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Monografíaclínica

CetolántabletasAlfacetoanálogosdeaminoácidos

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Contenido

1. Introducción

2. EpidemiologíadelaEnfermedadRenalCrónica(ERC)yDiabetesenMéxico2.1 Eltamañodelaenfermedad2.2 Cargaglobaldelaenfermedad2.3 Definición2.4 Fisiopatología2.5 FactoresderiesgodelaERC2.6 DeteccióndeERC2.7 EstadiajedelaERC2.8 ActitudesytratamientodelaERC

3. NutriciónparalaprevenciónyeltratamientodelaERCenladiabetesmellitus

4. DefiniendoelsíndromededesgasteproteicoenergéticoenlaEnfermedadRenal

Crónica.4.1 Introducción4.2 Conceptoyterminología4.3 Mecanismosimplicadoseneldesgasteproteicoenergético4.4 Criteriosdiagnósticospropuestosdedesgasteproteicoenergéticopropuestospor

laSociedadRenalInternacionaldeNutriciónymetabolismo4.5 Prevalenciadeldesgasteproteicoenergético4.6 Implicacionesclínicas4.7 Desgasteproteicoenergéticoeinflamación4.8 Desgasteproteicoenergéticoymortalidadcardiovascular4.9 Desgasteproteicoenergéticoeinfecciónyhospitalización4.10 Desgasteproteicoenergéticoycalidaddevida

5. Cetoanálogosyaminoácidosesencialesenelmanejoconservadordelpacienteconenfermedadrenal

6. Cetolán®

6.1 Definicióngenérica6.2 Formafarmacéuticayformulación6.3 ¿Quésonlosalfacetoanálogos?6.4 Indicacionesterapéuticas6.5 Farmacocinéticayfarmacodinamia

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6.6 Restriccionesdeusoduranteelembarazoylalactancia6.7 Reaccionessecundariasyadversas6.8 Interaccionesmedicamentosasydeotrogénero6.9 Alteracionesenlosresultadosdepruebasdelaboratorio6.10 Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis,

teratogénesisysobrelafertilidad6.11 Dosisyvíadeadministración6.12 Presentaciones

7. Conclusiones

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I. Introducción

Las técnicas modernas de manejo dietético en pacientes con fallo renal han adquiridoimportancia sólo durante los últimos diez años, coincidiendo prácticamente con eladvenimientodeladiálisisyeltrasplante.1

Actualmente, es posible ofrecer a los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) unprogramadietéticoodenutriciónadecuada,aunquerestrictivo,quepuedareducirlossíntomas.Porotraparte,existenevidenciascrecientesreferentesalusodelaterapianutricional,lacual,iniciadaprecozmenteenelcursodelaenfermedadrenalcrónica,puedediferirlaprogresióndelaenfermedaddemanerasignificativa1.

En este sentido, se ha asumido con frecuencia que la progresión de la ERC refleja un dañocontinuo.Enotroscasos,sehacuestionadosiseríalaERC,porsimisma,laresponsabledeldañorenalprogresivo(porejemplo,eldañocausadoporeldepósitodesalesdecalcioensujetosconcalcio-fósforoelevado).1

EncuantoalaprogresióndelaERC,sehapostuladoquelasmanifestacionescrecientesdelaenfermedad como desnutrición, acidosis, y las alteraciones del metabolismo calcio-fósforocontribuyencomofactoresindependientesalincrementarlatasadedeterioroprogresivo.

Deahí,queelobjetivodeltratamientoconservadordelaERCavanzada(conjuntodemedidasdistintasa laterapiadesustituciónrenal),seaevitarelprogresodeldeteriorodelafunciónrenal.1

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2. EpidemiologíadelaERCyDiabetesenMéxico2.1 EltamañodelaenfermedadenMéxico

De acuerdo con cifras oficiales, las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT)representanel70%detodaslasmuertes.2,3Hoydíapodríamosgastarya50%detodoslos recursosdestinadosa saludenECNT,entre lasquesedistinguenel sobrepeso, laobesidad,ladiabetes,lahipertensiónarterialsistémica(HAS),lasdislipidemias,portalsolomencionarlasmásimportantes2,3.SegúnlaEncuestaNacionaldeSaludyNutrición(ENSANUT2012),ladiabetesmellitustipo2(DMT2)estabapresenteen9.17%(6.3millones)delapoblacióntotaldelpaísde≥20años(68.8millones)ysiaceptamoslainferenciaquebrindaelhechodequeporcada diabético conocido (diagnosticado por un profesional de la salud), existe otrodesconocido, hay 12.6 millones de personas con este padecimiento (18.34%). Parafinalesde2015ydeacuerdoconlaestimacióndepoblacióndelINEGIyaplicandolasmismasproporciones señaladaspor laENSANUTseestimóquehabríaun totalde14millonesdepersonasconDMT2(18.34%).2

