Unità Operativa di Malattie Infettive Arcisp. S. M. Nuova ...biblioteca.asmn.re.it/allegati/Corso mmg/tbcseminario15dic11.pdf · Unità Operativa di Malattie Infettive Arcisp. S

TUBERCOLOSITUBERCOLOSI

Giacomo Magnani

Unità Operativa di Malattie InfettiveArcisp. S. M. Nuova di Reggio Emilia

Reggio Emilia, 15 dic 2011

• Microbiologia• Epidemiologia• Patogenesi• Manifestazioni cliniche• Diagnosi• Terapia• Strategie per il controllo

Tubercolosi

Mycobacterium tuberculosis complex

• M. tuberculosis hominis• M. africanum• M. bovis• M. microtti• M. canetti• M. caprae• M. pinnipedii

MicrobiologiaMicrobiologia

Parete

IMPERMEABILITAEs. β-lattamiciGlicopeptidi

INATTIVAZIONEEs. β-lattamiciAminosidi

EFFLUSOEs. CiclineIsoniazide


Caratteristiche generali dei micobatteri

Caratteristiche generali dei micobatteri

• Crescita lenta (moltiplicazione = 20 ore)• Esigenze nutrizionali

• Aerobi stretti (microaerofili)/sensiblitàagli UV

• Parete spessa, ricca in lipidi ed acidi micolici (90%)– ALCOL ACIDO Resistenza (BAAR)– Resistenza naturale a numerosi

antibiotici ed antisettici

Diagnosi micrbiologica

difficile

Trattamento difficile e

prolungato



Mycobacterium tuberculosis complex

7

• 1/3 della popolazione modiale infettata (246/100,000)• ~ 8.8 milioni di nuovi casi all’anno (141/ 100,000)• ~ 2 milioni di morti all’anno• 95% dei decessi nei Paesi in via di sviluppo:

– 75% in soggetti di 15-54 anni– ~ 1/2 milioni di decessi dovuti a TB/HIV– MDR ubiquitaria

EpidemiologiaEpidemiologia

La TB La TB èè la prima causa di morte da singolo agente infettivola prima causa di morte da singolo agente infettivo..

Le ragioni di una attenzione globale

Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003.

European definitions for TB surveillance (1)

A patient previously treated for TB with combination chemotherapy for 4 weeks or more, excluding prophylactic therapy.

Retreated case

A patient who has never had treatment for TB in the past or who has taken anti-TB drugs for less than one month.

New case

All definite and other-than-definite TB cases notified in the calendar year of interest should be notified. Cases should only be counted once in a given calendar year.

Notifiable TB case*

A patient with clinical and/or radiological signs compatible with TB and clinician’s decision to treat with full treatment

Other-than- definitecase*

A patient with culture-confirmed TB disease due to Mycobacterium tuberculosis complex. In countries where culture is not routine: a patient with positive sputum smear

Definite case*

* In the new definitions proposed by the European Centre for Disease Prevention and Control, “definite” and “other-than-definite” will be replaced by “possible” (based only on clinical criteria or post-mortem findings), “probable” (if there is additional detection of acid-fast bacilli or granulomata or M.tb complex nucleic acid) or “confirmed” (by culture, or nucleic acid+AFB). All three categories will be subject to reporting, as well as cases reported only by laboratories without information on clinical criteria.

MDR and

1) resistance to a fluoroquinolone and

2) resistance to one or more of the following injectable drugs: amikacin, capreomycin, or kanamycin

Extensive drug resistance(XDR)

Resistance to at least isoniazid and rifampicinMulti-drug resistance(MDR)

Resistance to one or more anti-TB drugs at start of treatment in a retreated TB case

Acquired drug resistance

Resistance to one or more anti-TB drugs at start of treatment in a new TB case

Primary drug resistance

Note: a patient with both pulmonary and extra-pulmonary TB is classified as pulmonary.

A patient with TB of organs other than the lungs or the tracheo-bronchial tree

Extra-pulmonary case

A patient with TB of the lung parenchyma or the tracheo-bronchial tree (including larynx).

Pulmonary case

European definitions for TB surveillance (2)

Tubercolosi: tassi di notifica.

Trends per area geografica. 1996-2006

0

20

40

60

80

100

120

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

TB cases/100 000

East

European Region

Balkans

EU-27 & West

EU-15

Proporzione di nati all’estero tra i pazienti con TB

AndorraMalta Monaco San Marino

Non incluso0% – 4% 5% – 19% 20% – 49%> 49%

Fonte: EuroTB 2008

Casi di TB in nati all’estero per area di nascitaEU+Europa occidentale , 2006

Asia33% Other / Unknown

6%

Former Soviet Union

9%

Balkans9%

Africa33%

EU & West10%

Fonte: EuroTB 2008

Casi di TB in nati all’estero per area di nascitaEU+Europa occidentale, 2000-2006

Fonte: EuroTB 2008

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

30 000

35 000

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Casi di TB Autoctoni Stranieri Non noto

Tubercolosi: tassi di notifica per gruppi di età, sesso e origine, EU & West*, 2004

* Pooled data from countries reporting population data by geographic origin: Austria, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Iceland, Netherlands, Norway, Slovenia, Sweden, Switzerland, United Kingdom

FOREIGN MALE

FOREIGN FEMALE

NATIONAL MALE

NATIONAL FEMALE

0-45-14

15-2425-34

35-4445-54

55-64>64

0

20

40

60

80

100

Cases /

100,000

Age-group

Farmaco resistenza

• Resistenza = presenza all’interno della popolazione batterica di una percentuale di mutanti resistenti > 1%.

• Resistenza primaria: resistenza presente prima dell’inizio terapia.

• Resistenza secondaria: resistenza che insorge durante la terapia (la % percentuale dei mutanti può aumentare rapidamente sotto la pressione selettiva di terapie incongrue).

Mycobacterium tuberculosis

• Mulriresistenza (MDR): resistenza a isoniazide e rifampicina( ~ 1% nel soggetto immunocompetente non trattato)

• Multiresistenza estensiva (XDR): MDR + resistenza aifluorochinoloni + almeno uno dei tre dei farmaci di seconda linea iniettabili (capreomicina, kanamicina e amikacina).

• Pan-resistenza (XXDR-TB): resistenza verso tutti i farmaci di prima e seconda (Migliori GB et al. Eur Respir J. 2007;29(3):423-7).

Tipo di farmaco resistenza Mycobacterium tuberculosis

* Countries with case-based data (excluding Baltic States - Estonia, Latvia, Lithuania) : Andorra, Austria, Belgium, Cyprus, Czech Republic, Denmark, Finland, Germany, Hungary, Iceland, Ireland, Luxembourg, Malta, Netherlands, Portugal, Slovakia, Slovenia, Sweden, Switzerland, United Kingdom.† The 12 countries in the East, and the Baltic States

Fattori di rischio per MDR

3,5Infezione da HIV

2,5Età < 65 anni

1,3Sesso Maschile

2,5Immigrazione

8,5 Coorti Europa dell’Est

12,6 Coorti Europa occidentale

10,2Precedente trattamento

Odds ratio

Faustini et al Thorax 2006; 61:158-163 (metanalisi)

Mycobacterium tuberculosis

Prevalenza Globale, 2000-2004

2,67Totale

0,11Asia§

0,11Africa/MO

4,84,81414Est Europa/ex URSSEst Europa/ex URSS

3,26Centro-Sud America

2,16Paesi industrializzati

% XDR/Totali% XDR/MDRArea geografica

§ Esclusa Sud Corea MMWR 2006

XDR-TB

126

11

9

2

0 20 40 60 80 100 120 140

Diagnosi di TBtotali

TB MDR

TB MDR instranieri

TB MDR inItaliani

TBC MDR 2007-2008 M.I.A.R.

2003-2007• 481 colture postive per M.Tuberculosis• 82 ( 17 %) resistenza a ≥ 1 farmaco• 34 ( 7 %) MDR • 1 XDR

Italia: MDR 4.2%; XDR 0.4%Germania: MDR 6.1%; XDR 0.4%Estonia: MDR 27.4%; XDR 5.9%

Migliori et al ERJ 2007

Letalità della TB-XDR

0

5

10

15

20

25

30

35

Latvia USA

XDRMDR

MMWR 2006

XDR-TB

Focolaio Epidemico in Sud Africa, 2006

• Maggio 2006: 54 casi nel Kwa-Zulu, Natal• 44/54 HIV positivi• Ceppi uguali al fingerprinting• Probabile contagio nosocomiale

• 52 pazienti deceduti • Sopravvivenza mediana25 giorni

• Nuovi casi identificati

XDR-TB

Incidenza della TB in Italia

Negli ultimi 25 anni trend sostanzialmente stabile, intorno a 7 casi per 100.000 abitanti

TB in Italia per classi di età

TB in Italia per paese di nascita (N°assoluto casi)

Tubercolosi in Italia

• Incidenza bassa = 7.1/100.000 abitanti

• Incidenza in calo nella popolazione generale :– da 10 a 7.1 casi /100.000 abitanti dal 1995 al 2005

• Limitata a gruppi a rischio e classi di età:– aumento proporzionale dei casi in “cittadini non italiani”:

dal 22% nel 1999 al 44% nel 2005;– Picco nei soggetti di età ≥ 65 anni: 13 casi/100.000

abitanti.

