca posljedica je impotencija i azo-spermija sa ili bez galaktoreje i ginekoma-stije. Najve}i utjecaj na hiperprolaktine-miju ima sulpirid, haloperidol, risperidon,olanzapin i klozapin. Ziprasidon prolaz-no povisuje nivo prolaktina.

Seksualne nuspojave

Seksualne disfunkcije posljedica su hi-perprolaktinemije, ali i adrenoliti~kog i

44

antikolinergi~kog u~inka antipsihotika(Jakovljevi}, 2001.). Tijekom terapije flu-fenazinom, haloperidolom i pimozidom~esta je impotencija. Prijarpizam, pore-me}aji ejakulacije i bol pri orgazmu moguse javiti pri primjeni klorpromazina, flufe-nazina, klozapina i sl. Sertindol i risperi-don dovode do smanjenja ejakulatornogvolumena. Seksualne nuspojave ~esto do-vode do odbacivanja i neprihva}anja an-tipsihoti~ne terapije.

Trudno}a i dojenje

Budu}i da ne postoje studije, koje binam jasno ukazale na sigurnu primjenuantipsihotika tijekom trudno}e i dojenja,moèmo se osloniti samo na na{e klini~koiskustvo i pojedina~na klini~ka izvje{}a.Prema preporuci FDA, jedino je klozapinlijek, koji spada u B skupnu po sigurnostiprimjene u trudno}i. To zna~i da nemadokazano teratogeni u~inak na ìvotinja-ma, a da kontroliranih klini~kih studijanema. Ve}ina ostalih antipsihotika, pripa-da u C skupinu lijekova. Ti lijekovi imajuteratogeni u~inak na ìvotinjama, a kon-troliranih klini~kih studija nema. Ti antip-sihotici smiju se primijeniti samo u slu~ajukad je korist ve}a od mogu}eg rizika. Op}aje preporuka da se lije~enje antipsihotici-ma treba izbjegavati tijekom trudno}e, anaru~ito u prvom trimestru trudno}e. Istaje situacija i s dojenjem.

Ko`ne nuspojave

Osip, fotosenzitivnost, ko`ne pigmenta-cije i lupus nalik sindrom tako|er se moguna}i kod primjene pojedinih antipsihotika.Klorpromazin dovodi do specifi~nihpromjena na koì koje se ispoljavaju pla-vo-sivo-metalnom obojeno{}u koè namjestima izloènim djelovanju sun~evihzraka. Alergijski dermatitis i fotosenzitiv-

nost mogu se tako|er pojaviti na po~etkulije~enja i spontano se povu}i.

O~ne nuspojave

Primjena klorpromazina izaziva na-kupljanje sme|ih zrnaca u prednjem istra`njem dijelu ro`nice, a mo`da i le}e.Nema o{te}enja vida. Zamagljen vid i mi-drijaza, kao periferni antikolinergi~kiu~inci, ~e{}i su kod promjene klorproma-zina i tioridazina. Zamagljen vid se moèna}i i kod primjene cuklopentiksola i ri-speridona, ali i flufenazina i haloperidolau kombinaciji s antikolinergikom.

Gastrointestinalne nuspojave

Periferni antikolinergi~ki u~inci moguuzrokovati GI nuspojave poput suho}eustiju, opstipacije, mu~nine i povra}anja.Antikolinergi~ki u~inak uzrokuje hipoto-niju i usporavanje peristaltike crijeva, {tovodi u opstipaciju, ali i pojavu paraliti~kogileusa.

U po~etku lije~enja zapaèn je prolazanporast jetrenih transaminaza kod primjenenekih antipsihotika. @utica je posljedicaholestaze, zbog disfunkcije ù~nih puteva,~e{}a je kod primjene klorpromazina i fe-notiazina.

Hematolo{ke nuspojave

Pri lije~enju antipsihoticima mogu sejaviti leukopenija sa smanjenjem broja le-ukocita ispod 3.5 x 109/l i brojem granulo-cita do 1.5 x 109/l. Granulocitopenija sejavlja pri smanjenju granulocita ispod 1.5x 109/l, a agranulocitoza ispod 0.5 x 109/l.Klasi~ni antipsihotici dovode do leukope-nije i granulocitopenije u oko 5-15% bole-snika. Usporedne studije pokazuju da jeincidencija klozapinom uzrokovane leu-kopenije i granulocitopenije nià nego prilije~enju haloperidolom i klorpromazi-

45

nom (Hotujac i Junaci, 2000.). Incidencijaagranulocitoze uzrokovane klozapinom je1-2%, za razliku od 0.04-0.05% pri lije-~enju klasi~nim antipsihoticima. Naj~e{}ese javlja u prvih 18 tjedana lije~enja, ali semoè pojaviti bilo kada tijekom lije~enja.Èini se da kombinacije dvaju i vi{e antipsi-hotika predstavljaju zna~ajan faktor rizikaza hematolo{ke nuspojave ( [agud i sur.,1999., Mihaljevi}-Pele{ i sur.,2001.). Noviantipsihotici tako|er nisu li{eni rizika po-jave agranulocitoze, koja je opisana priprimjeni risperidona (Finkel et al., 1998.).

Tijekom lije~enja fenotiazinskim antip-sihoticima mogu}a je pojava trombocito-peni~ke i netrombocitopeni~ke purpure,hemoliti~ke anemije i pancitopenije. Mi-haljevi}-Pele{ i suradnici, opisali su slu~ajtrombocitopenije uzrokovane kombinaci-jom klozapina i flufenazina (Mihalje-vi}-Pele{ i sur, 2001.). U literaturi setako|er nalaze izvje{}a o trombocitopenijina sam klozapin.

Zaklju~no moèmo re}i da su hemato-lo{ke nuspojave potencijalno opasna kom-plikacija antipsihoti~nog lije~enja i potre-ban je oprez i pra}enje krvne slike obavez-no kod klozapina. Postojale su preporukeo pra}enjima tijekom prvih tjedana, jed-nom tjedno, zatim jednom u dva tjedna, apotom jednom mjese~no. Me|utim danasje jasno da opasnost postoji stalno. To seposebno odnosi na ène i pri pojavi infek-cija, kada moramo posebno biti oprezni.Zato savjetujemo barem jednomjese~nokontroliranje broja leukocita pri lije~enjuklozapinom.

Agranulocitoza kad se pojavi karakteri-zirana je naglim po~etkom – soorom, ulce-racijama usne {upljine, pove}anom tjele-snom temperaturom, petehijama i malak-salo{}u. Letalitet je visok i iznosi 30%.Treba promptno prekinuti antipsihoti~no

lije~enje, izolirati bolesnika i intenzivnolije~iti infekciju.

Maligni neurolepti~ki sindrom

Spomenimo jo{ i maligni neurolepti~kisindrom, idiosinkratsku, rijetku i potenci-jalno fatalnu komplikaciju antipsihoti~noglije~enja. Pojavljuje se prema procjenamau oko 1% bolesnika, na antipsihoticima, amu{karci su pod ve}i rizikom od èna.ê{}e se pojavljuje pri primjeni kombina-cija antipsihotika, a posljedica je jake do-paminergi~ke inhibicije. Klini~ki znaci su:ekstrapiramidni simptomi (rigor do stupo-ra), povi{ena tjelesna temperatura (preko38 0C), promijenja svijest, vegetativne di-sfunkcije, hipertenzija, tahikardija, tahip-neja, znojenje, inkontinencija) i karakteri-sti~ni laboratorijski nalazi (porast CPK,LDH, leukocitoza, mioglobinurija, acido-za). Smrtnost je izme|u 10 i 20%. Smrtnastupa zbog kardijalne dekompenzacijeili respiratorne insuficijencije. Komplika-cije mogu biti, bubre`na insuficijencija,rabdomioliza i respiratorne krize. Bolesni-ka je potrebno zbrinuti u jedinici intenziv-ne skrbi i primijeniti op}u rehidraciju bo-lesnika uz pra}enje vitalnih znakova. Naj-bolje lije~enje je primjena elektrokonvul-zivne terapije, a moè se primijeniti bro-mergon i dantrolen. Bromergon me|utimmoè ponovo akutizirati psihoti~nu sliku,{to oteàva zbrinjavanje ovakvog bolesni-ka.

Neurolo{ke i psihi~ke nuspojave

Sniàvanja epilepti~kog praga tako|er jejedna od ~e{}ih neurolo{kih nuspojava an-tipsihoti~ne terapije. O njoj naru~ito trebavoditi ra~una kod primjene klozapina.