Porotrolado,ladiabetestipo2eslaprimeracausadeERCenelmundoyenMéxico,es responsable de aproximadamente el 45% de los casos. Esta enfermedad escomparable con un iceberg, en el que se aprecia solamente una pequeña parte delproblema existente debido al subregistro caracterizado por diagnóstico en estadiostardíos.4EsbienconocidoqueelriesgodepadecerenfermedadrenalcrónicaseincrementaconeltiempodeevolucióndelaDMT2yconeldescontrolmetabólicocrónico.4En2015,Padilla-Anayaycols,presentaronlosresultadosdeunestudiotransversal,descriptivo,efectuado en 236 pacientes con DMT2 pertenecientes a tres unidades de MedicinaFamiliardelInstitutoMexicanodelSeguroSocialenlaciudaddeQuerétaro,deeneroadiciembrede2011enelqueanalizaroneltiempodeevolucióndeladiabetesypoblaciónporestadiodelaenfermedadrenalcrónica.EspreocupanteeltiempodeevolucióndeladiabetesencontradoenlospacientesconERCyaquelosresultadosreportaronqueeltiempotranscurridodesdeeldiagnósticodeladiabeteshastaelestadio5esde21añosque, comparados con los 25 años que refiere la historia natural de la enfermedad,evidenciaunadiferenciadetiemponodespreciable.4La experiencia de un proyecto llevado a cabo en una cohorte de 7,689 pacientesdiabéticos en el estado de Jalisco en 2011, con el patrocinio del Seguro Popular, losServicios Estatales de Salud y el Instituto Nacional de Salud Pública, aunada a losresultadosdeotrosestudiosrealizadosporlaFundaciónMexicanadelRiñón(FMR)envariosestadosdelpaísconlamismametodología,obligaahacerénfasisenelreportedel alto porcentaje de diabéticos que ya habían desarrollado ERC y de que la gran

LaERCesunproblemadegrandesdimensionesenMéxicoyesconsecuenciadeenfermedadescrónicasmalatendidas,entrelasquesedistinguelaDiabetes.

FuentesoficialescitanalaERCdentrodelas10primerascausasdemortalidadgeneral.

Para2015yaexistíaunaestimacióndeuntotalde14millonesdepersonasconDMtipo2enMéxico.

UnproyectollevadoacaboconelrespaldoderelevantesinstitucionesdesaludhizoenfásisdelaltoporcentajedediabéticosqueyahabíandesarrolladoERCylagranmayoríadelospacientesnoteníaconocimientodeello.

Esposiblededucirqueanivelnacionaldebemosteneralrededorde6.2millonesdepersonasdiabéticasconERC.

UnestudiollevadoacaboenMéxicoypublicadoen2015reportóqueeltiempotranscurridodesdeeldiagnósticodeladiabeteshastaelestadio5delaERCfuemenorencomparaciónaloreferidoporlahistorianaturaldelaenfermedad.

Deacuerdoconestosresultados,pasardelestadio1al5requiere11años,cantidadmuypordebajodelos25añosreportadosenlabibliografía,reforzandoconellonuevamentelanecesidadderealizaraccionesdedetecciónytratamientooportunos.

EnMéxico,laERCyladiabetesfueronlasprincipalescausasdenúmerodeañosperdidosen2013.