• Emergenza di ceppi tubercolari MDR e XDR

C’è trasmissione della TB tra immigrati e autoctoni?Il caso della Danimarca

293/391

91/391

7/391

4/470

% dei casi di TBLillebaek et al J Clin Microbiol 2003

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Danesi infettati in Danimarca daSomali

Immigrati somali infettati indanimarca da Danesi

Immigrati somali infettati inDanimarca da Somali

Immigrati somali infettati fuoridalla Danimarca

C’è trasmissione della TB tra immigrati e autoctoni?Il caso di Brescia

4

2

No. di casi di TBMatteelli et al IJTLD 2003

1991-97 casi in cluster 52/137 (26,7%)

31

12

0 5 10 15 20 25 30 35

Senegalesi in cluster misti

Italiani in cluster misti

Senegalesi in cluster consenegalesi

Italiani in cluster con italiani

Incidenza TB in Emilia-Romagna, 1996-2007

Incidenza TB in Emilia-Romagna

Anno 2006

Anno 2007

Regione Emilia-Romagna: casi notificati 2007per 100.000 abitanti per distretti

0,02,04,06,08,0

10,012,014,016,018,020,0

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

M F TOT

Incidenza della TB per sesso (per 100.000 abitanti)Regione Emilia-Romagna: anni 1999-2007

Regione Emilia-Romagna: casi di TB notificati per 100.000 abitanti per classi di età, anni 1996-2007

Regione Emilia-Romagna: percentuale di casi di TB in stranieri

Anni 1996-2007

65% 24,5%

Rapporto “Epidemiologia della tubercolosi in Emilia-Romagna 2005”

n. 241

Tubercolosi farmacoresistente – RER anno 2006

La tubercolosi a Reggio EmiliaLa tubercolosi a Reggio Emilia

Tasso di incidenza di TB per 100.000 abitanti nel periodo 1996-2007

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Italia Emilia-Romagna Reggio Emilia

N. casi di TB in provincia di Reggio Emilia

66% Distretto Centro25% Distretto Nord

9% Distretto Sud

DISTRETTI 2005 2006 2007 2008 2009

RE CENTRO 31 34 23 17 37

RE NORD 26 29 34 21 14

RE SUD 12 8 15 14 5

TOTALE 69 71 72 52 56

1,6 1,82,5

5,8

13,7

15,4

9,0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

MontecchioEmilia

ReggioEmilia

Guastalla Correggio Scandiano Castelnovone' Monti

PROVINCIA

Tasso di incidenza di TB per 100.000 abitanti nella

provincia di Reggio Emilia, anno 2009

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Stranieri Italiani

Distribuzione casi di TB notificati per anno e

paese di provenienza – Reggio Emilia

Percentuale di casi di TB per paese di provenienza

Reggio Emilia, anni 2000-2009

Italia37%

Sud America2%

Est Europa6%

Africa sub-sahariana8%

Nord Africa13%

Asia34% Stranieri 63%

Percentuale di casi TB per classi di età e provenienza

nella provincia di Reggio Emilia, periodo 2000-2009

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0-14 15-44 45-64 >=65

Italiani Stranieri

Farmacoresistenza nella provincia di RE

% di TB farmacoresistenti (almeno un farmaco maggiore)

9,8% 9,6%

12,5%

9,6%9,1%

0%

5%

10%

15%

20%

2005 2006 2007 2008 2009

MDR nella provincia di RE

% di TB MDR

0%

2%2%

0%

3%

0%1%2%3%4%5%6%7%8%9%

10%

2005 2006 2007 2008 2009

Farmacoresistenza nella provincia di RE

AnnoResistenza farmaci Saggi

eseguiti %1 farmaco 2 farmaci MDR

2005 1 3 - 44 9,1

2006 3 1 1 51 9,8

2007 4 - 1 52 9,6

2008 3 - 1 32 12,5

2009 3 2 - 52 9,6

Obiettivi Stop TB TB MDR nei nuovi casi<2%

Trasmissione per via aerea

Trasmissione della Tubercolosi

MODALITÀ DI TRASMISSIONE DEI MICRORGANISMI EMESSI CON LE SECREZIONI RESPIRATORIE

Possono raggiungere gli

alveoli

≤5 μmPossono raggiungere le vie respiratorie inferiori

30-45 minuti5-10 μm20 minuti10 μm4 minuti20 μm1 minuti40 μm

Rimangono intrappolati nel naso e non raggiungono gli alveoli

10 secondi100 μm

Sospensione nell’aria

Droplets

Percorso di circa 1 metro

MODALITÀ DI TRASMISSIONE DEI MICRORGANISMI EMESSI CON LE SECREZIONI RESPIRATORIE

FONTE

1 METRO

TRASMISSIONE DA DROPLET TRASMISSIONE AEREA

• Si formano per evaporazione di droplet maggiori prodotti durante i colpi di tosse, lo starnuto o il parlare.

– Non è noto se l’essiccamento (che avviene in pochi minuti) e la reidratazione (nel momento dell’ inalazione) influiscano sulla vitalità.

• Grande variabilità nell’abilità di produrre nuclei dropletinfettanti tra i pazienti :

– Solo il 30% dei pazienti bacilliferi sembrano in grado di trasmettere l’infezione.

Trasmissione della tubercolosi

Droplet nuclei ≤ 5 μ di diametro


P = 1 – e–Iqpt/Q

P = Probabilità di trasmissione

I = Numero di soggetti infettivi

q = Quantità di bacilli emessi dal paziente

t = tempo di esposizione al contagio

p = ventilazione polmonare

Q = numero di ricambi d’aria

Probabilità di infezione da Agenti Biologici a Trasmissione Aerogena

La probabilità di trasmissione della tubercolosié condizionata da:

• Contagiosità del soggetto malato

• Ambiente in cui avviene l’esposizione

• Durata dell’esposizione


Caratteristiche del paziente in grado di aumentare la trasmissione

• Presenza di tosse• Cavitazione all’Rx torace• Escreato positivo per BAAR• TB laringea • TB polmonare• Non protezione di naso e bocca in caso di starnuti

e di tosse• Nessuna terapia o terapia non corretta• Manovre che aumentano l’areosolizzazione e la

tosse (escreato indotto, broncoscopia)


La tosse produce i migliori droplet nuclei

Tosse

- 465 DN per colpo di tosse;

-Dopo 30‘, rimangono 266 DN (49%)

Eloquio

• 1764 DN da 1 a 100 parole ;

• Dopo 30’, rimangono 106 DN (6%)

•Cough-generated aerosol cultures pos. in 4/16 pts(25%) with smear positive

•Rapid decrease in the cough generated aerosol cultures within the first 3 weeks of effective treatment.

Caratteristiche dell’ambiente in grado di aumentare la trasmissione

• Esposizione in luoghi piccoli e chiusi

• Ventilazione scarsa e inadeguata

• Ricircolo di aria contenente i drop nuclei infetti

• Non corretto utilizzo dei DPI


Transmission of Multidrug-ResistantMycobacterium tuberculosis during a Long Airplane Flight Kenyon TA, et al. NEJM 1996

Definizione di “contatto” di caso di TB

• Contatti stretti: persone che convivono con il caso o che hanno condiviso lo stesso spazio confinato per numerose ore al giorno (compagni di camera, studenti e professori della stessa classe….);

• Contatti regolari: persone che condividono regolarmente lo stesso spazio chiuso (mensa, palestra, mezzo di trasporto…);

• Contatti occasionali: persone che condividono occasionalmente lo stesso luogo chiuso (stessa scuola, colleghi dello stesso piano, stesso reparto…).