Psihi~ke komplikacije o~ituju se u viduagitacije, depresivnog pomaka, hiperseda-cije i medikamentoznog delirija. Depre-

46

sivni pomak je relativno ~esta pojava na-kon lije~enja klasi~nim antipsihoticima,ali se moè vidjeti i pri lije~enju s drugomi tre}om generacijom antipsihotika. Na-stupa obi~no nakon floridne, jako produk-tivne klini~ke slike psihoze. Nije poznataprava etiologija ovog poreme}aja. Antide-presivi kao dodatna terapija antipsihotici-ma, mogu biti od koristi pri olak{avanjutegoba bolesniku, ali je isto tako prim-je}eno, da depresivni pomak ima svoje tra-janje od oko godine dana. Tada treba bitiposebno oprezan jer u tom razdoblju po-stoji opasnost od poku{aja suicida. Hiper-sedacija posljedica je blokade histamin-skih H1 receptora- naj~e{}e kod klorpro-mazina, klozapina, olanzapina i kvetiapi-na. Medikamentozni delirij javlja se prilije~enju s antipsihoticima koji imaju jakiantikolinergi~ki u~inak.

Ostale nuspojave

Retencija urina posljedica je antikoliner-gi~kog u~inka i ~e{}a je kod primjene klor-promazina i tioridazina. Salivacija i sija-loreja s hipertermijom i vrtoglavicom jav-ljaju se pri lije~enju klozapinom Premdase radi o benignim nuspojava, one bitnonaru{avaju izgled i kvalitetu ìvota psiho-ti~nih bolesnika.

Literatura

1. Mihaljevi}-Pele{, A i [agud M: Psiho-farmakologija, u Suradna i konzultativnapsihijatrija (ur. R. Gregurek i sur.), [kolskakinjiga, Zagreb 2006., 193-225

2. Stahl SM: Essential Psychopharma-cology, Neuroscientific Basis and PracticalApplications, Second Edition, CambridgeUniversity Press, 2001., 401-458

3. Uzun S, Konzumplik O, Mimica N iFolnegovi}-[malc V: Nuspojave psihofar-maka, Medicinska naklada, Psihijatrijskabolnica Vrap~e, Zagreb, 2005.,19-28

4. Bruscas MJ, Gonzalez F, Santos JL,Sanchez E. Tardive dyskinesia associated

with clozapine treatment. Prog. Neurop-syhopharmacol Biol Psychiatry, 2007.263-964

5. Lin C-C, Bai Y-M, Chen J-Y, LiouY-J. Treatment of clozapine- associatedtardive dyskinesia. Prog. Neuropsyhophar-macol Biol Psychiatry, 2008. 599-600

6. Barnett AH, Mackin P, Chaudhry I,Farooqi A, Gadsbi R, Heald A, Hill J, Mil-lar H, Peveler R, Rees A, Singh V, TaylorD, Vora j, Jones PB. Minimising metabolicand cardiovascular risk in schizophrenia:diabetes, obesity and dyslipidemia. JPsychopharmacol, 2007. 21:4:357-73

7. Stahl SM: Antipsychotics, Stahl, s Ne-uriscience and Mental Health PoscketbookSeries, Neuroscience Education Institutepress, 2008.

8. Birkenaes AB, Birkeland KI, Engh JA,Faerden A, Jonsdottir H, Ringen PA, FriisS, Opjordsmoen S, Andreassen OA. Dysli-pidemia independent of body mass in an-tipsychotic-treated patients under real-lifeconditions. J Clin Psychopharmacol. 2008Apr;28(2):132-7.

9. Hotujac LJ, Junaci S.Antipsihotici, uKlini~koj toksikologiji ( ur. Z. Durakovi} isur.) , Grafos Zagreb, 2000. 356-365

10. Jakovljevi} M. Suvremena farmakote-rapija shizofrenije, Medicinska naklada,Zagreb, 2001.

11. [agud M, Jakovljevi} M, Mihalje-vi}-Pele{ A, Tomi} D, Di Cesare F. Agra-nulocytosis after Addition of Rsiperidone toClozapine Treatment- A Case Report,Psychiatria Danubina, 1999., 11:153-158

12. Mihaljevi}-Pele{ A, Jakovljevi} M,Mrsi} M, [agud M.Thromociytopenia as-sociated with clozapine and fluphenazine,Nord J Psychiatry, 2001, 55.449-450

13. Finkel B, Lerner A, Oyffe I, Sigal M.Risperidone-associated agranulocytosis.Am J Psychiatry, 1998., 155:855-856.

47


Indikacije i mehanizam djelovanja ESTaelektrostimulativne terapije i TMSa

transkranijalne magnetske stimulacije

Igor Filip~i}

Elektrostimulativna terapija EST ili(elektrokonvulzivna terapija (ECT) odsvojrga otkri}a, predstavlja uspje{nu i si-gurnu metodu lije~enje psihijatrijskih po-reme}aja. EST je medicinski tretman kojiprovode specijalno obu~eni i educiranizdravstveni timovi (psihijatar, anestezio-log i vi{a medicinska sestra VMS) na psihi-jatrijskom Odjelu posebnom opremom uza to primjenjivim uvjetima. (1) Invaziv-nost, gubitak pam}enja, povrede i drugezna~ajne nus pojave, kroz povijest su glav-ni uzroci stvaranja negativnog stava i stig-me u dru{tvu, o terapiji koja u pojedinimslu~ajevima spa{ava ìvot du{evnih bole-snika. Kontrola ispravnosti primjeneESTa i edukacija stru~njaka pod direk-tnim su nadzorom krovnih psihijatrijskihudruga (Ameri~ke ili Europske psihijatrij-ske udruge psihijatara, kod nas Hrvatskogpsihijatrijskog dru{tva).(2) Meduna 1934g., uo~ava povla~enje psihoti~nih simpto-ma kao posljedicu nakontroliranih neuro-lo{kih izbijanja (epilepti~kih napadaja) ushizofrenih bolesnika. Talijanski psihijatriUgo Cerletti i Lucio Bini se koriste nave-denim spoznajama te u Rimu 1938 god.prvi primjenjuju elektri~nu struja zapobu|ivanje epilepti~kih napadaja, ~imepostaju osniva~i dana{nje elektrostimula-tivne terapije. Spomenuti tretman bio jejednostavan za primjenu, te do pojave psi-hofarmaka biva jednim od osnovnih tera-

pijskih postupaka u lije~enju psihijatrij-skih bolesnika.(3,4)

Invazivnost terapije, njena nedovoljnoselektivna uporaba kroz povijest, (~esteaplikacije u nekontroliranim dozama i in-dikacijama u svrhu smirivanja i kontroleagresivnih i neposlu{nih pacijenata) nizzabluda, nesklonost medija i raznih udru-ga, stvaraju i poti~u u dana{njem dru{tvustrah i snaàn otpor u svezi s primjenomelektrostimulativne terapije. (4) Unato~sna`nim pritiscima EST nalazi {irokuprimjenu u svakodnevnoj psihijatrijskojpraksi, posebice zbog ograni~enog dijelo-vanja psihofarmaka i zna~ajnog tehni~kognapretka, te ~estih egzacerbacija bolesti.(5)Elektrokonvulzivna terapija posljednjihtridesetak godina postaje stimulativnazahvaljuju}i u~inkovitoj anesteziji i prim-jeni modernih kratko-pulsiraju}ih genera-tora koji omogu}avaju titraciju doze elek-tri~ne energije i stimulaciju nedominantnehemisphere. Cilj dana{nje EST je maksi-malni u~inak uz minimalan rizik, {to uk-lju~uje pravilnu dijagnostiku, indikaciju,nadzor i kontrolu uporabe.To postièmoprimjenom sofisticiranih stimulatora pu-tem kojih se istovremeno prati ja~ina apli-cirane struje, otpori, kontroliraju neuro-lo{ki i somatski ispadi putem EEGa,EKGa, EMNGa. Educirano osoblje uznadzor i pra}enje pacijenta prati kvalitetu,u~inkovitost podraàja izraènog u posto-cima i vrijeme posljednje to~ke aplikacije,

49

~ime se reguliraju nuspojave i pobija po-pularna terija o “gubitku pam}enja”.(6)