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mayoríanoteníaconocimientodeello.EnJalisco,44%delosdiabéticosenelestudiofue diagnosticado con ERC. Con estas experiencias, podemos deducir que a nivelnacional debemosde tener en la actualidadalrededorde6.2millonesdepersonasdiabéticasconERCensusdistintasetapas,sinquenecesariamentetodosellossepanquelapadecen.2Hasta98%delaspersonasconERCpordiabetesenMéxicoseencuentraenlasetapas1a3,cuandoporfortunalaenfermedadestodavíacontrolableyreversible,mientrasque2% requerirá de complejos y costosos tratamientos como lo diálisis peritoneal, lahemodiálisisy/oeltrasplantederiñóncomoterapiassustitutivas(figura1).2Lahistorianaturalde laenfermedad identifica cincoaños como tiempodeevoluciónparapasardeunestadioaotro;sinembargo,enesteestudio,conexcepcióndeltránsitodelestadio4al5,enelrestodelosestadioslacantidadsereduceadosaños;escenariopreocupanteporquenecesariamentesereduceeltiempoparaalcanzarelestadio5contodaslasimplicacionesqueloacompañan.4Porello,ydeacuerdoconestosresultados,pasardelestadio1al5requiere11años,cantidadmuypordebajodelos25añosreportadosenlabibliografía,reforzandoconellonuevamentelanecesidadderealizaraccionesdedetecciónytratamientooportunosencadaunodelosestadioseinclusoantesdeellosconlafinalidadderetrasareldañorenal, disminuir la morbi-mortalidad y mejorar la calidad de vida de los pacientesdiabéticos.4Sielnúmerodecasosquellegaaetapastardíasnodisminuyedemanerasignificativa,elimpacto económico de la ERC en el sector salud pondrá en graves problemas suviabilidadfinanciera.2Desafortunadamentealafechanocontamosconinformaciónprecisa,puesnoexisteennuestropaísunregistronacionalcentralizadodecasosdepadecimientosrenalesparasucaracterizacióncondeterminacióndeincidenciayprevalencia;yaquemuchasdelasverdaderascausasdemuertequeseríanatribuiblesalaenfermedad,ensuprogresióndesdelasetapastempranas,quedanocultasdentrodeungenéricoquecasisiempresereportacomomuertesporenfermedadescardiovasculares.2Sinembargoyapesardelsubregistro,fuentesoficialescitanalaERCdentrodelasdiezprimerascausasdemortalidadgeneralenelúltimodecenio.2

LaERCesunproblemadegrandesdimensionesenMéxicoyesconsecuenciadeenfermedadescrónicasmalatendidas,entrelasquesedistinguelaDiabetes.

OtracausadeenfermedadrenalincluyealaHAS,quetambiéngeneradañoprogresivohastallegaraetapastardías.

Laenfermedadrenalcrónicaesunproblemadesaludpúblicaentodoelmundoconincidenciayprevalenciacrecientes.

Ladiabetestipo2eslaprimeracausadeenfermedadrenalcrónica.

ElriesgodepadecerERCseincrementaconeltiempodeevolucióndelaDM2yconeldescontrolmetabólicocrónico.

Enmayoresde40añosdeedadexisteunapérdidaprogresivadelavelocidaddefiltraciónglomerularquecorrespondea1mLporaño.

UnestudioreportóquelaERCpasódellugar16allugar2entrelasprincipalescausasdeañosdevidaperdidospormuerteprematura.

EsdeesperarsequelaprevalenciadelaERCincrementeporelenvejecimientodelapoblación,asícomoporelincrementodesusfactoresderiesgo,comolaDM2.

FactoresderiesgocomolaDMparticipacomoimportantefactordesusceptibilidadparagenerarERCasícomoenlafasedeiniciaciónydeprogresión.

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Figura1.EstimacióndeladimensióndelaERCpordiabetesenMéxico.2

AdaptadadeTamayoyOrozco,2016

Esta informaciónno incluyea losenfermosque,porotrascausas,comohipertensiónarterial sistémica (HAS), enfermedades autoinmunes, infecciones, antecedentescongénitos,problemasobstructivosydañoporfármacos,tambiéndesarrollanERCenformaprogresivahastallegaralasetapastardíasyqueenlamayoríadeloscasoslohacedemanerasilenciosa.2Podemosconcluirentonces,quelaenfermedadrenalcrónicaesunproblemadesaludpúblicaentodoelmundo,conincidenciayprevalenciacrecientes,pronósticoadversoyaltocostoyestainformaciónnodifieresignificativamentedeloquesucedeennuestropaís.4El porcentaje de población en los estadios 1, 2 y 3 coincidió con lo publicado; sinembargo, lascifrandifirieroncuandoseabordóelestadio5; loquelos llevóasugerirque una mayor cantidad de pacientes en estadio 4 está pasando al estadio 5. Laimplicación de este tránsito acelerado reside en el tratamiento sustitutivo renal y semanifiestaendossentidos:haciaelpropiopaciente,queveafectadasucalidaddevida,y , enel sistemade salud,quedebeasignarunamayor cantidadde recursospara laatención.Estepanoramaponedemanifiestolanecesidadderealizaraccionesclínicasmásenérgicasdecontrolquepermitanretrasarlaaparicióndedañorenal.4Lahistorianaturalde laenfermedad identifica cincoaños como tiempodeevoluciónparapasardeunestadioaotro;sinembargo,enesteestudio,conexcepcióndeltránsitodelestadio4al5,enelrestodelosestadioslacantidadsereduceadosaños;escenariopreocupanteporquenecesariamentesereduceeltiempoparaalcanzarelestadio5contodaslasimplicacionesqueloacompañan.4

