Endometriosiste Yeni Tedavi SeenekleriProf. Dr. Blent DuranA..B. Tp Fak.

EndometriozisEndometrial gland ve stromann uterin kavite dnda yerlemesidir.

Reprodktif adaki kadnlarn %10-15nfertil kadnlarn ise %40-60

Kronik pelvik arDismenoreDisparoninfertilite

1- Gzlem tedavisi 2- Medikal tedavi 3- Cerrahi tedavi 4- Kombine tedavi

Yeni Gelitirilen Ajanlar

Kyama et al.2003

*GnRH AntagonistleriKlasik kompet. Inhibisyon varDk estrojenik ortam olutururKlasik GnRH agonistlerinde grlen -Flare-up etkisi yok -Desensitizasyon yok

Batzer et al(2006): Endometriozis odaklarnda regresyon, ar hissinde azalmaKpker et al(2002): L/S ile tan konmu 15 olguda Cetrorelix 3mg/hf , 8 hf sonunda %60 olgunun AFS skorlarnda iyileme (non-randomize,olgu says az)

GnRH Antagonistleri (Non-Peptid)Ketokanazol; lk bulunan ajanNbi-42902; Tak-013; Faz II almalar devam etmekte.

Aromataz nhibitrleri

-Ezda eutopic EM da ve lezyon blgelerinde Aromataz aktivitesi gsterilmitir.( Noble et al. 1996)

-Ez lezyonlarnda aromataz stimle eden transkripsiyon faktrleri (steroidogenik faktr 1) bol miktarda exprese edilmektedir;

Anormal aromataz aktivitesi ve estrojen retimi (Gurates et al. 2002)

A Yan Etkileri; Minr: Ba Ars Majr: OSTEOPOROZ Diare

BMD %6.2 (Ca+Alendronat) BMD deiiklik yok! (Ca+Dvit) BMD %7.7 (Ca+Dvit) BMD deiiklik yok! Mousa et al 2007, Obstet Gynecol (Case Report) exemestan might be a better choice than other AIs because it is potentially bone sparing

Progesteron antagonistleri ve SPRMsMifepristonAzoprsinil-SPRM

Mifepriston (Ru-486)-Sentetik progesteron trevi-Direk progesteron reseptrlerine balanr-EM supresyonu yapar-EM ve lezyonlarda Apopitozu uyarr

*Non-randomize almalarda;

Kettel LM, et al. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU486). Fertil Steril 1996.Kettel L, et al. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low-dose mifepristone (RU 486). Am J Obstet Gynecol 1998.

Lezyonlarda regresyon,semptomlarda iyileme

Glikokortikoid reseptrlerine de antagonistik affinitesi vardr; Yan etki: HPOADRENAL semptomlar

Onapristone ve ZK 136799Potent progesteron antagonistleriRat almalarndaCerrahi olarak indklenmi Endometriozis deneylerinde%40-60 regresyonPersiste eden olgularda%48-85 bymeyi inhibe etmiEutopic endometrium zerinde etkileri izlenmemi.

Selective Progesterone Receptor Modulators(SPRMs)-Asoprisnil -Parsiyel agonist/antagonist etkinlik Potansiyel avantajlar; -Dk estrojenik ortama neden olmaz ve buna bal yan etki yok -Reseptrlere dier antiprogesteron ajanlardan daha spesifik -Glikokortikoid reseptrlere afinitesi dk.K. Chwalisz, Fertil Steril 2004;Treatment of endometriosis with the novel selective progesterone receptor modulator (SPRM) Asoprisnil. 5, 10, 25 mg dozda 3 aylk tedavi; Her 3 grupta da ar belirgin derecede azalm.

Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)-Estrojen reseptrleri zerine parsiyel agonist/antagonist etki

-Postmenopozda ve Meme Cada kullanlmaktadrlar

Deneysel almalarda (Harris et al.2005, Human Reprod.)

endometrioz odaklarnda %40-75 orannda regresyon gsterilmitir.

Klinik gzlemsel alma yok.

Matrix Metalloproteazlar;Proliferasyon dneminde artar, Sekresyon faznda progesteron etkisiyle suprese olurlar.Endometriotik odaklarda MMP 1,2,3,7,9 tipleri bol miktarda eksprese olmaktadr.nvaziv ve destrktif hastalklarda da anormal MMP expresyonu tespit edilmektedir.Yorum: Ektopik EM hcreleri MMP aktivasyonundaki persistans sonucu invaziv potansiyel kazanabilirler.Matrix Metalloproteaz nhibitrleri (MMPIs)

Matrix Metalloproteinaz nhibitrleri (MMPIs) MMPIs birok sentetik ve natural tipleri gelitirilmitir.

eitli Eozis modellerinde (n-vitro ve n-vivo) etkili olmasna ramen insanlarda yaplan almalar henz yoktur.

mmnomodlatrler-Halen aratrma safhasnda olan molekllerdir.-nflamatuar cevab azaltarak etkili olduklar dnlmekte-Rodent model almalar var, insan almalar snrl

*Pentoxifilin*Loxoribin*TNF-alfa inhibitrleri*IFN-alfa2beta

PentoxifyllineRat modellerinde endometriotik implantlarn bymelerini etkin biimde basklamtr. Nothnick WB, Am J Reprod Immunol 1994;31:151162.Plasebo Rand. Cont. Trial 60 hastalk hafif orta derecede endometrioziste pentoxifylline (800 mg/gn 12 ay) kullanlm ama fertiliteyi artrmad vurgulanlmtr. Balasch J, Hum Reprod 1997;12:20462050.

mmnomodlatrler

mmnomodlatrlerLoxoribine

-NK hc. Arttrr; EM hcrelerin ectopic dokulara implantasyonu engellenebilir-Rat modellerinde Eozis odaklarn basklam