Tretman obuhva}a 6-12 aplikacija, dvado tri puta tjedno kroz mjesec dana. ESTse aplicira u jutarnjim satima i to izme|u 8i 12h a pacijent nesmije uzimati hranu niteku}inu minimalno 12 h prije aplikacije,koja je pod strogim nadzorom anesteziolo-ga. Pacijenti se uvode u op}u anesteziju uzoksigenaciju i mi{i}nu relaksaciju, a tije-kom aplikacije rutinski se nadgledaju tlak,puls i EKG.(2,3) Anesteziolozi za mi{i}nurelaksaciju rabe sukcinilkolin 1mg/kg, a zakratkotrajnu anesteziju propofol: 1.5-3mg/kg.(7) Koli~ina uporabljive energijeodre|uje se na temelju strogo odre|enihkriterija, standarda od 60Hz u 0.75 milise-kundi sa maksimumom trajanja stimulusaod 1.25 sekundi, frekvencije 30 - 70Hz,atrajanje aplikacije od 0.1 do 8 sec snage25 - 504mC (5 - 99J). Pacijentov mozak sestimulira, kori{tenjem elektroda sa krat-kim kontroliranim serijama elektri~nihimpulsa. Ovakav stimulus uzrokuje neu-rolo{ko izbijanje, ali zbog aplikacije mio-

relaksansa i anestezije ne dolazi do kon-vulzija pacijentovog tijela, on se budi kroznekoliko minuta, negira bolnost ili drugesomatske tegobe izuzev blage smetenostiili kratkotrajnog gubitka pam}enja. Spo-menuta ìv~ana izbijanja karakterizira di-rektna elektri~na stimulacija neuro mu-skularnog aparata koji se manifestiratoni~kim periodom kontrakcija od 15 se-kundi kojeg slijedi kloni~ka faza od 20 se-kundi.(3,8) Spomenuta aplikacija u tra-janju od 25-60 sekundi ozna~ava se kao te-rapijski djelotvorna. Razlikujemo jedno-stranu ili obostranu aplikaciju. Bifronto-temporalnim polaàjem elektroda postièse bolji u~inak, a frontotemporalno postav-ljenom elektrodom na nedominantnojstrani skra}uje se period postaplikacijskekonfuzije i gubitka pam}enja.(8) Smrtnostje minimalna (svega 2 slu~aja na 100 000),a bolesnik kroz nekoliko minuta samostal-no ustaje iz kreveta, razgovara, odlazi ku}iili nastavlja bolni~ko lije~enje. Fiziolo{kiefekti primjene EST su trenutna parasim-pati~ka stimulacija koja uzrokuje bradi-kardiju i hipotenziju, a potom za period

50

Slika 1.

od minimalno jedne minute simpati~kastimulacija koja izaziva tahikardiju, hiper-tenziju, dizritmiju, te mo`dane efekte;povi{enje intrakranijalnog tlaka, oteànuoksigenaciju i povi{enje intrakranijalnog iintraokularnog tlaka. Trenutno u znan-stvenom svijetu postoji vi{e od stotinu teo-

rija o na~inu djelovaja elektrostimulativneterapije, a najcitiranije su antikonvulzivna,neuroendokrina i neurotransmiterska.Antikonvulzivna zastupa ideje o u~enju i“reprogramiranju” mozga, a neuroendok-rina se zasniva na stimulaciji hipotalamu-sa koji otpu{ta neuropeptide I ostale aktiv-

51

Slika 2

Slika 3.

ne tvari koje pokre}u aktivnosti u mozgu.EST poti~e promjenu u ve}ini neurotran-smiterskih sustava tako {to pove}ava ek-spresiju D3 receptora u limbi~kim struktu-rama dominantno u nucleus akumben-su.(9) Opetovanim aplikacijama ESTa do-lazi do senzititacije 5-HT1A receptora napostsinapti~kim neuronima (presinapti~kine reagiraju), tako|er postiè se poja~anasenzitivnost 5-HT3 receptora u hipokam-pusu i poja~no otpu{tanje GABE i gluta-mata. EST smanjuje aktivnost noradre-nergi~kih i dopaminergi~kih autoreceptorau lokus ceruleusu i subst. nigri, {to rezulti-ra poja~anim otpu{tanjem noradrenalina idopamina.(10)

Elektrostimulativna terapija je indicira-na za izrazito depresivne pacijente kod ko-jih nije postignut adekvatan terapijski od-govor na dotad primjenjivanu terapiju(psihofarmaci) ili koji iskazuju izrazitosuicidalno pona{anje.(11) EST je spaso-nosna terapija za katatoni stupor (koji semoè javiti u raznih psihijatrijskih pore-me}aja a naj~e{}e u shizofreniji), pra}enpsihomotornom agitacijom, rigiditetom,katalepsijom, odsutno{}u voljno nagon-skih dinamizama. Navedeni bolesnici dopojave ESTa zavr{avali su letalno.(12)EST se primjenjuje u oboljelih od, pospar-talne psihoze i depresije u mani~nih te bo-lesnika oboljelih od obuzeto prisilnog po-reme}aja. U~inkovita je i sigurna u djece,adolescenata te starije populacije psihija-trijskih bolesnika kod kojih je kontraindi-cirana farmakoterapija. EST se koristi ulije~enju psihi~kih komplikacija nekih ne-urolo{kih i tjelesnih bolesti, npr. u Parkin-sonovoj bolesti (suicidalnost, halucinacije,psihoti~na depresija).(13)

EST je terapija kod koje postièmozna~ajni napredak u 80% lije~enih pacije-nata (1), sa manjim rizikom od onog koji

se javlja pri jednostavnim operativnimzahvatima ili svakodnevnom uporabomantidepresivne terapije.

Apsolutne kontraindikacije EST a sutumori mozga, akutni infarkt miokarda,aneurizme te akutni cerebrovaskularni in-cident. Relativne kontraindikacije su trom-boflebitis, nekontrolirane plu}ne i sr~anebolesti glaukom i ko{tane frakture. Prijeaplikacija EST, potrebito je provesti detal-jne specijalisti~ke (internisti~ki) preglede,u~initi redovite laboratorijske pretragekrvi, fundus, EKG, CT te bolesnik moradobiti placet od strane specijalista internemedicine i anesteziologije. Nakon indika-cije za primjenu EST, pacijenta detaljnoizvje{}ujemo jasnim govorom o razlozi-ma, prednostima, mjestu, na~inu i pri-bli`nom broju aplikacija.(2,3) Poslije ~egapacijent ili njegov slu`beno ovla{teniskrbnik dragovoljno (naj~e{}e u prisutno-sti “povjerljive osobe” i psihijatra) potpisu-je informirani pristanak.

EST je po mi{ljenju vode}ih stru~njakau psihijatriji “zlatni standard” (najboljamogu}a terapija) za te{ke poreme}aje ra-spoloènja te druge psihijatrijske pore-me}aje koji pokazuju slab terapijski odgo-vor na standardnu farmakoterapiju.(4)Uspje{no lije~enje elektrostimulativnomterapijom provodi se na Psihijatrijskoj Kli-nici KBCa u Zagrebu od njenog osnivanja1971 godine pa sve do danas, a razultatiukazuju na visoku u~inkovitost uz iznim-no mali broj nuspojava.

Transkranijalna magnetska stimulaci-ja (TMS) je neinvazivna metoda stimula-cije, kojom se poti~e ekscitacija ili inhibi-cija neurona korteksa velikog mozga. Ma-gnetsko polje prolazi kroz lubanju i elek-tromagnetskom indukcijom izaziva se-kundarno magnetsko polje (elektri~no

52

polje) u mozgu stimuliranog pacijenta(14).

TMS rabimo u neurofiziolo{kim istra-ìvanjima, u dijagnostici lezija mozga, uterapijske svrhe za lije~enje du{evnih i ne-urolo{kih bolesti i u fizijatriji za provedbufizikalne terapije. Razlikujemo jednopul-snu i repetitivnu TMS. Jednopulsna radina frekvencijima od 1Hz i koristi se za di-jagnostiku i mapiranje (provodi se stimu-lacijom vizualnog i motori~kog korteksa).Repetitivna stimulacija rTMS od 1-20 Hzkoristi se za lije~enje raznih poreme}aja.(14,15) Frekvencijom od 1Hz postiè seekscitacija, a rTMS (10-20Hz) postièmoinhibiciju stimulirane regije mozga (u lije-~enju depresije to je DLPFC-dorzo-later-lani prefrontalni korteks) {to za posljedicuima poja~ano otpu{tanje neurotransmite-ra.(16) TMS-om se poja~ava ili smanjujeekscitabilnost kortikospinalnih i kortiko-kortikalnih puteva ovisno o intenzitetu,poloàju zavojnice i frekvenciji stimulaci-je. Razlikujemo nekoliko vrsta zavojnica(kru`na, leptir ili osmica te konusna iliusmjeravaju}a), a geometrija zavojniceodre|uje fokalnost i snagu indukcije ma-gnetskog polja. Snaga stimulatora iznosi