Canadian Tuberculosis Standards

Rischio di infezione tra i contatti in funzionedella distanza dal caso indice


Rischio di trasmissione di Mycobacteriumtuberculosis per condizioni diverse d’esposizione (da D. Musher, 2003)

1/20Casa d’assistenza

1/3Abitazione1/5Dormitorio

> 1/10Bar, club

1/3- 1/50Scuola, luogo di lavoro

1/100.000Contatto sociale casualeContatto con soggetto infetto



Caratteristiche della persona esposta in grado di aumentare la trasmissione

EsposizioneEsposizione a a casocaso contagiosocontagioso

Infezione: MTB prolifera nellospazio extracellulare e vengonoreclutate cellule infiammatorie

TB TB attivaattiva e e sintomaticasintomatica(5%(5%--10%)10%)

I soggetti possonotrasmettere l’infezione

•Rischio maggiore negliimmunodepressi:- 20% negli HIV-10-20% negli altri

(nel 95% dei casi le cellule T controllanol’infezione, cherimane subclinica)

InfezioneInfezionelatentelatente(5%)(5%)

MTB controllatodal sistemaimmunitario

Non infezione:i macrofagi alveolari(mφ) uccidono MTB

Riattivazione(5% di rischio durante il resto

della vita) *

(il 5% va incontroa malattia attivaentro 1-2 anni)*

PatogenesiPatogenesi

Fondamentale è il rapporto tra attivitàbattericida dei mφ e virulenza dei bacilli

Fondamentale èl’immunitàcellulo-mediata

Dall’esposizione alla malattia


L’infezione tubercolare è il risultato dell’inalazione di MTB se la carica batterica è elevata o le difese immunitarie

sono inadeguate

Ingresso di MTB negli alveoli

Fagocitosimacrofagica

Moltiplicazione di MTB nei macrofagi

Infezione di altri macrofagi

Diffusione per via linfatica(ed eventualm. ematica)

Risposta linfocitaria(IFN-γ e altre CK)

Risposta attivante i mφ

Risposta danneggiante i tessuti(ipersensibilità ritardata)

Primo Infezione


Primo infezione


• Essendo un microrganismo intracellulare, la risposta a MTB èbasata sull’immunitimmunitàà cellulocellulo--mediatamediata

• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso MTB soprattutto attraverso la produzione di IFNIFN--γγ reclutando altre cellule flogistiche

• Diversi fattori possono diminuire l’efficienza dei linfociti CD4: età, HIV, farmaci immunosopressivi

Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001

Ruolo dei linfociti T


Ruolo dei linfociti T


Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di mφ attivatiporta alla formazione di un granuloma (tubercolotubercolo) nel sito della lesione primaria, formato da linfociti, mφ, cellule epiteloidi e cellule giganti.

Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita MTB puòpuò restare restare quiescentequiescente all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico

La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione di MTB, che vi rimane confinato. confinato. Il soggetto che supera la prima infezione possiede immunità acquisita nei confronti di MTB e conserva nell’organismo MTB “dormienti”

Infezione latente

Infezione latente: due situazioni differenti

Infezione recente :• Rischio di evoluzione verso la TB attiva elevato: 50%nel 1o anno, 25% nel2° anno

• prevalente (sino al 40%) nei bambini• Prevenzione (chemioprofilassi) e sorveglianza !!

Manifestazioni clinicheManifestazioni cliniche

Infezione di vecchia data:• > 2 anni dal contagio; • Rischio di evoluzione verso la TB attiva basso: 5-10%• Prevenzione (chemioprofilassi) e sorveglianza nei soggetti

immunodepressi (trattamento con anti-TNF, trapianto d’organo, hiv)

Soggetti da sottoporre a screening per ITL

• Contatti recenti di caso di TB attiva*• Soggetti con infezione HIV • Trapiantati o pazienti in terapia immunosoppressiva** • Soggetti con condizioni favorenti *** • Soggetti con esiti fibrotici compatibili con pregressa TB all’Rx torace • Immigrati da paesi ad alta endemia nei primi 2 anni in Italia • Tossicodipendenti attivi• Soggetti senza fissa dimora • Reclusi in istituti di correzione e pena • Soggetti esposti a rischio professionale

*se negativi devono screening dopo 10-12 settimane dall’esposizion** prednisone≥ 15 mg/die di /die per ≥ 1 mese o trattamnto con anti-TNF*** diabete scompensato, silicosi, gastrectomia o by-pass digiuno-ileale, malnutrizione-calo

ponderale ≥ 10% del peso corporeo ideale, leucemia, linfoma, insufficienza renale cronica, cancro della testa e del collo o neoplasia del polmone);

Test di screening per la ITL

• Manca un gold standard• Test cutaneo alla tubercolina ( Mantoux): TST• Test basati sul misura di IFNIFN--γγ su sangue su sangue : IGRA

- Quantiferon Gold in tube (Elisa)- Tspot TB (Elispot)

Test cutaneo tubercolinico (TST)

Tubercolosi latenteTubercolosi latente

Leggere 48-72 ore dopo l’esecuzione

Misurare l’infiltrato, non l’eritema

Registrare la reazione in mm, anche se è negativa (es. 3 mm)

Lettura del test tubercolinicoTubercolosi latenteTubercolosi latente

• Iniettare con tecnica intradermica0.1 ml di tubercolina PPD 5 UI

• Produrre una vescicola di 6-10mm di diametro

• Ripetere l’iniezione se la vescicolanon raggiunge il diametro previsto

Test cutaneo tubercolinico (TST)Tubercolosi latenteTubercolosi latente

=> 5 mm:classificato come positivo in

• persone HIV-positive

• contatti recenti di un caso di TB

• persone con esiti fibrotici all’ Rx torace

• pazienti con trapianti d’organo e altri soggettiimmunodepressi

Classificazione del risultato del test tubercolinicoTubercolosi latenteTubercolosi latente

⇒10 mm:

classificato come positivo in:• immigrati recenti da Paesi ad alta endemia• operatori sanitari esposti professionalmente• ospiti e operatori di collettività a rischio (RSA…)• operatori di laboratori di micobatteriologia• bambini sotto i 5 anni di età, o bambini e adolescenti

esposti ad adulti ad alto rischio• etilisti, tossicodipendenti ev• soggetti con condizioni o patologie predisponenti• persone senza fattori di rischio per TB conosciuti


⇒15 mm:

classificato come positivo in:

• Soggetti senza fattori di rischio


Test cutaneo Test cutaneo tubercolinicotubercolinico


Improprio stoccaccio, diluizione della tubercolinaTitardata somministrazione dopo la preparazione, Quantità insufficiente di antigene.Lettura errata (inesperienza operatore)

Legati al soggetto testato− infezioni− disturbi metabolici− fattori nutrizionali− farmaci (corticosteroidi, immunosopressori…)− malattie ematologiche (HD, linfomi…)− età (neonati, anziani)− infezione di MTB recente

Falsi negativi

− Cross-reazione con altri micobatteri− Vaccinazione con BCG− Effetto booster− Lettura errata

Falsi Positivi

Test basati sul misura di IFNIFN--γγ su sangue (IGRAsu sangue (IGRA))

• Misurano in vitro IFNIFN--γγ rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari• Antigeni utilizzati: ESATESAT--6 e CFP6 e CFP--1010, , TB7.7 specifici per MTB ed specifici per MTB ed assenti nel BCGassenti nel BCG

••QuantiFERONQuantiFERON--TB TB GoldGold®® (ELISA)(ELISA)

••TT--SPOT.SPOT.TBTB®® (( Elispot)

Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004


Specie-specificità degli antigeni tubercolari utilizzati nei test in-vitro

MicobatteriMicobatteriambientaliambientali

AntigeniAntigeniESATESAT CFPCFP

M M abcessusabcessus -- --M M aviumavium -- --M M branderibranderi -- --M M celatumcelatum -- --M M chelonaechelonae -- --M M fortuitumfortuitum -- --M M gordoniigordonii -- --M M intracellulareintracellulare -- --M M kansasiikansasii ++ ++M M malmoensemalmoense -- --M M marinummarinum ++ ++M M oenavenseoenavense -- --M M scrofulaceumscrofulaceum -- --M M smegmatissmegmatis -- --M M szulgaiszulgai ++ ++M M terraeterrae -- --M M vaccaevaccae -- --M M xenopixenopi -- --

ComplessoComplessoTubercolareTubercolare

CeppiCeppi BCGBCG

AntigeniAntigeni

ESATESAT CFPCFP

M M tuberculosistuberculosis

++ ++M M africanumafricanum++ ++

M M bovisbovis ++ ++

gothenburggothenburg-- --moreaumoreau-- --

ticetice -- --tokyotokyo -- --danishdanish -- --glaxoglaxo -- --montrealmontreal -- --pasteurpasteur -- --

QUANTIFERON QUANTIFERON –– TB Gold InTB Gold In--tubetube

1.1. Raccolta sangue intero in Raccolta sangue intero in provette giprovette giàà contenenti gli contenenti gli antigeni tubercolari antigeni tubercolari (ESAT(ESAT--6, CFP10, T7.7)6, CFP10, T7.7)

2.2. Incubazione 16Incubazione 16--20 ore20 ore

EnzymeEnzyme--linkedlinked immunosorbentimmunosorbent assayassay(ELISA)(ELISA)

Aggiunta di un Aggiunta di un antianti--IFNIFN--gg coniugato con coniugato con enzimaenzima

Incubazione dei campioni nei Incubazione dei campioni nei pozzetti pozzetti coattaticoattati con con antianti--IFNIFN--gg

Aggiunta del substrato e letturaAggiunta del substrato e lettura

COLORECOLORE

T spot TBT spot TBEnzymeEnzyme linkedlinked immunospotimmunospot assayassay

(ELISPOT)(ELISPOT)PBMC PBMC ++ TB TB agag

(ESAT(ESAT--6+CFP10)6+CFP10)(16(16--20 ore)20 ore)