120 millones de la población nacional(INEGI 2015)

14 millones de diabé!cos adultos en el país (18.34%)

6.2 millones de enfermos renales crónicos (44%)

ETAPA 4Insuficienciarenal crónica(15-29 de FG)

124 000(2.0%) enfermos

98.0% 2.0%

ETAPA 5Insuficienciarenal crónica

terminal(< 15 de FG)

FG = Filtrado glomerular (mL/min/1.73m2) La ERC aceleraal máximo riesgo

cardiovascular

15% úlceras, pie diabé!co30% Re!nopa"a prolifera!va3% ceguera total

ETAPA 2Daño renalleve con FG

anormal(60-89 de FG)

1 748 400(28.2%)

ETAPA 1Daño renalleve con FG

normal(≥ 90 de FG)

3 155 800(50.9%)

ETAPA 3Daño renal

moderado FGanormal

(30-59 de FG)

1 171 800(18.9%)

UnestudiollevadoacaboenMéxicoypublicadoen2015reportóqueeltiempotranscurridodesdeeldiagnósticodeladiabeteshastaelestadio5delaERCfuemenorencomparaciónaloreferidoporlahistorianaturaldelaenfermedad.

Deacuerdoconestosresultados,pasardelestadio1al5requiere11años,cantidadmuypordebajodelos25añosreportadosenlabibliografía,reforzandoconellonuevamentelanecesidadderealizaraccionesdedetecciónytratamientooportunos.

EnMéxico,laERCyladiabetesfueronlasprincipalescausasdenúmerodeañosperdidosen2013.

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Porello,ydeacuerdoconestosresultados,pasardelestadio1al5requiere11años,cantidadmuypordebajodelos25añosreportadosenlabibliografía,reforzandoconellonuevamentelanecesidadderealizaraccionesdedetecciónytratamientooportunosencadaunodelosestadioseinclusoantesdeellosconlafinalidadderetrasareldañorenal, disminuir la morbi-mortalidad y mejorar la calidad de vida de los pacientesdiabéticos.4

2.2 CargaglobaldelaenfermedadEnunestudiocomparativodepaísessobrecargaglobalde laenfermedad1990-2013realizadoporelInstituteforHealthMetricsandEvaluationyreportadoenMéxicoporelInstitutoNacionaldeSaludPúblicaseindicóqueen“términosdelnúmerodeañosdevidaperdidosdebidoamuerteprematura(APMP)enMéxico,laenfermedadisquémicadelcorazón,laERCyladiabetesfueronlasprincipalescausasen2013”.2EnesteestudiosereportóquelaERCpasódel“lugar16”en1990entrelasprincipalescausasdeAPMP, al “lugar 2” en2013, dando cuentade1 385.9APMPpor 100,000;relaciónsignificativamentesuperioralamediaentre20países,quefuede244.8APMP.2Encuantoaañosperdidosdevidasaludablepor incapacidadoDALYSsecompararonentrevariasECNTylaERCmostrótenerelmayorcrecimiento(176%),encomparacióncon diabetes (51%), enfermedades isquémicas del corazón (44%), dolor lumbar y decuello(25%)ytrastornosdepresivos(14%).2En conclusión: La ERC se reconoce como un problema de salud pública en todo elmundoyenMéxico.Enlospaísesdemedianosybajosingresos,laERCrepresentaretosadicionalesdebidoasusproporcionesepidémicasyalapesadacargaqueimpone,tantoalapoblaciónafectada,comoalossistemasdesalud.Esdeesperarsequelaprevalenciaincrementeporelenvejecimientodelapoblación,el incremento de sus factores de riesgo, como la DMT2 y, obviamente, por sudiagnósticoprecoz.5

UnestudioreportóquelaERCpasódellugar16allugar2entrelasprincipalescausasdeañosdevidaperdidospormuerteprematura.

EsdeesperarsequelaprevalenciadelaERCincrementeporelenvejecimientodelapoblación,asícomoporelincrementodesusfactoresderiesgo,comolaDM.