2-3 T. Jedan ciklus lije~enja traje 2 do 4tjedna (10-20 tretmana), a jedan tretmanod 20 do 30 min. Tijekom jednog tretma-na aplicira se 1600 pulseva kroz 40 ponav-ljanja u trajanju od 2 i pauze od 28 sekun-di. TMS proizvodi glasni klik (90-130 dB)u rasponu frekvencije (2-7 kHz), a nave-dena nuspojava rje{ava se slu{alicama ili~epi}ima za u{i. Kontraindicirana je prim-jena u djece mla|e od 2 godine.(14,16) Ti-jekom primjene EST-a dolazi do modula-cije metabolizma serotonina (porast kon-centracije), dolazi do promjene u koncen-tracijama TSH i kortizola, a nema prom-jene u koncentracijama: prolaktina,ACTH, FSH, LH. Stimulacijom lijeve he-misfere pove}ava se, a stimulacijom desnehemisfere mozga smanjuje broj limfocita.Pove}ava se otpu{tanje dopamina u hipo-kampusu i striatumu, a vremenski period ibroj stimulacija utje~u na poja~ano izlu~i-vanje glutamata i glutamina.(17) Klini~katerapijska primjena TMS-a: glavna indi-kacija su depresivni poreme}aji (odobrenjeu SAD-u, FDA 2008, a u Kanadi 2002) natemelju istraìvanja najbolji rezultati po-stignuti se u srednje te{koj i te{koj epizodidepresije.(16,18) Klini~ka primjena i istra-

53

Slike 4 i 5.

ìvanja provode se i u slijede}im indikaci-jama (obuzeto prisilni poreme}aj, PTSP,shizoafektivni i bipolarni afektivni pore-me}aj, autizam – komplikacije). Velik brojrandomiziranih, kontroliranih studija udepresivnih bolesnika (n=3500), uz visokstupanj sigurnosti, minimalan broj nuspo-java i nizak stupanj ispadanja. U~inkovi-tost je podjednaka u~inkovitosti antidepre-siva i elektostimulativne terapije (ECT),dobra je podno{ljivost u kombinaciji sapsihofarmacima. Dobri rezultati postignu-ti su i u lije~enju negativnih simptoma shi-zofrenije bez zna~ajnijih nuspojava ili eg-zacerbacije shizofrenog procesa.(19) TMSnalazi zna~ajnu primjenu i u drugim indi-kacijama, a osobito se pokazao u~inkovit uvelikom broju neurolo{kih poreme}aja.Naj~e{}e se primjenjuje u sljede}im neu-rolo{kim indikacijama: Mb. Parkinson, di-stonije, afazije, fibromialgija, amiotrofi~nalateralna skleroza, migrena, cerbrovasku-larni inzult i epilepsije. Primjenjuje se i ulije~enju tinitusa, fantomske boli i u pro-vo|enju fizikalne terapije. Lije~enjem na-vedenih pacijenata postignuti su odli~nirezultati, osobito treba istaknuti oboljeleod Parkinsonove bolesti i stanja nakonpreboljeg cerebrovaskularnog inzulta, gdjesu remisije kvalitetne i dugotrajne.(20,21)

Naj~e{~e nuspojave su glavobolja u 20%,te napetost i bol vratne muskulature u20-30% pacijenta, va`no je spomenuti danavedene nuspojave brzo prolaze. Jedno-pulsni TMS ne izaziva napadaje u zdravojpopulaciji i u bolesnika, a rTMS izazvanapadaje u 0,1% bolesnika, rizik se reduci-ra pravilnom kalibracijom „tresholda“.Kontraindikacije su metalni implantati uglavi, implantirane medicinske pumpe,kohlearni implantat ventrikulo-peritone-alni {ant i kop~e.(22) Tijekom primjeneelektrostimulativne terapije dopu{tena jeprimjena psihofarmaka, njihovom kombi-nacijom pove}ava se u~inkovitost lije~enjabez zna~ajnijih nuspojava.

Literatura

1. Abrams R. Electroconvulsive Therapy, 3rdEdition. New York: Oxford UniversityPress, 1997.

2. Electroconvulsive Therapy National Insti-tutes of Health Consensus DevelopmentConference Statement, June 10-12, 1985.

3. Kaplan & Sadock’s Comprehensive Tex-tbook of Psychiatry (2 Volume Set) B.J. Sa-dock , Virginia A. Sadock 7th edition, 2000.

4. Rasmussen KG et al. Electroconvulsivetherapy and newer modalities for the treat-

54

Slike 6.

ment of medication-retractory mental il-lness. Mayo Clin Proc. 2002; 77:552-556.

5. Sackheim HA et al. Continuation pharma-cotherapy in the prevention of relapse fol-lowing electroconvulsive therapy: A rando-mized controlled trial. JAMA. 2001;285:1299-1307.

6. Lawson JS et al. Electrode placement inECT:cognitive effects. Psychological Me-dicine. 1990; 20:335-344.

7. Tecoult E, Nathan N.Departementd’Anesthesie-Reanimation, CHU Dupuy-tren, Morbidity in electroconvulsive the-rapy. Eur J Anaesthesiol 2001 Aug;18(8):511-518.

8. Bailine Sh; Rifkin A; Kayne E. Compari-son of Bifrontal and Bitemporal ECT forMajor Depression. The American Journalof Psychiatry. 2000; 157:121-123

9. Newman ME et al. Neurochemical me-chanisms of action of ECT: evidence fromin vivo studies.The Journal of ECT. 1998;14(3):153-171.

10. Lammers CH, Diaz J, Schwartz JC, Soko-loff P. Selective increase of dopamine D3receptor gene expression as a common ef-fect of chronic antidepressant treatments.Mol Psychiatry. 2000 Jul;5(4):378-88

11. Prudic J, Sackeim HA. Electroconvulsivetherapy and suicide risk J Clin Psychiatry.1999;60 Suppl 2:104-10; discussion 111-6.

12. Malur C, Francis A. Emergence of catato-nia during ect. J ECT 2001; 17(3):201-204

13. Wengel SP, Burke WJ, Pfeiffer RF, Rocca-forte WH, Paige SR. Maintenance electro-convulsive therapy for intractable Parkin-son’s disease.Am J Geriatr Psychiatry1998;6(3):263-269.

14. Alvaro Pascual-Leone, Nick Davey, JohnRothwell, Eric M.Wassermann, Besant K.Puri Handbook of Transcranial MagneticStimulation, 2002.

15. Cho SS, Strafella AP. rTMS of the left dor-solateral prefrontal cortex modulates dopa-

mine release in the ipsilateral anterior cin-gulate cortex and orbitofrontal cortex.PLoS One. 2009 Aug;4(8):e6725

16. Couturier JL. Efficacy of rapid-rate repeti-tive transcranial magnetic stimulation inthe treatment of depression: a systematicreview and meta-analysis. J Psychiatry Ne-urosci. 2005 Mar;30(2):83-90.

17. Sibon I, Strafella AP, Gravel P, Ko JH, Bo-oij L, Soucy JP, Leyton M, Diksic M, Ben-kelfat C. Acute prefrontal cortex TMS inhealthy volunteers: effects on brain 11C-al-phaMtrp trapping. Neuroimage. 2007 Feb15;34(4):1658-64.

18. Lisanby SH et al. Daily left prefrontal repe-titive transcranial magnetic stimulation inthe acute treatment of major depression:clinical predictors of outcome in a multisi-te, randomized controlled clinical trial.Neuropsychopharmacology. 2009 Jan;34(2):522-34.

19. Cordes J, Falkai P et al. Repetitive transcra-nial magnetic stimulation for the treatmentof negative symptoms in residual schizop-hrenia: rationale and design of asham-controlled, randomized multicenterstudy. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci.2009 Nov;259 Suppl 2:S189-97.

20. Boggio PS, Fregni F. et al. Effect of repetiti-ve TMS and fluoxetine on cognitive fun-ction in patients with Parkinson’s diseaseand concurrent depression. Mov Disord.2005 Sep;20(9):1178-84.

21. Kobayashi M, Pascual-Leone A. Transcra-nial magnetic stimulation in neurology.Lancet Neurol. 2003 Mar;2(3):145-56.

22. Machii K, Cohen D, Ramos-Estebanez C,Pascual-Leone A. Safety of rTMS tonon-motor cortical areas in healthy partici-pants and patients. Clin Neurophysiol.2006 Feb;117(2):455-71.