L’INF-g prodotto dai linfociti T si lega all’Ab

anti-INF-g adeso al fondo dei pozzetti

Un anti-INF-g coniugato alla FA lega la citochina

bloccata dall’Ab primario

L’aggiunta del substrato genera degli “spot”

colorati (blue)

Conta degli SPOT

Non stimolatoNon stimolatoStimolo Stimolo con con TBagTBag

Stimolo Stimolo con con MitogenoMitogeno

1.1. Isolamento dei linfociti per Isolamento dei linfociti per separazione su gradiente di separazione su gradiente di FicollFicoll

2.2. Conta celluleConta cellule

3.3. Semina nei pozzetti e stimolo Semina nei pozzetti e stimolo con antigeni tubercolari con antigeni tubercolari (ESAT(ESAT--6, 6, CFP10)CFP10)

QUANTIFERON: QUANTIFERON: risultati ed interpretazionerisultati ed interpretazione

AgAg –– C C Mito.Mito.–– CC RisultatoRisultato InterpretazioneInterpretazione(UI/ml)(UI/ml) (UI/ml)(UI/ml)

>> 0,350,35 >> 0,50,5 POSPOS Inf. da Inf. da MTMT PROBABILEPROBABILE>> 0,350,35 < 0,5< 0,5 POSPOS Inf. da Inf. da MTMT PROBABILEPROBABILE

< 0,35< 0,35 >> 0,50,5 NEG NEG Inf. da Inf. da MTMT NON PROBABILENON PROBABILE

< 0,35< 0,35 < 0,5< 0,5 INDIND Risultato non interpretabile Risultato non interpretabile x la bassa risposta al x la bassa risposta al mitogenomitogeno(possibile immunosoppressione)(possibile immunosoppressione)

C C >> 8 UI/ml8 UI/ml INDIND Risultato non interpretabile Risultato non interpretabile x x unun’’elevata risposta basaleelevata risposta basale

Confronto tra i test per infezione latente

-Nessun dato-92%

-98%-Nessun dato

-Nessun dato-Nessun dato

Specificità-popolazione generale-HIV positivi

-92-96%-90%

-89%-Nessun dato

-75-90%-40-60%

Sensibilità-popolazione generale-HIV positivi

Numero di linfociti antigene-specifici

Concentrazione di IFN-γ

Infiltrato cutaneo (Ø in mm)

Risultato

Produzione di IFN-γ

Produzione di IFN-γ

Ipersensibilitàritardata

Risposta

ESAT-6 e CFP-10ESAT-6 e CFP-10PPDAntigeni

NoNoSìEffetto booster

NoNoSìCross reattività(BCG, MOTT)

NoNoSìVisita di ritorno

In vitroIn vitroIn vivoEsecuzione

TT--SOT.SOT.TBTBQFT TB GoldQFT TB GoldTSTTST

Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004


Valutazioni economiche

TST (multitest) : 2,3-23€

QTF-G : 50,90 €

Mori et al. AJRCCM 2004;170:59

Se= 89 Sp= 98QFT Gold

QTF totQTF tot.. QTF con QTF con MantouxMantoux

319

541588

975

1395

283

400350

280 344

00

400400

800800

12001200

16001600

20062006 20072007 20082008 20092009 20102010

n. t

est

n. t

est

%%

00

2020

4040

6060

8080

100100

% % MantouxMantoux (n.t.)(n.t.)

11

26

40

61

74

QTF (n.3881) QTF (n.3881) ±± TST (n.1657) TST (n.1657) effettuatieffettuatia Parma a Parma nelnel periodoperiodo 20062006--20102010

QTF+/QTF+/Mantoux+Mantoux+

00

2020

4040

6060

8080

100100

20062006 20072007 20082008 20092009 20102010

%%

QTF+/QTF+/MantouxMantoux--negneg

10.410.4 5.15.1 4.84.8 6.56.5 8.78.7

Concordanza e discordanza Concordanza e discordanza tra tra QuantiferonQuantiferon e e MantouxMantoux

4,44,4 4,34,36,36,3

3,23,25,05,0

6,36,3

13,5 *13,5 *

9,39,3

4,74,76,36,3

00

44

88

1212

1616

2020

20062006 20072007 20082008 20092009 20102010

% t

est

IND

.%

tes

t IN

D.

pop.tot.pop.tot. immunocomimmunocom..

4,44,4 3,73,76,36,3

3,23,25,05,0

9,59,5

3,13,15,55,5

3,23,25,95,9

1515

0,00,0

1414

2,42,4

6,46,4

0055

10101515202025253030

20062006 20072007 20082008 20092009 20102010

% t

est

IND

.%

tes

t IN

D.

pop.tot.pop.tot. < = 5 anni< = 5 annipediatriapediatria

Confronto delle frequenze di Confronto delle frequenze di test Indeterminatitest Indeterminati

ImmunocompromessiImmunocompromessi::••Trapianto organoTrapianto organo•• Terapia con BiologiciTerapia con Biologici•• HIV HIV •• Terapia Terapia immunosopimmunosop..•• PzPz. oncologici. oncologici

• IGRA preferibile a TST: scarsa compliance o vaccinati con BCG. • TST preferibile a IGRA: bambini < 5 anni. • IGRA o TST : screening dei contatti.• IGRA + TST: alto rischio di TB latente e di evoluzione in TB attiva.

Raccomandazioni USA: 2010

TST ed IGRA nella diagnosi di TB latente

• TST e IGRA: immunodepressi (compreso HIV) • TST : bambini <5 anni• TST ± IGRA : bambini > 5 anni• TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: conferma dei test positivi con IGRA: screening

dei contatti• TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: conferma dei test positivi con IGRA: sanitari

esposti*

La diagnosi di TB latente va effettuata solo se previsto trattamento.* Mancanza di dati per stabilire il tipo di screening

Raccomandazioni europee: Marzo 2011

DOCUMENTO SULL’UTILIZZO DEI NUOVI TEST IMMUNOLOGICI PER LADIAGNOSI DI INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE

•• TST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: strategiTST con successiva conferma dei test positivi con IGRA: strategiaaraccomandata (rapporto costo beneficio favorevole) nella maggraccomandata (rapporto costo beneficio favorevole) nella maggioriorparte dei casiparte dei casi..

•• IGRA (in sostituzione totale di TST): nei gruppi di popolazionIGRA (in sostituzione totale di TST): nei gruppi di popolazioneeove si attenda un tasso di positivitove si attenda un tasso di positivitàà del TST > 40% e neglidel TST > 40% e negliimmunodpressiimmunodpressi

Elaborato dai Gruppi di Studio Infezioni e Tubercolosi dell’Associazione Italiana Pneumologi Ospedalieri (AIPO) e della Società Italiana di Medicina Respiratoria (SIMeR). Con il contributo dell’Associazione di Microbiologia Clinica Italiana (AMCLI) e della Federazione Italiana per le Malattie Polmonari Sociali e la Tubercolosi (FIMPST)

Raccomandazioni italiane: 2006

In caso di positività allo screening per TB latente, per escludere una malattia TB attiva, effettuare:

Rx torace

Esame microscopico diretto per BAAR e coltura per MT

su escreato

Tubercolosi latente

Candidati al trattamento della ITL

• Soggetti di età < 15 anni con contatto con caso di TB polmonare bacillifera (anche se negativi a 1° screening)– Lo screening va ripetuto a distanza di 2 mesi dal primo e,

se si conferma negativo, la chemioprofilassi va sospesa .

• Soggetti di età < 35 anni positivi allo screening;– La decisione va presa caso per caso, tenendo conto del

contesto sociale ed epidemiologico, della presenza di fattori favorenti la riattivazione e di eventuali controindicazioni all’uso dei farmaci

• Soggetti con cuticonversione.

Soggetti HIV negativi

Candidati al trattamento della ITL

• Soggetti cutipositivi o con storia documentata (negli ultimi due anni) di positività del TST, in assenza di precedente trattamento dell’ITL .

• Soggetti con segni radiologici di lesioni tubercolari inattive e storia di trattamento antitubercolare inadeguato, anche se negativi al TST .

• Contatti stretti di pazienti con TB bacillifera, anche se cutinegativi al TST o già sottoposti precedentemente a trattamento antitubercolare.

• Soggetti anergici, con elevato rischio di ITL

Soggetti HIV positivi

Trattamento della ITL

B (III)B (II)4 mesiRifampicina

A (I)B (II)2 mesiRifampicina + pirazionamide

C (I)B (I)6 mesiIsoniazide

A (II)A (II)9 mesiIsoniazide

HIV+HIV-DurataFarmaco

Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004 American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

Malattia tubercolare attiva

• Malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologicoe radiologico.

− Malattia polmonare primaria o post-primaria − Malattia extrapolmonare



Malattia tubercolare primaria

• Risultato dell’ iniziale infezione che progredisce come malattia clinicamente manifesta.