FactoresderiesgocomolaDMparticipacomoimportantefactordesusceptibilidadparagenerarERCasícomoenlafasedeiniciaciónydeprogresión.

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2.3.DefiniciónLasactualesguíasKDIGO(KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)establecencomodefinicióndeERClapresenciadurantealmenostresmesesde:5

• FGe(filtradoglomerularestimado)<60ml/min/1.73m2.• O,enfermedadestructuralrenal.

Laenfermedadestructuralrenalsepuedeponerdemanifiestodirectamenteapartirdealteraciones histológicas en la biopsia renal o indirectamente por la presencia dealbuminuria,alteracionesenelsedimentourinariooatravésdetécnicasdeimagen.5

2.4.Fisiopatología

Diversasenfermedadespuedenafectaralosriñones,lasmismasquepuedenonodejarundañoestructural.Unavezproducidoeldaño,seobservaunaprogresióndelaenfermedadrenalquehabitualmentees constante, irreversiblee independientedel insulto inicial. La teoríaquemejorexplica este comportamiento se denomina ‘del glomérulo hiperfiltrante’, la que sugiere que lapérdida de masa renal produce un incremento de la filtración glomerular en los glomérulosremanentes.Estecambioenlahemodinámicaglomerularseconsideraunarespuestadeadaptaciónparaevitarladisminucióndelatasadefiltraciónglomerular,pero,porotrolado,ocasionalapérdidaprogresivadelafunciónrenalylaprogresióndelaenfermedad.Otrosestudiosmuestranunamejorrelación entre el deterioro de la función renal con el daño túbulo intersticial que con el dañoglomerular.Losmecanismosporlosqueeldañointersticialproduceunadisminucióndelafiltraciónglomerularsonvariados:incrementodelallegadadefluidoalamáculadensadebidoalaatrofiatubular(loquedisminuyelafiltraciónglomerular),presenciadeglomérulossintúbulos,alteracióndelflujosanguíneo(injuriaporisquemia),laproteinuriamasiva,debidoaquelasmacromoléculasfiltradas dañan las células tubulares. Además de los factores antes mencionados hay nuevainformación que asocia la progresión de la ERC con: la presencia de células que infiltran elparénquima renal dañado, la producción de citoquinas inflamatorias, la angiotensina II quepromueve la fibrogénesis renal directamente o por inducción del factor de crecimientotransformantebeta(TGF)-β6.

2.5. FactoresderiesgodelaERCElmodeloconceptualcontinuodelaenfermedadincluyefactoresderiesgoparacadauna de sus fases, que se clasifican en factores de susceptibilidad, iniciadores, deprogresiónydeestadiofinal.Enlatabla1,seenlistantansoloalgunosfactores,ycomopuedeapreciarse,algunoscomodiabetesjueganunpapelenvariasetapas.5

DistintosestudioshanconfirmadolaimportanciadelaproteinuriaenlapatogeniadelaprogresióndelaERC,asícomolarelacióndelaalbuminuriaconelpronósticorenalyconlamortalidad.

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Tabla1.FactoresderiesgodelaERC.5

2.6. DeteccióndeERCEs sugerido que en poblaciones de riesgo como DMT2 se lleve a cabo mediante laevaluacióndelFGeydelaalbuminuriaalmenosunavezalañoyeldiagnósticonohadebasarseenunaúnicadeterminación.5

EstimacióndelfiltradoglomerularLa concentración de creatinina sérica no se debería utilizar como única prueba paraevaluarlafunciónrenal,siendoelFGlamejorherramientaparahacerlo.5EvaluacióndelaenfermedadestructuralrenalAlbuminuriaLaalbuminuriaconstituye,juntoconelFG,labasedeldiagnósticoyestadiajeactualdelaERC.(Tabla2).DistintosestudioshanmostradolaimportanciadelaproteinuriaenlapatogeniadelaprogresióndelaERC,asícomolarelacióndelaalbuminuriaconelpronósticorenalyconlamortalidadendiversaspoblacionesdemodoindependientedelFG;almismotiempodeconstituirunfactorderiesgoparaECV.5Seharecomendadoampliamenteempleareltérminodealbuminuriayelvalorabsolutodel cociente albúmina/creatinina en orina (CAC), ya que este es un marcador mássensiblequelaproteinuriaenelcontextodeERCsecundariaaDMT2eHAS.5

2.7. EstadiajedelaERCApartirderesultadosdedistintosestudiosclínicos,laorganizacióninternacionalKDIGOhaestablecidounanuevaclasificaciónpronósticadelaERCbasadaenestadiosdeFGey