55


Psihodinamsko razumijevanjei psihoterapijski pristuppsihoti~nom bolesniku

Vlasta [talekar

Za razvoj pojedinca podjednako jeva`no i biolo{ko i odnosno i okoli{no. Raz-vojna psihopatologija integrira sva tri etio-lo{ka ~imbenika upravo zbog toga jer suprocesi koji su u podlozi ljudskog razvojapod utjecajem vi{estrukih faktora. Presu-dan je roditeljski odgoj i sposobnost zarazvoj prisnih odnosa. Obrasci koji nastajuu ranim godinama ìvota utje~u na odabirprijatelja, partnera i zanimanja te nasklonsot ponavljanju obrazaca iz pro{losti.Pona{anje usmjereno ka privrènosti (at-tachment behavior) igra zna~ajnu ulogu ti-jekom cijelog ìvotnog ciklusa.

PSIHODINAMSKE TEORIJESHIZOFRENIJE I OP]ENITO O

ZNAÂJU TEORIJE

Shizofrenija je sindrom heterogen pouzroku, patogenezi, klini~koj slici, tijeku,terapijskom odgovoru i ishodu lije~enja.Moderne formulacije i podjela na vi{e teo-rijskih modela ukazuju na raznolike pri-stupe shizofreniji kao i na ishod povijesnihokolnosti tijekom razvoja psihoanaliti~kemisli. No, odvojene {kole i zasebni kon-cepti u mnogome se preklapaju i nado-punjuju. Cooper (1977.) se zalagao zave}u teorijsku fleksibilnost jer je smatraokako razli~ite dijagnosti~ke kategorije irazli~iti pacijenti zahtijevaju primjenurazli~itih teorijskih modela. Na neuroze jeprimjerice primjenjiva Freudova teorija

bazirana na konceptu intrapsihi~kog kon-flikta, dok je za narcisti~ke poreme}ajeprimjerenije primijeniti Kohutove kon-cepte, dok borderline i psihoti~ne pore-me}aje dobro konceptualizira teorija ob-jektnih odnosa i razvojne teorije (npr. M.Mahler).

Suvremena dinamska psihijatrija nudi triglavna psihoanaliti~ka teorijska modela:

1. Ego psihologija koja se razvila iz kla-si~ne Freudove psihoanaliti~ke teorije

2. Teorija objektnih odnosa razvija se natemelju koncepata i doprinosa M. Klein akasnije se (nakon rascijepa) formira bri-tanska {kola koju predstavljaju Fairbairn,Winnicott, Balint

3. Self psihologija svoj temelj ima u raduH.S. Sullivana i njegovoj interpersonalnojpsihijatriji, a danas po~iva na teorijskimkonceptima H. Kohuta.

Poznavanje tri glavna teorijska modeladinamske psihijatrije omogu}uje terapeu-tu bolje snalaènje u nerijetko kaoti~nodonesenim sadràjima bolesnika, omo-gu}uje ve}u sposobnost konceptualizacijete{ko}a, cjelovitiju dijagnosti~ku procjenukoja se ne bazira samo na deskriptivnimklini~kim modelima, te kona~no i ve}ukreativnost u terapijskom procesu.

Budu}i da se sve psihoanaliti~ke teorijebave ranim odnosima i pridaju zna~aj naj-ranijem razvoju to nam govori da je upra-vo prvi odnos majka-dijete od iznimne

57

va`nosti za cijeli ìvot. Novija istraìvanjauvijek uzimaju u obzir udruèno djelo-vanje i neurobiolo{kih i psihoanaliti~kihrazmatranja (npr. Robbins, 1992.). Sve jeprihva}eniji koncept podudarnosti majke idjeteta, pri ~emu su mogu}e razli~ite kom-binacije : a) dijete s predispozicijom i neu-robiolo{kom podlogom za bolest uz zdra-vu, emocionalno stabilnu i „dovoljno do-bru majku“ (Winnicott) ne mora ispoljitimanifestne znakove bolesti i b) ukoliko semajka ne zna ili ne moè nositi s potreba-ma svog djeteta jer ne uspijeva biti contai-ner njegovim projektivnim identifikacija-ma i ne moè empatizirati pove}avaju seizgledi za deficitaran razvoj djeteta. Pozi-tivni simptomi bolesti, s naglim po~etkomimaju bolju prognozu i vi{e se povezuju sintrapsihi~kim konfliktom i poreme}enimprimarnim objektnim odnosima. Negativ-ni simptomi shizofrenije dovode se u vezus biolo{kim faktorima i ukazuju na deficit.Simptomi shizofrenije svjedo~e o tome daje do{lo do dramati~ne regresije na ranijerazvojne faze te govore o fuziji selfa i ob-jekta s posljedi~nom fragmentacijom.Simptom je znak bolesti, ali ima i svojadaptivni i komunikacijski zna~aj.

[to nam, dakle, pruà teorija?

Poznavanje teorijskih koncepata pruànam okvir na temelju kojeg razumijemo,razmi{ljamo, sumnjamo, provjeravamo,klasificiramo i razra|ujemo terapijskiplan. Teorije i radne hipoteze predvi|aju ione odnose koji nisu vidljivi ni odmah niintuitivno. Odre|eni koncepti su nam po-trebni kako bi se prevladala preplavljenosti kako bi se izbjegao kaos, te kako bismoodlu~ili {to re}i, kako i kada re}i, a {to jebolje ne re}i (Gabbard).

Freud je 1911. god. opisom slu~ajaSchreber zapo~eo sa sistematskim psihodi-

namskim teorijama shizofrenije. Do danasrazvili su se klasi~ni, interpersonalni, raz-vojni psihoanaliti~ki modeli shizofrenijeili {ire psihoti~nih poreme}aja, kao i mo-deli obiteljskih transakcija.

U ovom tekstu koristi se podjela psihoa-naliti~ke teorije na : ego psihologiju, teori-ju objektnih odnosa i self psihologiju, teposebno na obiteljsku teoriju.

PSIHOANALITI^KI MODELI

Ego psihologija

Freudova psihoanaliti~ka teorija svojeupori{te nalazi u dinamskoj, topografskoj,strukturalnoj, ekonomskoj i genetskoj per-spektivi, odnosno u nabrojenih pet metap-siholo{kih koncepata koje je razvijao i na-dopunjavao tijekom cijelog ìvota. Njegovje doprinos doista zna~ajan u razvoju ljud-ske misli jer je upozorio na nesvjesno kojeuvelike upravlja mislima, osje}ajima i po-na{anjem svake osobe. Unutra{nji je ìvotvrlo kompleksan, ispunjen konfliktnimèljama i paradoksalnim nagonima kojipostoje istodobno i me|usobno se bore,poku{avaju}i se izraziti. Dokazano je da seiskustva iz djetinjstva neprestano prenoseu sada{nje odnose.

Prema njegovoj teoriji nagoni su pri-marni, stalno traè put da se oslobode i za-dovolje. Unutarnji konflikti stvaraju sig-nalnu anksioznost koja pokre}e obrambe-ne mehanizme ega. Dobro je poznata hije-rarhija obrana, a simptomi predstavljajukompromis koji su istovremeno obrana oddaljnjih proboja iz nesvjesnog ali i gratifi-kacija potrebe ili èlje u prikrivenoj formi.Simptomi sluè svojoj svrsi i nisu is-klju~ivo smetnja. Njegova teorija dobroopisuje neurotske i zrele obrane, dok seone psihoti~ne (rane, razvojno prve) cjelo-vitije razumiju kroz teoriju objektnih od-

58

nosa i self psihologiju. Freud se nije baviolije~enjem shizofrenih bolesnika ali je prvisistematski elaborirao psihodinamski mo-del te bolesti.

S. Freud je u okviru svoje strukturne teori-je ponudio model konflikta i shizofrenijudefinirao kao regresiju koja je odgovor naintenzivne frustracije i konflikte svanjskim svijetom. U skladu sa struktur-nim modelom psihi~kog aparata smatraoje da je psihoza odraz konflikta izme|uega i vanjskog svijeta, dok je neurozaodraz konflikta ega i ida. Ovo sugerira daje razlika izme|u neuroza i psihoza kvan-titativne a ne kvalitativne naravi. Psihozapredstavlja negiranje stvarnosti koja se po-tom redefinira. Bolesnik regredira na rani-je razvojne stadije, i to na one koji se kro-nolo{ki podudaraju s vremenom psiho-lo{ke traume.