• Comune nei bambini e immunodepressi.

• Frequente la disseminazione ematogena extra polmonare dove si producono lesioni granulomatose .


Quadri morbosi polmonari

• Adenopatia ilare isolata con atelectasie• 65% dei casi• compare entro 2 mesi e può risolversi in > 1 anno.• frequente nei bambini

• Infiltrati polmonari ai campi medi ed inferiori: • 27% dei casi• nel 50% si complicano con versamento pleurico• regrediscono nell’arco di qualche mese• possono estendersi e escavarsi.

•Miliare acuta



Complicanze comuni:

• Versamento pleurico• Eritema nodoso• Cheratocongiuntivite flittenulare.



Malattia tubercolare post-primaria

Quadri morbosi polmonari

• Focolaio localizzato nei lobisuperiori (Infiltrato precoce di Assmann) - può andare incontro a remissione o escavazione.

• Lobite• Broncopolmonite TB a focolai

disseminati

• Pleurite e versamento pleurico

• Tubercolosi miliare (diffusa o circoscritta, acuta o cronica) per disseminazione ematogena di un focolaio


Tubercolosi polmonare post-primaria

Fasi precociFasi precoci• febbre (spesso di bassogrado e intermittente)

• sudorazione notturna• perdita di peso e anoressia• malessere generale e astenia

Fasi successiveFasi successive• tosse (inizialmente non produttiva)• emottisi• dolore toracico (se lesioni sub pleuriche)• dispnea (se malattia estesa)

Sintomi

Sintomi di TB attiva di al momento del primo contatto con il sistema sanitario: % sul totale

Italiani Non italiani Totale

• Tosse 76,4 76,4 76,4• Febbre 41,8 52,7 47,3• Dimagrimento 21,8 34,5 28,2• Astenia 20,0 29,1 24,5• Dispnea 18,2 21,8 20,0• Dolore toracico 9,1 30,9 20,0• Emottisi 18,2 7,3 12,7• Sudorazione

notturna 7,3 14,5 10,9

Agenzia Sanitaria Regionale ER - Dossier 112/2005 “La tubercolosi in Emilia-Romagna 2003”




Esame obiettivo– limitata utilità (spesso negativo, a volte rantoli o ronchi o segni di versamento pleurico



Esami di laboratorio– normali nella maggior parte dei casi di tubercolosi– in fase avanzata, anemia normocitica e leucocitosi o(più raramente) monocitosi

– a volte, iponatriemia (SIADH)



Quadri radiologici tipici : : −Infiltrati (80-90%) o lesioni cavitarie in sede apicale o sub-apicale.

Quadri polmonari atipici* (13-30%)− adenopatia ilare o mediastinica− infiltrati o lesioni cavitarie ai lobi medi o inferiori− nodulo solitario− versamento pleurico

Radiogrammi negativi (5%)Radiogrammi negativi (5%)

* * verosimile espressione di TB polmonare primaria nell’adulto

Esami radiologici



− Più sensibilità del’Rx torace nell’individuazione di lesioniapicali polmonari

− Può individuare lesioni centrilobulario o cavitazioni olesioni flogistiche fibrose con l’aspetto “albero in fiore”

− Per escludere altre cause (neoplasie,bronchiectasie,embolia…)

TAC

Ghanese di 23 anni, rioverato per emottisi, TST =23mm, coltura escreato positiva per Mycobacterium tuberculosis

Marocchino di 20 anni , ricoverato per febbre, dimagramento e tosse persistente. TST= 20 mm, coltura escreato positiva per M. tuberculosis

♂ Cinese di 20 anni, immigrato clandestino da 6 mesi

Prima diagnosi con biopsia pleurica con ago di CopeColture di liquido pleurico ed aspirato gastrico positive per MT

♂ Pakistano di anni 23, immigrato regolare da 3 anni

Mantoux = neg ; Broncospirato positivo per BAAR

Indiano di 24 anni, in Italia da 2 anni, ritardo diagnostico stimato di 3 mesi

Ganese di 23 anni, linfoadenite tubercolare



– prolungata durata dei sintomi prima della diagnosi– sintomi costituzionali e polmonari meno frequenti

– Metanalisi di 12 studi*: • febbre, sudorazione ed emottisi meno frequenti•lesioni cavitarie e positività TST meno frequenti• ipoalbuninemia. leucopenia e patologie concomitanti (diabete , BPCO, gastroresexione) più frequenti.

* Perez-Guzman et al. Chest 1999

Presentazione negli anziani

Uomo di 74 anni, italiano, in trattamento con adalimumab per AR

Uomo di 74 anni, italiano, al termine del trattamento anti tubercolare


Complicazioni della tubercolosi polmonare

Emottisi ::− 5-15% dei casi dovuti a TB− lesioni cavitarie tubercolari +++; bronchiectasie residue − modesta +++; − forme massive da erosioni di aa.bronchiali− chemioterapia, embolizzazione arteriosa, chirurgia.Pneumotorace (1%)BronchiectasieEstesa distruzione del polmone:− ritardo diagnostico− terapia inappropriata

Pachistano di 26 anni, HIV positivo, ritardo terapeutico(rifiuto alla terapia) di 4 mesi – exitus dopo 7 gg dal ricovero

Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – esito favorevole



Indiano di 19 anni, ritardo terapeutico di 8 mesi – dopo 8 mesi di terapia


Tubercolosi miliare (disseminata)

• Forma progressiva e disseminata di TB dovuta a diffusioneematogena dei bacilli qualora il sistema immune non sia in grado di contenere la tubercolosi (più comune nei bambini e nei pazienti HIV/AIDS)

• Può far seguito ad una forma primaria o a una forma post primaria

• Le lesioni tipiche che si formano negli organi sonogranulomi giallognoli di 1-2 mm di diametro simili ai semi di miglio.

Tubercolosi polmonare miliare

1. L’RX torace può essere normale nelle fasi precoci e neipazienti HIV, ma tipicamente si hanno quadri di infiltratomicronodulare.

2. Sintomi sistemici presenti : Febbre persistente, sudorazioninotturne, anoressia, perdita di peso.

1. Tubercoli coroidei all’oftalmoscopia (segno patognomonico) presenti sino al 30% dei casi .

1. Epatomegalia, splenomegalia e linfoadenopatia’

2. Esame diretto dell’escreato negativo nell’80% dei casi.

3. TST negativo fino al 50% dei casi

Sedi più frequentemente interessate:− linfonodi− pleura− tratto genito-urinario− ossa− articolazioni− meningi− peritoneo

La TB extrapolmonare è di più frequente riscontro (causa la disseminazione ematogena), nei soggetti HIV positivi.


Tubercolosi extrapolmonare

Localizzazioni extrapolmonari in percentuale RER- anno 2007

Linfoadenite tubercolare

• Donna di 19 anni, nazionalità pakistana, da 1 anno in Italia • Da 2-3 sett, comparsa di linfoadenopatia laterocervicale sin. con

linfonodi di 1,5-2 cm, ben delimitati e di consistenza parenchimatosa, lievemente dolenti.

• Non riferiti disturbi costituzionali e febbre.• TST= positiva ( 23 mm).• RX torace= negativo per lesioni pleuo-parenchimali• Escreato = megatio per BAAR (coltura negativa per MT)

• Ecografia del collo: 3 voluminose formazioni nodulari a contenuto ipo/ anecogeno e contorni regolari, con vascolarizzazione intralesionalein sede ghiandolare parotidea sin. Formazione ovoidaleipo/anecogena, diametro maggiore 23 mm, di natura linfonodale, a livello della ghiandola sottomandibolare omolaterale..

Caso clinico

Biopsia linfonodale

• Es. istopatologico: numerosi granulomi epitelioidei ben formati e privi di necrosi. Non aspetti riferibili a neoplasia/linfoma. Ricerca di AFB mediante Grocott e Ziehl-Neelsen negativa. Diagnosi: linfadenite granulomatosa non necrotizzante.

• Es. colturale: Mycobacterium tuberculosis

Linfoadenite tubercolare

Caso clinico

Epidemiologia della TB linfonodale e polmonare

10-11% 1-2%Rara

10%1.4%rare

ResistenzaINHMDRXDR

12% <1%-5%Sieropositività HIV

21%37%Vaccinazione BCG

M:F = 65:35M:F = 31:68Genere

Africana> AsiaticaAsiatica> AfricanaRazza

TB polmonareTBLN extratoracica

Lazarus AA, Thilagar B. Tuberculous lymphadenitis. Dis Mon 2007;53:10–5.

Patogenesi della Linfoadenite tubercolare

Tre possibili vie/meccanismi:– Riattivazione di TB polmonare o estensione da ilo

polmonare (più comune)– Infezione laringea con estensione ai linfonodi

profondi cervicali – Ematogena

Aspetti istopatologici della TBLN

• Quattro distinti patterns variabili da:

- Pattern 1 (visto soprattutto in pazienti HIV positivi) : occasionali granulomi con scarse giovani cellule epitelioidi, necrosi estesa e foam cells, numerosi AFB.