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albuminuria.Estaclasificacióncontemplaunadivisiónde6categoríasenfuncióndelFGe(G1-G5),quesecomplementancontrescategoríasderiesgosegúnlasconcentracionesdelCAC:(A1-A3)(tabla2).5

Tabla2.PronósticodelaERCsegúnFGeyalbuminuria.5

AdaptadadeMartínezCastelao,2014

Loscoloresmuestranelriesgorelativoajustadoparacincoeventos(mortalidadglobal,mortalidadcardiovascular,fracasorenaltratadocondiálisisotrasplante,fracasorenalagudoyprogresióndelaenfermedadrenal.Elmenorriesgocorrespondealcolorverde(bajoriesgo),seguidodeamarillo(riesgomoderadamenteaumentado),naranja(altoriesgo)yrojo(muyaltoriesgo).5

2.8. ActitudesytratamientodelaERC

LosobjetivosespecíficosdeltratamientodelaERCtomaránenconsideraciónelfactordebase,detalmaneraquesieslaHASelobjetivoterapéuticoseencaminaráentreotros,a reducir la TA, reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares y enlentecer laprogresiónde laERC. Porel contrario,parael casoenqueelobjetivoseael controlglucémico, se individualizará el objetivo de control dependiendo de casos deenfermedadconpocotiempodeevolucióno,porelcontrario,paracasosdepacientesconDMT2delargaevoluciónyseutilizaránloshipoglucemiantesrequeridos.5Dieta.Las recomendaciones dietéticas deberán individualizarse para evitar sobrepeso uobesidad, pero también según la función renal del paciente y la existencia de otrosfactoresderiesgoenlosqueestéindicadaalgunarestricciónespecífica:5- ERC1-3:soloserecomiendandietashiposódicasencasodeHASy/oinsuficienciacardíaca.- ERC4-5:recomendacionesdietéticassobreelsodio,elfósforo,elpotasioylasproteínas.

LainformacióndisponiblesugierequelarestricciónproteicaretrasalaprogresióndelainsuficienciarenalydeberíaempezaraaplicarsecuandoelFGcaepordebajodelos30ml/min. Debeajustarseel contenidoenproteínas a0.8 g/Kg/día (almenos lamitaddebenserproteínasanimalesdealtovalorbiológico),peroconaltocontenidocalóricocon base en grasas (mono y poliinsaturadas) e hidratos de carbono, si no existenintoleranciahidrocarbonadaodislipemiaqueexijanajustesadicionales.5

UnarestricciónproteicaretrasalaprogresióndelainsuficienciarenalydeberíaempezaraaplicarsecuandoelFGcaepordebajodelos30ml/min.

EnpacientesconERCdebeconsiderarseelcontenidoenproteínasa0.8g/Kg/día.

Elusodedietasdealtocontenidoproteicopuedeproducirefectosadversossobrelaenfermedad

LarestricciónproteicaeshoyporhoyelpilardelaterapianutricionalenlaERC.

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3.-NutriciónparalaprevenciónyeltratamientodelaERCenladiabetesmellitus

LarestricciónproteicaenladietaeshoyporhoyelpilardelaterapianutricionalenlaERC. Desde el siglo XIX ha quedado plenamente establecido y comprendido que elsíndrome urémico se deriva de la retención de moléculas y toxinas resultantes delcatabolismodeproteínasexógenas,generalmenteexcretadasenorina.7Sinembargo,fuesoloenladécadadelos60´squeGiovannettiyMaggioresugirieronaladietabajaenproteínascomounaterapianutricionaladecuadaparapacientesconERCavanzada.Enesemomento,ladiálisisaúnseencontrabaenunaetapaexperimentalysolounpequeñonúmerodepacientespodíaversebeneficiado.7Una dieta restringida en proteínas que proporcionara cantidades adecuadas enaminoácidosysuministrodeenergíafue,porlotanto,elúnicomediogeneralizadoparaproporcionarunalivioadecuadoenlossíntomasurémicos,asícomoparaprolongarlasupervivencia.7Apartirdeentonces,lastécnicasaplicadasparadiálisis,asícomoeltrasplanterenalsedesarrollaronrápidamentecomoterapiasdereemplazoparaeltratamientodelaERCllegandoarepresentarunmilestoneohitoenlahistoriadelamedicinamoderna,pero,porotrolado,yalmismotiemporedujeronelinterésenladietabajaenproteínascomountratamientoparalaenfermedadcrónicaavanzada.7SinembargoyconlaayudadelateoríadeBrennerysuobjetivocentraldereducirlahiperfiltración glomerular relacionada con las proteínas, así como la hipertrofia; unadieta baja en proteínas se visualizó nuevamente como un medio importante paraprotegerlafunciónrenalresidualypararetrasarlaprogresióndelaenfermedad.7Más tarde, la disponibilidad de fármacos renoprotectores y anti-proteinúricos (comoinhibidoresdel sistema renina-angiotensina), volvióa limitar la implementaciónde laintervencióndietéticaenlaERC.7Sinembargoycontodosloscambiosquehemospresenciado,ladietabajaenproteínassiguesiendounmedioviableenlaprevenciónotratamientodediversasanormalidadesmetabólicasyclínicasenlaERC,yaseaenasociaciónconinhibidoresdelsistemarenina-angiotensinaoenpacientesquenopuedensertratadosconestosfármacos.7Esdignodemenciónquelareduccióndelaurea(comomarcadordetoxinasurémicas)no es el únicoobjetivode sugerir el seguir unadieta baja enproteínas.Dehecho, aprincipiosde ladécadade los80´s,MaschioyBarsottiresaltaronla importanciade larestricción proteica en la reducción de la ingesta de fósforo en pacientes con