U svojoj se konceptualizaciji koristiopojmom katekse tj. energijom vezanom zabilo koju intrapsihi~ku strukturu ili objek-tnu reprezentaciju. Smatrao je da je shizo-frenija karakterizirana dekateksom objeka-ta. Prema konceptu dekatekse emocional-no povla~enje proizlazi iz povla~enja libid-nih investicija sa intrapsihi~kih objektnihreprezentacija, dok je socijalno povla~enjeposljedica povla~enja iz stvarnih odnosa.Reinvesticija u self-image klini~ki se mani-festira kao bolesnikova grandioznost, om-nipotencija ili megalomanija, dok reinve-sticija u body-image odgovara klini~koj slicihipohondrije. Neki su autori taj koncepttuma~ili kao Freudovu primjenu modeladeficita u nastanku shizofrenije.

Paul Federn bio je suvremenik Freuda,prvi je koristio koncept selfa anticipiraju}itako razvoj self psihologije. On je bio kli-ni~ar koji se me|u prvima bavio shizofre-nim bolesnicima. Za razliku od Freuda,nije sumnjao u mogu}nost razvoja tran-sfera kod shizofrenih bolesnika. Smatrao

je kako razli~ite ego funkcije ~ine self.Razvijao je koncept ego granica : vanjskerazgrani~uju unutarnji od vanjskog svije-ta, dok unutarnje granice dijele svjesno odnesvjesnog iskustva. Na shizofreniju jegledao kao na bolest ega kod koje dolazido gubitka energetskih investicija u egogranice, te stoga do gubitka sposobnostitestiranja realiteta. Uslijed prekida poti-skivanja dolazi do proboja razvojno rani-jih, arhajskih ego stanja. Smatrao je,tako|er, da mogu koegzistirati zrelija i ar-hajska iskustva {to omogu}uje bolesnikuprilagodbu na vanjski svijet i onda kada jepsihoti~an.

H. S. Sullivan za~etnik je interpersonalnepsihijatrije, koja za razliku od nagonsketeorije u centar stavlja odnos : ~ovjek je so-cijalno bi}e u potrebi i potrazi za odno-som. Vrlo se intenzivno bavio shizofrenimbolesnicima i bio je uvjeren da u etiologijizna~ajnu ulogu imaju pote{ko}e u najra-nijim interpersonalnim odnosima. Sma-trao je da shizofreni bolesnik, koliko godpovu~en bio, ima kapacitet za interperso-nalni odnos i razvoj transfera. Lije~enje jeshva}ao kao dugotrajni interpersonalniproces koji je usmjeren na rane te{ko}e izprimarnih odnosa.

Prema Sullivanu, shizofrenija po~inje smajkom koja je pretjerano anksiozna i„predaje“ tenziju svom djetetu kao pre-komjerno „ne-ja“ iskustvo. Dje~ji self si-stem kompenzira ovu situaciju prekomjer-nom disocijacijom nau{trb vlastitog razvo-ja. Uznemirenost adolescentne dobi no-vim seksualnim potrebama predstavlja na-pad na tako kompromitiran self sistem.Velika anksioznost dovodi do dezintegra-cije selfa s prevladavaju}im osje}ajem uà-sa, ili prema Sullivanu „ekstremno neugod-nog ni{tavila“, uz te`nju osobe da se reor-ganizira, obnovi smisao i ponovo osje}akao ljudsko bi}e. Razvoj psihoze takopredstavlja cijenu za naru{eno testiranje

59

realiteta, pa je stoga shizofrenija vi{e odbolesti, ona je adaptivna strategija kojoj jecilj izbje}i fragmentaciju i kaos, te je prim-jerice bolje biti proganjan nego biti ni{ta.Psihoti~no iskustvo obnavlja potrebu za(kakvo-takvom) sigurno{}u i smislom, pashizofrenija koja je rezultat kumuliranihtraumatskih iskustava tijekom razvojaujedno je i poku{aj adaptacije na nepod-no{ljivu stvarnost.

Teorija objektnih odnosa

Kao i Sullivanova, tako i ova teorija po-lazi od pretpostavke da je ~ovjek inheren-tno socijalno bi}e ili usmjeren na odnose.Ve} je Fairbairn uveo termin objektni od-nosi, a Freuda radikalno napu{ta postaviv{itezu da ljudi ne traè zadovoljenje nago-na, ve} da zadovoljstvo dolazi iz odnosa sadrugima. Prema teoriji objektnih odnosanagoni su usmjereni na traènje objekta.Teorija obja{njava transformaciju inter-personalnih odnosa u internalizirane re-prezentacije odnosa, pri ~emu se internali-zira cijeli odnos a ne samo osoba.

Melanie Klein prihva}a bazi~ni Freudovkoncept ambivalencije i konflikta izme|uljubavi i mr`nje, izme|u instinkta ìvota iinstinkta smrti. Prema njenom shva}anjudijete je ambivalentno prema dojci kojuvoli kada daje (hranu, sitost, ljubav, nje-gu) i mrzi kada uskra}uje (glad, ~ekanje,frustracija). Dolazi do podjele na „dobru“dojku koja sadrì projiciranu ljubav ko-jom se dijete voli, i „lo{u“ dojku u kojoj jeprojicirana mr`nja. Dijete internalizira idobar i lo{ objekt {to mu omogu}uje da senaizmjence osje}a podràno pa progonje-no.

M. Klein isticala je ulogu psiholo{kogaspekta instinkta, nesvjesnih fantazija(phantas, za razliku od fantazije koja jesvjesna). Taj je potencijal dat apriorno snagonima i omogu}uje razvoj ka sloèni-

jim stanjima. Kada po~inje interakcija dje-teta i vanjskog svijeta ono testira svojephantazije u odnosu na realitet. Va`no jeista}i kako porijeklo mi{ljenja (kognicije)leì u procesu testiranja phantazija u od-nosu na stvarnost.

Razvojne etape ili kako ih M. Klein na-ziva pozicije predstavljaju na~ine kako seorganiziraju prva iskustva. Introjekcijamajke zapo~inje fizi~kim senzacijama.Prototip ljubavi razvija se iz maj~ine pri-sutnosti koja je empatijski uskla|ena sasvojim djetetom, koje je nahranjeno i nje-govano. Tako se formira pozitivno isku-stvo selfa, pozitivno iskustvo objekta i po-zitivno afektivno iskustvo. U stanju gladi,nedostupne dojke i stoga frustracije, dijeteugra|uje negativna iskustva selfa, objekta inegativne osje}aje ljutnje, bijesa i mr`nje.Glavna motivacija za introjekciju pozitiv-nih aspekata majke (parcijalni dobar ob-jekt) proizlazi iz djetetovog straha od gu-bitka majke. Introjekcija lo{eg aspektamajke sloèniji je proces i dijete vjerojatnotime postiè kontrolu, a mo`da i stoga jerintenzivno vezivanje za internaliziran ho-stilan objekt moè biti odraz ~e`nje za po-zitivnijim odnosom. Dok god traje split-ting objekta, i ego je rascijepljen. Internali-zacija dobrog objekta od presudne jeva`nosti za razvoj zdravih ego funkcija,smatrala je Klein.

Za shizo-paranoidnu poziciju naziv je iz-veden iz dominantnih obrana tog ranograzdoblja : splittinga („shizoidna“) i pro-jekcija („paranoidna“), a razdoblje je ka-rakterizirano progonstvenom anksioz-no{}u. Klju~ni za razumijevanje te pozici-je su obrambeni mehanizmi: splitting,projekcija, introjekcija, projektivna identi-fikacija i omnipotencija kojima seodràvaju rascijepljeni dobar i lo{ objekt,{to se odvija u osciliraju}im ciklusima

60

onoliko dugo kojiko je djetetu potrebno dastekne sposobnost integracije dobrog ilo{eg parcijalnog objekta u cjelovit (dobra ilo{a dojka/ majka ista su osoba). Tim pro-cesima razvoj napreduje do depresivne po-zicije u kojoj prevladava briga za majkukao cjelovit objekt. U tom je razdoblju pri-sutna depresivna anksioznost, razvija seiskustvo brige za drugoga i osje}aj krivnje.Djetetu postaje va`no da ne povrijedi vol-jeni objekt, dok u shizo-paranoidnoj pozi-ciji brine da ono ne bude pozlije|eno.Winnicottov koncept ne/ dovoljno dobremajke jo{ je jedan od koncepata koji govoriu prilog va`nosti primarnog odnos maj-ka-dijete. Majka nedostatnog empatijskogkapaciteta, koja ne ide ususret djetetovimomnipotentnim potrebama pogoduje raz-voju la`noga selfa.