- Pattern 4 (visto soprattutto in pazienti HIV negativi): numerosi granulomi formati in prevalenza da cellule epitelioidi, con minima necrosi e assenza di AFB .

Aspetti clinici della Linfoadenite tubercolare

• La linfoadenite TB nei bambini è prevalentemente localizzata alle catene cervicali anteriori.

• L’infezione negli adulti è simile con interessamento nel 70% della catena cervicale anteriore cervicale –nel 58% di questi nella regione giugulare.

• La co-infezione HIV è associata ad una patologia piùsevera/disseminata.

Differenze tra tubercolosi linfonodale e polmonare

65% nelle forme primarie, 80-90% nelle riattivazioni

49%Alterazioni Rx torace

70% nelle forme primarie, 50% nelle

riattivazioni43 %72 %

19%

17%8-9%

Sintomi sistemiciFebbre > settimane

Perdita di pesoSudorazioni notturne > sett

50-66 % nelle riattivazioni

26%Tosse > 2 settimane

64%12%Positività escreato alla coltura

TB polmonareTBLN

Lazarus AA, Thilagar B. Tuberculous lymphadenitis. Dis Mon 2007;53:10–5.

Diagnosi di linfoadenite tubercolare

• Biopsia linfonodale (gold standard): – Resa diagnostica della FNA sovrapponibile a quella della biopsia

chirurgica.– Istologia più sensibile della coltura (OR 11.9).– LCX su aspirato: risultati rapidi, ma resa diagnostica bassa e

variabile.

• Ricerca MT su escreato: – es. microscopico diretto positivo nel 10-15% dei casi,– esame colturale positivo nel 20% circa.

• TST (intradermoreazione sec. Mantoux):– indicazioni diagnostiche – la negatività non esclude la presenza di TB.

Terapia della linfoadenite tubercolare

• Terapia– Rifampicina 5 mg/Kg/die, max 600 mg per 6 mesi;– Isoniazide 10 mg/Kg/die, max 300 mg per 6 mesi; – Etambutolo 20 mg/Kg/die,max 1500 mg per 2 mesi;– Pirazinamide 25 mg/Kg/die, max 2000 mg per 2 mesi.– Vitamina B6 300 mg 2 volte la settimana.

• Non indicata terapia steroidea• Non indicata escissione chirurgica• Agospirazione nelle forme colliquate e dolenti.

Tubercolosi del SNC

Diffusione ematogena dei bacilli tubercolari a livello dello spaziosubepindimale dove si formano dei piccoli tubercoli (Rich’s foci): dallalocalizzazione di questi foci e la capacità dell’organismo di contenerel’infezione

La + comuneMENINGITE TUBERCOLARE

Altre forme: Tubercoloma/Ascessocerebrale/Encefalite

CLINICA:Più spesso nei Bambini piccoli e HIV+ associato a disseminazione miliare• sintomi sistemici + sintomi respiratori tosse (malattia attiva nel 30

50%)• SNC: esordio dei sintomi insidioso con stato confusionale cefalea,

meningismo, paralisi nervi cranici

SOSPETTO:• Liquor: pleiocitosi linfocitaria, protidorrachia, ipoglicorrachia,formazione

del reticolo di Mya• RM: Localizzazione dell’infiammazione prevalentemente alla base

cranica dipende la forma di TBC che si svilupperà

5%

Ascesso cerebrale

• Uomo di 43 anni, ghanese , da 5-6 anni in Italia.• Dimesso 7 mesi prima da reparto medico con diagnosi di

ascesso cerebrale con paralisi dell'arto inferiore destro (ilpaziente aveva voluto ritornare in Africa).

• Al rientro dall’Africa viene ricoverato per crisi epilettica e peggioramento del deficit stenico all'emisoma destro.

• TAC cerebrale con mdc: ampia lesione ascessuale cerebraleall'emisfero sinistro, con edema omolaterale.

Caso clinico

Caso clinico

Ascesso cerebrale

• A distanza di 5 gg dal ricovero intervento neurochirurgico di asportazione della massa cerebrale: tubercoloma.

• TST positiva (23 mm)• Esame colturale tessuto cerebrale: M. tuberculosis

• Restitutio ad integrum dopo 12 mesi di terapia antitubercolare.

Caso clinico

Tubercolosi scheletrica

TUBERCOLOSI SPINALE o MORBO DI POTT

• Interessa prevalentemente la colonna vertebrale

• Colpisce uno o più corpi vertebrali in genere nella parte anteriore con interessamento anche dei dischi adiacenti(spondilodiscite),

• Comune la formazioni di ascessi paravertebrali e epidurali. (tardive le erosioni dell’osso)

• Localizzazione:– Toracica = 50% dei casi (bambini e giovani +++; trasmissione

dai linfonodi polmonari ed ematogena).– Lombare e ultime toraciche = 25% (adulti+++)– Cervicale =25% die casi

10%

Spondilodiscite (morbo di Pott)

MANIFESTAZIONI CLINICHE• Dolore locale (sintomo più frequente)

– sempre più severo nell’arco di settimane o mesi; talvoltaassociato a spasmo muscolare e rIgidità.

• Sintomi costituzionali, febbre, perdita di peso (40% dei casi)

RITARDO DIAGNOSTICO• Nei Paesi Occidentali la diagnosi è spesso ritardata per basso

indice di sospetto.

COMPLICANZE• La più frequente complicazione è la compressione midollare

nella fase attiva con consegente paraplegia. • La paraplegia può insorgere anche tardivamente per comparsa

di osteofiti o di lesioni degenerative nella sede di infezione.

Spondilodiscite tubercolare

• Maschio di 43 anni, di nazionalità pakistana, da 15 anni in Italia • Da 2 mesi, dolore ingravescente al rachide dorso lombare.

• Ricoverato per comparsa di ipostenia ed ipoestesia agli artiinferiori, incontinenza sfinterica, calo ponderale e dolori al rachide.

• RMN rachide dorsale : soma D8 marcatamente ridotto in altezza per crollo con colata flogistica in regione prevertebralee paravertebrale sx nel tratto D7 -D9 e colata epidurale nelmedesimo tratto con effetto compressivo sul midollo spinaleall'altezza di D8. Alterazione di segnale a carico di altrimetameri, particolarmente D7, D9 e D12.

Caso clinico

Caso clinico

Spondilodiscite tubercolare

• TST e quantiferon test negativi• Biopsia TAC guidata del rachide: isolamento di M.tuberculosis

con tecnica di amplificazione genica ed esame colturale.

• RX e TAC polmonare negativa per lesioni pleuro-parenchimali; linfoadenopatia mediastinica.

• Negativa la ricerca di micobatteri sull'espettorato.

• Durante la degenza peggioramento neurologico con comparsadi paraplegia con livello D6-D7, vescica ed intestino neurogeni

Caso clinico

Caso 2

Caso 2

Caso 2

Caso 2

Caso 3

Caso 3

Altre forme di interessamento osseo-articolare

• Osteomielite extra-spinale (ascesso freddo)– Interessamento generalmente localizzato– Andamento indolente– Può interessare ogni segmento osseo– Se localizzazioni multiple (rara) può simulare la presenza di

metastasi

• Artrite– Localizzazione unica, delle grosse articolazioni– Andamento lento– Interessa generalmente anca e ginocchia (carico)

• Poncet’s disease– Artrite simmestrica, bilaterale delle grosse e piccole articolazioni– Di accompagnamento ad altre manifestazioni tubercolari.

Tubercolosi genitourinaria

Apparato urinario

• Per disseminazione ematogena dei bacilli tubercolari• Reni + spesso colpiti. Altre localizzazioni: ureteri e vescica

– Nel 75% dei casi monolaterale– Vi è spiccata tendenza all’escavazione con eliminazione urinaria dei

micobatteri e successivo interessamento vescica e genitali (uomo)• IMAGING : comuni calcificazioni renali, calcoli, stenosi ureterali e vescicali• CLINICA: disuria, dolore al fianco e ematuria ma anche asintomatici• SOSPETTO: piuria acida persistentemente sterile, lesioni renali

calcificate

Apparato genitale

• UOMO: nella maggior parte dei casi accompagna o segue coinvolgimento renale• SEDI: epididimo prostata e testicolo• CLINICA: Massa scrotale

• DONNA: ematogena (non coinv.renale)• SEDI: salpingite (94%) dei casi + spesso bilaterale• CLINICA: dolore pelvico irregolarità mestruali, infertilità

15%

Tubercolosi gastrointestinale

Origine:• Per diffusione ematogena, deglutizione bacilli, ingestione di latte

(M bovis) o diffusione locale da linfonodi interessati dall’infezione

Sedi interessate: • Qualsiasi parte dell’app. GI; nel 90% dei casi ileo terminale e

cieco;

Sintomi:• Dolore addominale (addome acuto), diarrea, ostruzione,

ematochezia, massa palpabile e ascite• Sintomi generali e sintomi legati all’infezione polmonare presente

nel 20% dei casi

Sospetto: • diagnosi differenziale con il morbo di Crohn

Pericardite tubercolare

Pericardite tubercolarePericardite tubercolare

Altre forme

• Tubercolosi delle vie aeree superiori: laringe, faringe, epiglottide.