Keenan JA, Williams-Boyce PK, Massey PJ, et al. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with the immune modulators loroxibine and levamisole. Fertil Steril 1999;72:135-41

mmnomodlatrler-nflamatuar yantta yer alr-Aktive lenfositler, makrofajlar, NK hcrelerde retilir.-EZ olgular periton svsnda bol miktarda bulunur, Ez iddetiyle paralellik gsterir.-Hcre kltrlerinde stromal hcrelerin mezotelial hcrelere adheransn arttrd gzlemlenmitir; Ectopik EMun periton yzeyine tutunmasnda rol vardr!.TNF-Alfa nhibitrleri

TNF-alfaya ynelik tedavilerde;Hedef dokuda etkisini bloke etmeketanercept(enbrel) Romatoid artritte-Rat, baboon modellerinde etkili olduklar gsterilmi nsanda case report -Shakiba et al.2006,Human Reprod (Case Report)35 ya Para 0, Stage4 Endometriozis + Romatoid Artrit6 yl Etanercept tedavisi sonras L/Sde regresyon yok! Ancak ilk IVF denemesi ile gebelik +

mmnomodlatrlerInterferon alfa2bIn-vitro ve in-vivo hayvan almalar olumlu sonulara iaret ederken, insan almalarnda elikili sonular izlenmekteAcien et al. 2002,Fertil Steril;L/S sonras GnRH + intraperitoneal interferon alfa2beta verilen veya verilmeyen 52 olguda rekrrens oran farkl deil

Angiogenesis nhibitrleri -Angiogenezin implantasyon teorisinde nemli bir yeri vardr. -Bu grupta kullanlan ilalarantihuman vascular endothelial growth factor-A (HuMV833), fungus-derived antibiotic TNP-470, Endostatin, and AnginexBlocking VEGF receptor with an immunopurified antibody (anti-Flk1 antibody) -Birok maymun ve nude mouse modellerinde etkili. Ancak almalar henz aratrma dzeyinde ve klinik kullanmdan uzak

Estrojen Reseptr Beta AgonistleriEndometriozis estrojene baml bir hastalktr. ERin iki formu tanmlanmtr; alfa-betaER alfa endometriumun proliferasyonu ile direk ilikili olduu halde ER beta uterus, meme dokusu ve kemik dokusunda inaktiftir. Harris HA, Hum Reprod 2005;20:936941; Nude mice modelinde selektif estrojen reseptr agonisti (ERB-041) % 40- % 75 komplete regresyon yapt gsterilmitir. Klinik alma henz yok.

DENOGEST

semisynthetic,steroidalprogestogenantiandrogenicactivitySelektif progesteron reseptor agonistizellikle ar ile ilikili NGF expresyonunu PR-A ve PR-B resp. araclyla

Medikal Tedavi Fertilite Hzlarn Arttrr m? semptomatik odak supresyonu hedeflenen uygulamalarda: Kombine strojen + Progestogen, Yalnz progestogen, Danazol, Fertilite Potansiyelini GnRH-agonist, Arttrmaz Gestrinon,Anti-Progestajen.

no more than mild pelvic pain, nonsteroidal antiinflammatory drugs over other medical interventions (Grade 2B). who also desire contraception, oral contraceptives (Grade 2C)

Clinicians may consider the use of a vaginal contraceptive ring or a transdermal (estrogen/progestin) patch to reduce endometriosis-associated dysmenorrhea, dyspareunia and chronic pelvic pain (Vercellini, et al., 2010).

For women who want to avoid the high cost and risk of bone loss associated with GnRH agonists, we suggest treatment with a progestin (Grade 2B). Progestins have a more favorable side effect profile than danazol.

We also suggest surgical intervention for women whose symptoms have failed to resolve or have worsened under medical management (Grade 2C)The treatment of infertility associated with endometriosis involves a combination of expectant management, surgery, and assisted reproduction techniques.

Cerrahi ile (see- and treat) tedavinin zellikle siklik semptomlarn giderilmesinde etkili. Ovaryan endometriomalar drenaj ve koaglasyon yerine eksizyon ile tedavi edilmelidir. Bu durumda rekrrens azalr.

Diet, TNS, in tbb ve akupunkturun endometriozis tedavisinde yeri yoktur.Medikal tedavi tek bana gebelik ansn arttrmaz. Erken evre endometrioziste cerrahi tedavi fertiliteyi olumlu etkiler. Evre 3, 4 endometrioziste operatif L/S kullanlmaldr.

Derin infiltratif endometriozis deneyimli cerrahlar tarafndan tedavi edilmelidir.Komplikasyon oranlar ok yksektir. Cerrahiye e zamanl olarak hormonal tedavinin yarar ya da zarar gsterilememitir. Kistektomi sonras rekrrensi azaltmak iin hormonal tedavi eklenebilir.

Endometriomalar cerrahi olarak karlmadan ovaryan rezerv ve sonu deerlendirilmelidir. Cerrahi eksizyon sonras hormonal tedavinin fertilite sonularna olumlu katks gsterilmemitir.Evre 1, 2 endometrioziste infertil hastalar iin IUI gebelik ansn arttrabilir.

IVF baar ans ile ilgili tartmal raporlar vardr. IVF ncesi 3-6 ay GnRh-agonist tedavisi sonulara olumlu etki eder. 3 cm den byk endometriomalarn karlmas IVF sonularna katk yapmazken, ar semptomlarnda faydaldr.

Endometriomalar cerrahi karldktan sonra IVF ncesi rekrrens riskini azaltmak amacyla hormonal tedavi dnlebilir.Endometriozis yks olan postmenopozal kadnlarda HRT iin tek bana estrojen deil kombine tedavi gereklidir.

***********************