Unadietabajaenproteínashasidovisualizadacomounmedioimportanteparaprotegerlafunciónrenalyretrasarlaprogresióndelaenfermedad.

Contodosloscambiosenelmanejodelpacienterenalquesehanpresentado,ladietabajaenproteínascontinuasiendounmedioviableparalaprevenciónotratamientodeanormalidadesmetabólicasyclínicasenlaERC.

Esesencialgarantizarqueadicionalalarestricciónproteica,seconsiderequesesatisfaganlosrequisitosdeenergía.

UnenfoquenutricionalintegralenpacientesconERCseconsideraobligatorio.

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enfermedadrenalcrónicademoderadaaavanzada.Esteaspecto,descuidadodurantemuchosaños,ahoragozadeunrenovadointerésestimuladoporlaevidenciadelpapelclavedelaretencióndefósforoenlapatogénesisdelaERCydelaenfermedadmineralósea,asícomoenlaprogresióndelaenfermedadrenal.7Porúltimo,peronomenosimportante,esdesumaimportanciasubrayarqueladietapara el paciente renal no es solo una cuestión de restricción. También es esencialgarantizarquesesatisfaganlosrequisitosdeenergíacompletosenpacientesconERC(yaseaconbajasproteínasosiguiendodietasautónomas),paraprevenirelcatabolismoproteico,mantenerunequilibrioneutroennitrógenoymantenerunestadonutricionaly una composición corporal adecuados. Vale la pena mencionar que el riesgo dedesnutrición asociado con una dieta baja en proteínas suele ser el resultado de unaingestadeenergíainsuficientemásquedeunsuministrobajodeproteínas.PorloqueunenfoquenutricionalintegralparalospacientesconERCseconsideraobligatorio.7Cuandounamodestarestriccióndeproteínasyfósforonoessuficiente(comoenelcasodeunareducciónseveradelafunciónrenal),unadietamuybajaenproteínas0.3g/kg/día)ymuybajaenfósforocomplementadaconcalcio,folatos,vitaminasdelgrupobymezclasdeaminoácidosesencialesycetoanálogos,puedeprescribirse.7

Enresumen,larestriccióndeproteínas,incluidalareduccióndefósforoysal,juntoconuna correcta adecuación en la ingesta de energía, representan las característicasgeneralesdelaterapianutricionalparapacientesconERC.Además,laintensidadenlasrestriccionesylacantidadycalidaddelosalimentosysuplementosdebendefinirsedeacuerdo conel avancede la ERC y las condiciones clínicas enque seobserva a cadapaciente.7Eltratamientonutricionaldebeenfocarseyadaptarsecadavezmásalascaracterísticasdecadapaciente,así comoa lasnecesidadesclínicasynoclínicas; loanterior, con lafinalidaddeobtenerlosmáximosbeneficiosalavezqueseminimizanlosriesgos,yparalograrunaadhesiónsatisfactoriadelpacientealasmedidasdietéticas.7AuncuandoelefectosobreladisminuciónenlatasadedisminucióndelaTFGparecepequeño,dadoquenoexisteevidenciaafavordeliniciotempranodeterapiasustitutivadialítica, la restricción proteica podría retrasar la necesidad de inicio de diálisis porparámetrosbioquímicosysíntomas, loquepodríaserdegranbeneficioenpoblaciónconbajoaccesoadiálisis.7

3. 4.