• Otite media tubercolare• Linfoadenopatia addominale (linfonodi mesenterici

e peripancreatici con coinvolgimento multiplo)• Tubercolosi surrenalica

MicroscopiaColtura

Amplificazione genicaTest di resistenza

IGRA

Diagnosi Diagnosi

Laboratorio di microbiologia

Espettorato: come effettuare il prelievo ?

• Necessità di più prelievi– 3 campioni in tre giorni diversi− ↑ sensibilità dell’es.microscopico e dell’es.colturale;– ↓“falsi” diagnostici

• Importanza del volume dell’espettorato:

Diagnosi microbiologica Diagnosi microbiologica

volume non controllato 24 mesi (n = 3,486)

Volume ≥ 5.0 ml39 mesi (n = 1,849)

Positività dell’esame microscopico in campioni positivi all’esame colturale

73% 92%P<0.01

Diagnosi microbiologica Diagnosi microbiologica

• Esame microscopico di liquido biologicoper la ricerca di BAAR

– diagnosi presuntiva –– colorazione di colorazione di ZiehlZiehl NeelsenNeelsen = = 15 min,15 min,–– coloraz.concoloraz.con AuraminaAuramina--RodaminaRodamina = 5 min= 5 min

Diagnosi microbiologicaDiagnosi microbiologica

Eichbaum Q. et al. Am J Clin Pathol 2002Leonard M.K. et al. Am J Infect Control 2005

Esame microscopico direttoEsame microscopico diretto

Concentrazione dei bacilli tubercolari nell’escreato e risultati dell’esame microscopico e colturale ( da Harries 1996)

positivo+++> 1000>100.00000

positivo++100-1000100.0000-100.00000

positivo+10-99100.000-100.0000

positivoRari BAAR1-910.000-100.000

positivonegativo< 1100-10.000

negativonegativo--< 10-100

Esame colturale

Esame microscopico

N.Bacilli/ 100 campi

N. Bacilli/ml espettorato


Amplificazione degli acidi nucleiciAmplificazione degli acidi nucleici

•• DDiagnosi in poche oreiagnosi in poche ore•• SensibilitSensibilitàà > es. microscopico < es. colturale> es. microscopico < es. colturale•• UtilitUtilitàà::

•• tipizzazione dei BAAR identificati alltipizzazione dei BAAR identificati all’’es.microscopicoes.microscopicodiretto; diretto;

•• Identificazione di MT ne soggetti con alta probabilitIdentificazione di MT ne soggetti con alta probabilitààdi tubercolosi, ma negativi alldi tubercolosi, ma negativi all’’es. microscopico es. microscopico diretto.diretto.

•• Costi elevatiCosti elevati


Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

Esame colturaleDiagnosi microbiologicaDiagnosi microbiologica

Diagnosi definitivaDiagnosi definitiva•Terreno solido di L-J = 3sett. se MD- , 2-3 sett. seMD+.

•Terreno liquido (BACTEC,BACT/ALERT): guadagno

di tempo= 1 settimana.

GOLD standard diagnostico!!

Isolamento più precoceIdentificazione più rapida!!

Identificazione con test immunocromatografico (MPT-64)

15 minuti

Test fenotipici = AntibiogrammaDiagnosi microbiologicaDiagnosi microbiologica

•• LL’’antibiogramma su terreno solido costituisce il gold antibiogramma su terreno solido costituisce il gold standard per definire la sensibilitstandard per definire la sensibilitàà agli antitubercolari.agli antitubercolari.

•• Il test di sensibilitIl test di sensibilitàà per gli antitubercolari di 1per gli antitubercolari di 1°° scelta scelta (isoniazide, (isoniazide, rifampicinarifampicina, , etambutoloetambutolo, , pirazinamidepirazinamide, , streptomicina) va effettuato su ogni nuovo isolato.streptomicina) va effettuato su ogni nuovo isolato.

•• Se resistenze o il paziente non risponde alla terapia, Se resistenze o il paziente non risponde alla terapia, test di sensibilittest di sensibilitàà per gli antitubercolari di seconda per gli antitubercolari di seconda scelta (scelta (fluorochinolonifluorochinoloni, , etionamideetionamide, , etcetc).).

•• LL’’effettuazione delleffettuazione dell’’antibiogramma richiede 1 settimana!!antibiogramma richiede 1 settimana!!

Identificazione rapida delle resistenze con tecniche di biologia molecolare


• Possono essere utili nel sospetto di ceppi MDR, perimpostare un trattamento mirato in tempi rapidi.

• Test effettuabili direttamente sui campioni • Test effettuabili sugli isolati ottenuti da colture

Migliore presa in carico per la terapiaRinforzo delle misure di isolamento

GeneXpert MTBGeneXpert MTB

Xpert® MTB/RIFTwo-hour detection of MTB and resistance to rifampicin.

Sensitivity and Specificity

• Sensitivity in smear negative, culture positive (S-C+) was 90.9% (70/77)

• Sensivity in smear positive, culture positive (S+C+). was 100% (275/275)

• Specificity of the assay was 98.3%

• Sensitivity observed for Rifampicin resistance was 96.7%

• Specificity observed for Rifampicin resistance was 98.6%

Performance del test MTBDR

99%84%Isoniazide**

99%98%Rifampicina*

SpecificitàSensibilità

* Ottimo test per il rilievo di resistenza a rifampicina nell’ambito dei ceppi MDR. Può essere effettuato direttamente su campioni ricchi in bacilli (BAAR+). **Sensibilità > 94% nel caso di alto livello di resistenza, < 64% in caso di basso livello di resistenza.

Ling et al. ERJ 2008, Brossier et al. IJTLD 2009

200/205 (97,6%)

RIF -R

504/517(98,1%)

MTB/RIF

604/609 (99,2%)

Xpertnegative

124/171* (72,5%)

551/561(98,2%)

Xpertpositive

RIF-SSmear negative

Smear positive

Phenotypic drug susceptibility

test

Culture negative

Culture positive

*I dati si riferiscono al primo campione di escreato. Nei soggetti escreato negativie coltura positiva, l’aggiunta di un secondo test accresce la sensibilità del 12,8% e di un terzo del 5,1%, portando la sensibilità totale al 90,5%

Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and RifampinResistance. Boheme C.C, et al. NEJM 2010; 363:1005-15

Sensibilità agli antitubercolari: metodi fenotipici rapidi


Diagnosi microbiologica della tubercolosi nel 2011

Summary of pooled values from the metanalysisperformed by Pai et al, and by Sester and Sotgiu et al

Terapia della tubercolosi prima dei farmaci Terapia della tubercolosi prima dei farmaci



Classificazione OMS degli antitubercolari

• Grouppo 1: – Isoniazide, Rifamicine (rifampicina, rifabutina,

rifamicina), Pirazinamide, Etambutolo• Grouppo 2 :

– Streptomicina, Amikacina, Kanamicina, Capreomicina• Grouppo 3 :

– Fluorochinoloni (ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina)

• Grouppo 4 : – Etionamide, PAS, Cicloserina, Tiacetazone

• Grouppo 5 : – Linezolid, Clofazimina, Amoxicillina- ac.clavulanico,

Claritromicina

Terapia della Tubercolosi

Attività degli antitubercolari di 1a scelta

• Isoniazide: battericida, attiva sui germi in rapidacrescita;

• Rifampicina: battericida, azione sterilizzante (attiva sui germi siaa rapida che a lenta crescita)

• Pirazinamide: battericida e con attività sterilizzante.• Etambutolo: batteriostatico, attivo sui micobatteri a

rapida crescita, “protegge” rifampicina in caso di resistenza primaria ad isoniazide.

+++0+/-Pirazinamide

00+Etambutolo

+++++++Rifampicina

00+++Isoniazide

Zona acida(macrofagi, necrosi

recente)

CaseumCaverna

Antitubercolari: attività battericida iniziale

4040

1010

22

0.50.5

0.10.1

0.020.02

0.0050.005

INH RMP PZA EMB SM TH

Ο

ΟΟ

Ο

Ο

Ο

Antitubercolari: concentrazioni sierichee MIC richieste

Concentrazione

Concentrazione

(mg/L

(mg/L ))

Caratteristiche del trattamento anti tubercolare

1. Di combinazione

2. Prolungato

Impatto della durata del trattamento

Isoniazide+streptomicina+PAS:

– 1 anno: 22% di ricadute– 2-3 anni: 4% di ricadute

Necessità di un trattamento prolungato !