Razvojna teorija Margaret Mahler pruàinspirativan okvir ranog razvoja. Dijeteprolazi kroz ~etiri razvojne faze: 1) auti-sti~na prva dva mjeseca ìvota, 2) simbiot-ska od 2. - 6. mjeseca ìvota, 3) faza sepa-racije-individuacije sa svojim podfazama:vje`banje i rapprochement traje od 6. – 24.mjeseca, 4) razdoblje kada se uspostavljakonstantnost objekta (od 24. – 36. mjesecaìvota djeteta), {to pada u vrijeme depre-sivne pozicije M. Klein. U povoljnim uv-jetima razvoja i emocionalno dostupnihroditeljskih figura dijete napreduje u inte-graciji prvotno razdijeljene majke u jedin-stven, cjelovit objekt koji se internalizira ikoji je uvijek prisutan iznutra, a to je ujed-no temelj za razvoj cjelovite, stabilno inte-grirane li~nnosti.

Self psihologija

Heinz Kohut razvio je specifi~nu teorijukoja podsje}a da je za osje}aj dobrobiti,o~uvanje samosvijesti i kohezije selfa po-treban odnos s drugom osobom, te da serast i razvoj odvijaju cijelog ìvota. Nedo-staci/ deficiti ranog razvoja mogu se na-

doknaditi tijekom terapijskog procesa.Prema Kohutu, za razvoj selfa bitno je dadijete moè zadovoljiti tri sna`ne potrebe :za zrcaljenjem, idealizacijom i potrebunalikovati drugome. Dao je zna~ajan do-prinos psihoanaliti~koj misli i terapiji opi-som triju oblika selfobjekt transfera : zrcal-ni, idealiziraju}i i blizana~ki transfer. Sel-fobjekt opisuje onu ulogu zna~ajnih dru-gih koji zadovoljavaju te potrebe. Repara-cija je dugotrajan proces izgradnje struk-tura koje se u djetinjstvu nisu mogle razvi-ti s posljedi~nim deficitom selfa odrasledobi i zastojem upravo u onoj to~ki na ko-joj je najizloèniji fragmentaciji. Svi oblicipsihopatologije bazirani su ili na deficita-ma self struktura, ili na distorzijama selfaili na slabosti selfa (Kohut, 1984.) Psihote-rapija bazirana na istinskoj empatiji i ra-zumijevanju bolesnikovih potreba pruànovu mogu}nost, self strukture grade se uterapiji ba{ kao i u djetinjstvu, smatra Ko-hut, sloènim procesima transmutiraju}einternalizacije. Sli~no ukazuje i teorija at-tachmenta (Bolwby) koja isti~e da je po-treba za prisno{}u, ugodom i sigurno{}ukroz odnose s drugima svojstvena ~ovjekusvake dobi i nije znak nezrelosti ili patolo-gije.

Obiteljska teorija i terapija

Obiteljska terapija zapo~inje s istra-ìvanjima obitelji sa shizofrenim ~lanomsredinom 50-ih godina u SAD. U tretmanshizofrenih bolesnika po~inju se uklju-~ivati njihove obitelji jer se uo~ilo da ne{topogoduje odrànju shizofrenih simptomau obiteljskom miljeu i da je individualnaterapija nedovoljna da to promijeni.

Klini~ari i istraìva~i tog ranog razdob-lja u razvoju obiteljske teorije i terapije za-mijetili su da postoji odnos izme|u nekihkarakteristi~nih obiteljskih interakcija ipona{anja shizofrenih bolesnika. M. Bo-wen vodio je u NIMH-u u Bethesdi

61

(1954.) projekt tijekom kojeg je hospitali-zirao cijele obitelji shizofrenih bolesnikakako bi istraìvao uloge i obrasce komuni-kacije, te se upravo ovaj smatra prethodni-com obiteljske terapije.

Prije toga, jo{ je 1948. god. F. FrommReichmann uvela koncept shizofrenogenemajke pridaju}i time prvi sna`niji poticajprou~avanju odnosa i me|usobnih utjeca-ja unutar obitelji, premda je koncept ostaokontroverzan jer opisuje majku koja je do-minantna, hladna, odbacuju}a, anksiozna,kompenzatorno preza{titni~ka (uz supru-ga/ oca koji je naj~e{}e pasivan, udaljen ineefikasan u svojoj ulozi).

Zna~ajan je doprinos daljnjem razumi-jevanju obiteljske dinamike dao koncepttzv. identificiranog pacijenta koji je glasno-govornik obiteljske patologije, {to ukazujena to da se u pona{anju oboljelog ~lana sa-gledava cjelovit sistem u kojem je nastupiodisekvilibrij, te njegovi simptomi imajuodre|enu funkciju i obitelji su iz nekograzloga potrebani.

Koncept Browna i Ruttera nazvan in-deks ekspresije emocija (EE indeks) govori okriti~nosti, hostilnosti i pretjeranoj uklju-~enosti. Istraìvanja ukazuju da je u obi-teljima visokog EE indeksa ve}a sklonostrelapsu shizofrenog ~lana nakon hospitali-zacije. Ovo, pak, ne zna~i da se optuùjeroditelje da uzrokuju bolest svog djeteta,ve} ukazuje da obitelji sa shizofrenim ~la-nom trpe i da se ne uspijevaju nositi sbole{}u. U istraìvanjima i nadalje se na-stoji razlu~iti da li pona{anje shizofrenog~lana izaziva visok EE odgovor ostalih ~la-nova obitelji ili rezultira stresnim odnosi-ma visokog EE faktora.

Koncept `rtvenog jarca (scapegoat) E.Vogela i N. Bella opisuje na~in na koji semoè posti}i jedinstvo obiteljske grupeukoliko se `rtvuje jedan ~lan. Ovaj kon-

cept kombinira mehanizme premje{tanja,projekcije i projektivne identifikacije koji-ma dijete bude uvu~eno u napetosti ime|uroditelja te tako odabrani/ ozna~eni ~lanima zna~ajnu ulogu jer ih osloba|a nape-tosti `rtvju}i svoj razvoj.

Koncept dvostrukih poruka (doublebind) iznijeli su autori: Bateson, Jackson,Haley, Weakland (1956.): dvostruke poru-ke sadrè kontradiktorne poruke s verbal-no-sadràjne i neverbalno-emocionalnerazine, uz zabranu da ta kontradikcijabude uo~ena i komentirana. Danas se naovaj koncept vi{e ne gleda kao na uzrokshizofrenih simptoma ve} kao na mehani-zam koji ih odràva.

Nakon ovih prvih otkri}a i koncepata, tekasnijih brojnih pristupa (strukturalni,strate{ki, sistemski, dinamski, iskustveni,transgeneracijski itd.) stvarala se nova smi-slena cjelina koju moèmo konceptualizi-rati kao obiteljsku teoriju na temelju kojese razvija obiteljska terapija.

U disfunkcionalnim obiteljima nalazi-mo poreme}aj strukture obitelji, poreme-}aj granica, uloga i vodstva, neprirodne sa-veze, neuspjehe u postavljanju i rje{avanjuproblema, pote{ko}e u komunikaciji i ek-spresiji emocija. Zbog patologije bra~nogpara zamjetna je konfuzija intrapsihi~kih iinterpersonalnih procesa : neintegriraneosobnosti ìve u svijetu parcijalnih objeka-ta, projektivno-introjektivnih identifikaci-ja, iskrivljenih percepcija, nerije{enih se-paracija {to sve pogoduje ponavljanjuobrazaca iz pro{losti i pokretanju masiv-nih obrana kod najvulnerabilinijeg ~lana.U svrhu zadovoljenja nesvjesnih potrebamanipulira se emocijma, stavovima i sek-sualno{}u, partnera se poti~e na uloge izprimarnih objektnih odnosa.

O mogu}em patogenom utjecaju obitel-ji na razvoj ukazuje i vaè}a klasifikacija

62

bolesti MKB 10 gdje su navedeni ~imbeni-ci koji utje~u na stanje zdravlja, kao npr :a) Z 61: gubitak ljubavi u djetinjstvu,doga|aji koji su uvjetovali gubitak samo-po{tovanja u djetinjstvu, promjena struk-ture odnosa u obitelji, fizi~ko i seksualnozlostavljanje, b) Z 62 : sindrom lo{eg po-stupanja, emocionalno zanemarivanje dje-teta, nedovoljni roditeljski nadzor i kon-trola, pretjerano roditeljsko {ti}enje djete-ta, neprijateljstvo prema djetetu i postu-panje prema djetetu kao prema `rtvenomjarcu, neprikladan pritisak roditelja, c) Z63: problemi u bra~nom odnosu, nedovol-jna potpora obitelji, odsutnost ~lana obi-telji.

