2 Antibiotice

  • View
    204

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

ANTIBIOTICOTERAPIACurs 2

Antibioticoterapia reprezint practica tratamentului cu antibiotice i chimioterapice antibacteriene. Antibioticele i chimioterapicele: medicamente capabile s distrug sau s stnjeneasc multiplicarea anumitor microorganisme patogene implicate n etiologia unor boli i sindroame infec ioase; la doze terapeutice ele nu lezeaz celulele organismului gazd .

Antibioticoterapia implic interac iunea a 3 elemente fundamentale: organismul patogen, organismul uman gazd i antibioticul. Cunoa terea interac iunilor care se stabilesc ntre aceste 3 elemente este obligatorie pentru un tratament antibacterian corect i eficient.Infec ie

MicroorganismSpectrul de activitate

Organism umanReac ii adverse

ABRezisten Propriet i farmacocinetice

Ac iunea antibacterian poate fi bactericid sau bacteriostatic . Ac iunea bactericid const din lezarea ireversibil i omorrea germenilor. Ac iunea bacteriostatic const n inhibarea multiplic rii germenilor, eliminarea final a germenilor fiind dependent de mijloacele de ap rare ale organismului. Ob inerea unui anumit tip de efect depinde de 3 factori: y stadiul de dezvoltare al bacteriei, y modul de ac iune al antibioticului asupra metabolismului bacterian, y concentra ia efectiv de AB. realizat la locul infec iei.

b). Mecanismul propriu-zis de ac iune: Inhibarea sintezei peretelui bacterian: peniciline, cefalosporine, vancomicin . Efectul se exercit numai n faza de multiplicare activ a bacteriilor. Ac iune distructiv asupra membranei citoplasmatice: colimicin (ac iune bactericid absolut ) Ac iune asupra sintezei de proteine bacteriene: se exercit att n faza de multiplicare activ ct i n faza de laten . Efectul poate fi:

- bacteriostatic: tetracicline, cloramfenicol, macrolide - bactericid: aminoglicozide. Inhibarea sintezei de acizi nucleici i ac iune direct asupra ADN-ului bacterian: - ac iune toxic direct asupra ADN-ului bacterian, efect bactericid (metronidazolul), - inhibitori ai gyrazei (chinolone i fluorchinolone), efect bactericid, - inhibarea RNA-transferazei implicat n sinteza ARN-ului mesager dup matricea de ADN, efect bactericid (rifampicin ).

Interven ia competitiv a unor metaboli i analogi, efect bacteriostatic (sulfamidele).

Spectrul antibacterian define te totalitatea microorganismelor sensibile la un antibiotic. Sensibilitatea unui AB se determin n laborator prin: - metoda antibiogramei difuzimetrice, clasice, - metoda dilu iilor binare n mediu lichid/solid; exprim CMI i CMB.

. Rezisten a microbian fa de antibiotice Define te capacitatea unor germeni patogeni de a supravie ui i de a se multiplica n prezen a antibioticelor. Trebuie diferen iat de pseudorezisten (germenii r mn sensibili la AB dar nu se realizeaz concentra ii eficiente de AB la locul infec iei). Rezisten a poate fi: - natural : to i membrii unei specii sunt rezisten i la un AB. Este total , fix genetic (BK rezistent la penicilin ). - dobndit : apare prin 2 mecanisme:

a). muta ii cromozomiale (spontane sau induse). Apar spontan la un num r redus de tulpini. Sunt fixe i se transmit vertical la descenden i. Au importan redus n practica terapeutic (aprox. 10%). b). muta ii extracromozomiale, mult mai frecvente, de mare importan practic , realizate prin intermediul plasmidelor i transpozonilor.

Plasmidele = fragment de ADN bacterian extracromizomial, automom, purt tor al unei informa ii (rezisten a la antibiotice), care se poate autoreproduce. Ele pot fi pierdute, dobndite sau transmise la alte specii bacteriene, de obicei ntre reprezentan ii aceleia i specii dar i ntre 2 specii diferite ns cu un habitat comun- intestinal.

Transpozonii sunt fragmente de ADN extracromozomial care nu se pot autoreplica. Apari ia mutantelor rezistente a f cut ca popula ia bacterian s devin heterogen . n aceste condi ii AB ac ioneaz asupra bacteriilor ca un presor de selec ie, distrugnd tulpinile sensibile i selectndu-le pe cele rezistente. Consecin a este apari ia de infec ii severe, cu germeni rezisten i, de spital, i riscul devaloriz rii unor antibiotice eficiente.

Rezisten a la AB poate fi: - monorezisten , - plurirezisten , - ca vitez de instalare: ntr-o singur treapt - rifampicina intermediar - streptomicina, n mai multe trepte- penicilina G.