Impatto della durata del trattamento

Trattamento iniziale della Tubercolosi

Trattamento

Posologia (mg/Kg):

• Isoniazide : 5• Rifampicina: 10• Etambutolo: 15• Pirazinamide: 25

Formulazioni compatte:

− Isoniazide+rifampicina+pirazinamide = RIFATER®− Isoniazide+rifampicina= RIFINAH®

TB MDR: antibiotici teoricamente disponibili

• Fluorochinoloni• Aminoglicosidi

• Pirazinamide → attività battericida a pH acido

• Etionamide → attività battericida debole

• Etambutolo• PAS• Cicloserina

• Linezolid → attività battericida debole

attività battericida

attività batteriostatica

Fluorochinoloni: attività antitubercolare

Moxifloxacina e TB sensibile: modello murino

Molto elevata** 0.006OPC6-7683

Molto elevata***0.01TMC-207(diarylquinoline)

Buona*0,1PA 824 (nitroimidazopirano)

Attività in vivoMIC mg/l

* Stover Nature 2000** Matsumoto ICAAC 2005*** Andries Science 2005

Antibiotici probabilemnte disponibili in futuroper il trattamento della TB MDR

Diacon AH et al. NEJM

2009; 360: 2397-05

• Iniziare con 3-5 farmaci non assunti in precedenza.

• Inserire nello schema iniziale un aminoglicoside.

• Proseguire con tutti i farmaci prescritti sino alladisponibilita dell’antibiogramma.

Principi di trattamento della TB MDR

• Impostare uno schema con 4-6 farmaci ai quali ilceppo è sensibile: – molecole del Gruppo 1– aminoglicosidi per almeno 3-6 mesi– fluorochinoloni– completare con molecole del Gruppo 4 e 5

• Durata del trattamento: – 18-24 mesi– almeno 1 anno dopo la negativizzazione delle colture

Una volta disponibile l’antibiogramma

Punti critici per il controllo della TB

TB TB attivaattiva e e sintomaticasintomaticaI soggetti possono trasmettere

la malattia ad altri. Senzatrattamento, la letalità è del 50%

Chemio-profilassi

Esposizionea caso contagioso

InfezioneMTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie

InfezioneInfezione latentelatenteMTB controllato dal

sistema immunitario per tutto il resto della vita

Non infezionei macrofagi alveolari(mφ) uccidono MTB

Riattivazione(5% di rischio durante il

resto della vita)

Strategie per il controlloStrategie per il controllo

Soggetto sano

Vaccinazioneantitubercolare

Terapia

Vaccinazione con BCG

• BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis.• La vaccinazione routinaria è raccomandata alla

nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB.•• Efficacia variabile:Efficacia variabile: 0-80%• Protezione dei bambini da forme severe (meningiti

e miliari)• Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e

linfoadenite• Determina positività al TST, che diminuisce col

passare degli anni

PrevenzionePrevenzione

Brewer T.F. Clin Infect Dis 2000

•In neonati e bambini < 5 anni, con TST negativo, conviventi o aventi contatti stretti con persone affette da TB contagiosa, qualora ogni altra misura, incluso l’allontanamento del caso, sia fallita o impossibile da attuare.

•In neonati e bambini < 5 anni nati in Italia, e pertanto non vaccinati con BCG, che si recano per lungo tempo (periodo < 6 mesi) in un paese ad alta incidenza di endemia TB o in neonati e bambini di età inferiore a 5 anni, se appartenenti ad una comunità ad elevato rischio di tubercolosi

“CONFERENZA DI CONSENSO - Roma, 5 e 6 giugno 2008”

In chi va effettuata la vaccinazion con BCG?

I Pediatri di Libera Scelta per ogni nuovo bambino iscritto (inclusi i bambini adottati) nato in un paese ad alta incidenza ( >100 casi/100.000) di TB dovrebbero (Raccomandazione forte):

Informare sui rischi legati alla TB e sui sintomi iniziali della malattia.Raccogliere l’anamnesi TB (precedente vaccinazione con BCG, malati di TB in famiglia) Indagare sulla eventuale presenza di sintomi suggestivi di TB e se presenti proporre una radiografia del torace Proporre il test cutaneo e, se positivo, la terapia della TB latente Proporre la vaccinazione se appartenenti ad una comunità ad elevato rischio

CONFERENZA DI CONSENSO TB - Roma, 5 e 6 giugno 2008

Che cosa devono fare i PLS ed I MMG?

•Soggetti asintomatici provenienti da paesi ad alta incidenza di TB (>100/100.000 ab)e residenti in Italia da < 5 anni, oppure provenienti dalle stesse aree e che vivono incondizioni socio-sanitarie di emarginazione indipendentemente dall’epoca di soggiornooppure dopo un soggiorno prolungato (3-6 mesi) nelle stesse aree-

•Il test di riferimento per la diagnosi di TB latente rimane il test tubercolinico con ilmetodo Mantoux (TST), da considerare positivo se il diametro dell’infiltrato è ≥ 10 mm a48-72 ore dall’inoculazione.

• E’ opportuno confermare la positività alla tubercolina con IGRA, soprattutto se siintende somministrare la chemioterapia preventiva.

• Il test tubercolinico positivo richiede l’esclusione della malattia attiva mediante esameradiografico del torace ed eventuali ulteriori indagini diagnostiche ritenute utili a

confermare o escludere una diagnosi di tubercolosi.

• Se viene esclusa la malattia attiva, raccomandare la terapia dell’infezione TB latentenelle persone di età ≤ 35 anni e nelle persone di qualsiasi età con coinfezione HIV.

“CONFERENZA DI CONSENSO - 5 e 6 giugno 2008”

Immigrati da sottoporre a screening ed eventualmente a trattamento per TB latente

Guidelines for Preventing the Transmission of M. tuberculosis in Health-

Care Settings, 2005

Division of Tuberculosis Elimination

December 2006note: Slide #123 has been edited.

Risk for Health-care–Associated Transmission of M. tuberculosis (1)

Risk varies by• TB prevalence in health-care setting• TB prevalence in community• Patient population served• Health-care worker occupational group• Effectiveness of infection control

measures

Fundamentals of Infection Control (1)Hierarchy of Infection Control

Respiratory Protection

Administrative Controls

Environmental Controls

• Administrative controls: reduce risk of exposure via effective IC program

• Environmental controls: prevent spread and reduce concentration of droplet nuclei

• Respiratory protection controls: further reduce risk of exposure in special areas and circumstances

Fundamentals of Infection Control (2)Hierarchy of Infection Control

Administrative Controls (1)Most Important

• Assign responsibility for TB infection control (IC)

• Work with health department to conduct TB risk assessment and develop written TB IC plan, including AII precautions

• Ensure timely lab processing and reporting

• Implement effective work practices for managing TB patients

Administrative Controls (2)

• Test and evaluate HCWs at risk for TB or for exposure to M. tuberculosis

• Train HCWs about TB infection control

• Ensure proper cleaning of equipment

• Use appropriate signage advising cough etiquette and respiratory hygiene

Environmental Controls

• Control source of infection• Dilute and remove contaminated air• Control airflow (clean air to less-

clean air)

– Pressione negativa– 6-12 ricambi d’aria per ora– filtri HEPA per l’aria esausta

Stanze per l’isolamento respiratorio

BTS guidelines 2000

Respiratory Protection (RP) Controls

• Implement RP program• Train HCWs in RP• Train patients in respiratory hygiene

Chi ricoverare in ospedale?

L'isolamento sanatoriale diminuisce laprobabilità di diffusione del contagio?

Lo studio di Madras -1960

Chi isolare?

Probabilità di avere una tubercolosi polmonare coltura (+) per un paziente con un diretto BAAR (-)

BTS guidelines 2000

Quali protezioni individuali?Linee-guida per la prevenzione del contagio tubercolare nell'assistenza a

pazienti con infezione da HIV - Ottobre 1994

TB Risk Classifications (2)

• Low risk – Persons with TB disease not expected to be encountered; exposure unlikely

• Medium risk – HCWs will or might be exposed to persons with TB disease

• Potential ongoing transmission –Temporary classification for any settings with evidence of person-to-person transmission of M. tuberculosis

TB Risk Classifications (3)

>6 TB patients/yr

<6 TB patients/yr≥200 beds

Evidence of ongoing transmission,

regardless of setting

>3 TB patients/yr

<3 TB patients/yr<200 beds

Potential Ongoing

TransmissionMediumLowInpatient

Settings

TB Testing Frequency

Baseline, then annuallyMedium

Baseline, then every 8–10 wks until evidence of transmission has ceased

Potential ongoing transmission

Baseline on hire; further testing not needed unless exposure occurs

Low

FrequencyRisk classification

Documents

Unità Operativa di Malattie Infettive Arcisp. S. M. Nuova ...biblioteca.asmn.re.it/allegati/Corso mmg/tbcseminario15dic11.pdf · Unità Operativa di Malattie Infettive Arcisp. S