Psihoterapija psihoza je umije}e potican-ja bolesnika na interakciju, umije}e da seta interakcija pretvori u interpersonalniodnos bez obzira da li je bolesnikova ko-munikacija neverbalna ili verbalna. Onaje umije}e prepoznavanja da li taj odnosima zna~ajke ranog objektnog odnosa isposobnost prepoznavanja da u odsustvuodnosa postoji „krik“ za odnosom, da jepovla~enje na~in kako se shizofreni bole-snik brani od – za njega – prejakih po-draàja ili zahtjeva iz vanjskoga svijeta.Valja razumijeti da prividno odsustvotransfera jest transfer nekih shizofrenihbolesnika, jer upravo ta udaljenost od tera-peuta predstavlja repeticiju primarnihiskustava. F. Fromm Reichmann isticalaje kako shizofrene osobe nisu sretne u svo-joj izoliranosti. Oni su duboko osamljeniljudi koji ne mogu prevladati strah od po-vrede ili odbacivanja, kao i nepovjerenjeprema drugima zbog nepovoljnih i/ili tra-umatskih iskustava tijekom ranog razvoja.

To zahtijeva spremnost terapeuta dasudjeluje u odnosu kao bolesnikov primar-ni objekt {to uklju~uje mogu}nost stvaran-ja jednog vrlo sloènog odnosa za koji jeneophodno da terapeut konstantno radi nasvom kontratransferu. Spomenuti proces u

terapeutu poti~e vrlo intenzivne osje}ajekao {to su ambivalencija, strah, agresija iliprekomjerno odobravanje pa je za mladogterapeuta nu`na supervizija.

Terapijski se odnos ~esto pogre{no poi-stovje}uje s roditeljskim budu}i da radimos bolesnikom koji je vrlo regresivan i sasna`nim simbiotskim potrebama. Ali, onnije dijete a terapeut nije roditelj. Svakopoticanje bolesnika na regresivnost i ovi-snost o terapeutu ne vode ka rastu i razvo-ju, ali gratificiraju omnipotentne potrebeterapeuta. Kao {to je pogre{no izjedna~a-vati terapeute s roditeljima, tako se i bole-snici ne smiju identificirarti s djetetom jerprvenstveno treba po{tovati osobu u njezi-nom dostojanstvu, a i stoga jer su mnogiod njih prije izbijanja psihoze razvili broj-ne odnose i zna~ajna postignu}a koja nisubila puka „pseudoadaptacija“.

Za svaki biolo{ki i psiholo{ki rast po-trebni su odre|eni uvjeti, {to se prvenstve-no odnosi na neophodno vrijeme i posto-jan kontinuitet terapijskog odnosa. Tole-rancija prema regresivnom pona{anju bo-lesnika je znatno smanjena jer ju je na-domjestila potreba koja je i odraz da-na{njih dru{tvenih zahtjeva koji visokovrednuju uspje{nost, brzinu i stalni usponna dru{tvenoj ljestvici, pa se moè zabora-viti da se radi o bolesnoj a ne o neuspje{nojosobi. Nerijetko se u obiteljskoj terapiji ra-zotkriva upravo takav stav obitelji premasvom oboljelom ~lanu.

I jo{ ne{to, poznato je kako su psiho-ti~nim bolesnicima nesvjesni procesi „na-dohvat ruke“ {to za terapeuta moè bitivrlo frustriraju}e. Bolesnik ga jednostavno„~ita“ i ne moè ga se prevariti. No ono {tou njemu prepoznaje mogu biti, i naj~e{}ejesu, parcijalni objekti kojima se percepcijai zna~aj mijenjaju ovisno o intenzitetustraha, deluzija i kognitivnih deficita. Te-

63

rapeut mora imati sposobnost za prisnost,empatiju, sadràvanje, postojanost odnosas drugim ljudskim bi}em, bez prosu|ivan-ja, nametanja ili osu|ivanja.

Saèto prema Gabbardu, osnovnana~ela kojih se valja pridràvati tijekompsihoterapije psihoza su slijede}a: od veli-ke je va`nosti raditi na izgradnji odnosa,potrebna je fleksibilnost terapeuta s obzi-rom na na~in, setting i sadràj terapije, pa-cijent i terapeut pronalaze i potom odrà-vaju optimalnu distancu, terapeut morakreirati „siguran prostor“ za bolesnika, te-rapeut preuzima ulogu „containera“, tera-peut shizofrenom bolesniku sluì kao po-mo}ni ego, mora biti autenti~an i iskren sbolesnikom, odga|a interpretacije sve dokterapijska alijansa nije stabilna, terapeutmora po{tivati bolesnikovu potrebu dabude bolestan.

Kernberg kaè: „Sve se opservacije kli-ni~kih fenomena oslanjaju na teorije, akada nam se u~ini da smo na teoriju zabo-ravili to samo zna~i da smo je usvojili i daje vi{e nismo svjesni“. Dug je put osobnogi profesionalnog razvoja psihoterapeuta,ali je neophodan i vrijedi truda. Mladi }estru~njak na tom putu imati dvojbe, npr.~emu tolike polarizacije: konflikt ili defi-cit, klasi~na teorija ili self psihologija, re-dukcija napetosti ili te`nja ka objektnomodnosu itd., budu}i da one mogu implici-rati poticanje na opredjeljivanje za i protiv,ispravno i neispravno. Me|utim, svaki jemodel validan u odre|enoj klini~koj situa-ciji. Kod ve}ine pacijenata nalazimo i defi-cit i konflikt, a terapeut je istovremeno iself-objekt i stvarni, odvojeni objekt zasvoje bolesnike.

Zaklju~no se moè re}i da su u lije~enjushizofrenih bolesnika nu`ni raznoliki tera-pijski pristupi i programi koji se, optimal-no bi bilo, primjenjuju kaskadno slijede}i

tijek bolesti. Model lije~enja valja uskladitisa stadijem bolesti jer u jednoj tako kom-pleksnoj, multifaktorijalno uzrokovanojkroni~noj bolesti ima i prostora i potrebeza farmakolo{kom terapijom, psihoterapi-jom i psihosocijalnom rehabilitacijom.Va`na je, nadalje, edukacija oboljelih i nji-hovih obitelji, ali i zajednice u cjelini.

Literatura

1. Gabbard GO. Psychodynamic Psychiatryin Clinical Practice, Am Psych Press, 1994.

2. Kaplan HI, Sadock BJ. ComprehensiveTextbook of Psychiatry/V, Williams&Wil-kins, 1989.

3. Hamilton NG. Self and Others: ObjectsRelations Theory in Practice, J.Aronson,1988.

4. Greenberg JR., Mitchell SA. Object Rela-tions in Psychoanalityc Theory. HarvardUniv.Press, 1983.

5. Kahn M. Between Therapist and Client,WH Freeman and Comp., 1991.

6. Pao PN. Schizophrenic Disorders, NewYorkInt.Univ.Press, 1979.

7. Kohut H. The Analysis of the Self, NewYork, Int.Univ.Press, 1971.

8. Klein M. Zavist i zahvalnost, Naprijed, Za-greb, 1983.

9. From-Reichmann F. Principles of Intensi-ve Psychotherapy, Univ.Chicago Press,1950.

10. Cassidy J. Shaver PR. Handbook of Attac-hment, The Guilford Press 1999.

11. Pistole MC . Adult Attachment Styles:Some Thoughts on Closeness-DistanceStruggles, Fam Proc, 1994. vol 33, 147-159

12. [talekar V. Obiteljska i bra~na psihoterapi-ja. U: Juki} V, Pisk Z. Psihoterapija, Medi-cinska naklada i PB Vrap~e Zagreb, 2008.

13. James O. Zajeb… su vas, VBZ Zagreb2002.

14. Sharpe SA. The Ways we Love, The Guil-ford Press 2000.

64


Vesna Medved (urednica)

SUVREMENO RAZUMIJEVANJE I LIJEÊNJE SHIZOFRENIJE

Izdava~:MEDICINSKA NAKLADA

10000 ZAGREB, Cankarova 13

Suizdava~:SVEUÎLI[TE U ZAGREBUMEDICINSKI FAKULTET

Za izdava~aprof. AN\A RAI^

UrednicaAN\A RAI^, prof.

Slog i prijelomBRANKO [IMAT

Oblikovanje naslovniceANDREA KNAPI]

Naklada 70 primjeraka

Digitalni tisak: MEDICINSKA NAKLADA, u velja~i 2010.

Documents

SUVREMENO RAZUMIJEVANJE I LIJE^ENJE SHIZOFRENIJE · ban oblik bolesti, jer se razlikuje u simpto-mima i znacima bolesti, tijeku bolesti, rizi~nim i etiolo{kim ~imbenicima, patofi-ziolo{kim