C. Farmacocinetica antibioticelor Un obiectiv esen ial n practica antimicrobian este realizarea unei concentra ii active de AB n umori, esuturi sau focare n care germenele patogen s-a localizat. Date de farmacocinetic care condi ioneaz biodisponibilitatea unui AB (timpul i concentra ia n care AB ajunge sub form activ la locul infec iei).

a). Absorb ia unui AB este determinat de calea de administrare i de propriet ile fizicochimice ale produsului. Pentru absorb ia digestiv se disting: AB neresorbabile: realizeaz concentra ii crescute n lumenul intestinal, influen nd flora; nu p trund n organism: colistina, furazolidona, aminoglicozidele. AB. resorbabile, n propor ii diferite: ampi-4050%, amoxicilina-90% ; tetraciclina-50%, doxiciclina-95%.

b). Concentra ia seric a unui AB este dependent de: - mod de administrare, doz i ritm de administrare, - difuziunea n organism, - metabolizare i eliminare. c). T50- timpul n care Cmax. scade la jum tate; ghideaz intervalul dintre administr ri pentru a men ine niveluri eficiente i pentru a nu se acumula la concentra ii toxice pentru organism.

d). Legarea de proteinele plasmatice. AB sunt legate de proteine n propor ii variabile. Partea fixat este inactiv biologic; leg tura ABprotein este reversibil . Pentru ac iunea rapid se prefer AB cu legare redus . Cu ct legarea este mai mare, difuziunea n esuturi este mai lent dar mai persisten . e). Difuziunea tisular este favorizat de:dimensiunea mic a moleculei, solubilitatea n lipide, gradul de ionizare a substan ei, gradul de fixare de proteinele plasmatice.

n func ie de afinitatea unor AB pentru diferite esuturi se descriu: - AB biliare: ampi, rifa, tetra, eritro, cefamandola, cefoperazona, ceftriaxona - AB urinare: CTX, ac. nalidixic, nitrofurantoina, - AB difuzabile n LCR: sulfamide, CTX, HIN, rifampicin , cloramfenicol, metronidazol, cefalosporine din gen. IIIa.

f). Metabolizare Aproape toate AB sufer biotransform ri n timpul transportului lor prin organism, la nivelul ficatului, rinichilor sau n plasm . Ele sunt transformate n metaboli i inactivi sau activi (mai rar-rifa). Mecanismele de degradare sunt variabile; cel mai cunoscut este glucuronocunjugarea pentru cloramfenicol i unele sulfamide. g). Excre ia se face prin rinichi, bil i scaun. Eliminarea se poate face prin lapte, saliv , transpira ie. Eliminarea se realizeaz sub form activ sau inactiv .

D. Toxicitatea antibioticelor Un medicament lipsit de toxicitate este o "absurditate farmacologic ". n urma administr rii de AB pot surveni numeroase reac ii adverse de intensitate i gravitate variabil , de la o simpl intoleran local pn la oc anafilactic mortal. O parte dintre aceste reac ii sunt ireversibile, deci clinicianul trebuie s le cunoasc .

n administrarea unor AB trebuie s se in seama de starea fiziologic a organismului sau de diverse st ri patologice care pot influen a metabolizarea i eliminarea unor AB, facilitnd apari ia unor efecte adverse. n caz de insuficien hepato-celular , AB metabolizate hepatic trebuie evitate c ci adaptarea posologiei nu se poate face dect empiric.

n caz de IR, u or de apreciat prin determinarea clearence-ului creatininei se pot utiliza AB metabilizate hepatic sau AB cu eliminare renal dar cu posologie adaptat . Clcreatininei=[140-vrst ]x greutate ideal (Kg):72 x creatinin seric (x 0,8 la femeie)

Posologie normal Macrolide Sinergistine, Doxiciclin , Cloramfenicol, Metronidazol, Rifampicin (antiTB)

Posologie moderat redus Betalactamine, Lincosamide, Tetraciclin , Sulfamide, Cotrimoxazol, Fluorchinolone, Rifampicin (anti-stafilococic), HIN, Etambutol

Posologie mult redus Aminoglicozide, Glicopeptide, Polimixine,

La prematur i nou-n scut nu se recomand utilizarea de procainpeniciline, cloramfenicol, tetracicline (pn la vrsta de 8 ani), chinolone (pn la 15 ani), sulfamide, CTX.

AB n sarcin Trim I Peniciline + Cefalosporine + Macrolide + Polipeptide + Tetracicline Aminoglicozide Cloramfenicol Rifampicin Sulfamide Chinolone Nitrofurani -

Trim II + + + + +

Trim III + + + + + -

FarmacodinamiaCmax

AUC t > CMI PAE; PALE

CMI

AB timp-dependente: betalactamine, macrolide, glicopeptideCmax

CMI t > CMI

T(C>CMI) >50% (infec ii cu severitate redus sc zut de selectare a mutantelor rezistente)

i medie; risc

AB timp-dependente: betalactamine, macrolide, glicopeptideCmax

CMI t > CMI

T(C>CMI) =100 % (infec ii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor rezistente)

AB doz -dependente: FQ, AGinfec ii cu severitate redus i medie; risc sc zut de selectare a mutantelor rezistenteCmax

AUC PAE; PALE FQ: AUC/CMI>40-CGP AUC/CMI>125-BGN AG: Cmax/CMI >8-10

CMI

AB doz -dependente: FQ, AGinfec ii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor rezistenteCmax

AUC PAE; PALE AG: Cmax/CMI >12

CMI

FQ: AUC/CMI>40-CGP AUC/CMI>125-BGN T(C>CMI) =100 %

I. FAMILIA BETALACTAMINELOR 1. Mecanism de ac iune Betalactaminele sunt AB bactericide care inhib sinteza peretelui bacterian. Bacteriile lipsite de perete bacterian i pierd rezisten a i stabilitatea la presiunea osmotic i mor.

Clasificare

1.Penamii 1.1.Peniciline de biosintez Sunt primele peniciline ob inute pe scar industrial : penicilina G (benzilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina), procain-penicilina, dibenzatin-penicilina. Sunt active pe coci gram + aerobi i anae