Desdeladécadadelos80´ssedemostraronlosefectosbeneficiososdelarestriccióndeproteínassobreelmetabolismodelaglucosaytambiénsobrelaproteinuria.

Elcambioenlacantidadycalidaddelasproteínasdeladietaestáindicadainclusoenlaenfermedadrenalasociadacondiabetesyenloscasosdondeexisteproteinuria.

Larestriccióndeproteínasjuntoconunacorrectaadecuaciónenlaingestadeenergía,representanlascaracterísticasgeneralesdelaterapianutricionalparapacientesconERC.

Larestricciónproteica

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4.DefiniendoelsíndromededesgasteproteicoenergéticoenlaEnfermedadRenalCrónica.

4.1. IntroducciónLaenfermedadrenalcrónicasecaracterizaporalteracionesnutricionaleseinflamaciónsistémicaqueseacompañadeunaumentodelcatabolismo,loqueincrementalamorbi-mortalidad.Lasalteracionesdelestadonutricionalsehandescritoenlaliteraturaconnumerososyconfusostérminoscomomalnutrición,sarcopenia,caquexiaosíndromedemalnutrición-inflamación-aterosclerosis.8

En2008,laSociedadInternacionaldeNutriciónRenalyMetabolismo(ISRNM)propusolaadopcióndeltérminoprotein-energywasting(PEW)comonomenclaturaunificadoraypuntodepartidahaciaunmejorconocimientoytratamientodeestosproblemasenelpacienteurémico.EltérminoPEWnopresentaunatraducciónfácilalcastellanoydesdeel Grupo de Trabajo en Nutrición de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.) sepropusolautilizacióndeltérmino“desgasteproteicoenergético”(DPE)comotraducciónmásfieldeltérminoanglosajón.8

ElsíndromedeDPEesmuyfrecuenteenelpacienterenal,ocasionaundeteriorodesucalidaddevidayacortalasupervivenciaacortoplazo.Sinembargo,lamentablemente,muchoscentrosaúnnoincorporanmedidasdevaloraciónymonitorizacióndelestadonutricional.8

El síndromedeDPEpuedeserdefinidocomounaentidadpatológicaúnicaendondeconfluyen alteraciones puramente nutricionales con condiciones catabólicas. Ambasestánfisiológicamenterelacionadas,potenciadasentresí,ycreanuncírculoviciosoquedificultaenlaprácticaclínicadiferenciaramboscomponentes.ElenfoquediagnósticoyterapéuticodelospacientesconDPEdebesermultifactorial,intentandotratartodosycada uno de los factores que podamos identificar, ya que la repleción nutricional esinsuficientecomoúnicotratamiento,porquenofrenalaproteólisissubyacente.8

Desnutrición

Estado urémico

Hipercatabolismo

DPE Inflamación

ElgrupodetrabajoenNutricióndelaSociedadEspañoladeNefrologíapropusolautilizacióndeltérminodesgasteproteicoenergético(DPE).

ElsíndromedeDPEesmuyfrecuenteenelpacienterenal,ocasionadeterioroenlacalidaddevidadelospacientesyacortalasupervivenciaacortoplazo.

ElSíndromeDPEesunaentidadpatológicaendondeconfluyenalteracionespuramentenutricionalesconcondicionescatabólicas.

ElenfoquedelDPEdebesermultifactorial.

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4.2. ConceptoyterminologíaEl DPE se define como un estado patológico donde hay un descenso o desgastecontinuado tanto de los depósitos proteicos como de las reservas energéticas,incluyendopérdidadegrasaymúsculo.8

Eltérmino“wasting”o“desgaste”fuepropuestoporlaOrganizaciónMundialdelaSaluden1988ysedefinecomounapérdidainvoluntariadepesosuperioral10%delbasalenausencia de infección oportunista, enfermedad tumoral o diarrea crónica. Es unsíndromemultifactorialyenocasionesesdifícilconocerlacausaprincipal.Secaracterizaporpérdidadesproporcionadademasamagradebidoaalteracionesespecíficasenelmetabolismo,comopartedeunmecanismodedefensadelorganismoenrespuestaaunasituacióndeestrés.Estasituaciónmantenidaconduceaunadeplecióndeproteínas,sobre tododelmúsculo esquelético, y no se recupera con la ingesta, ya que todo elprocesoesdebidoacambiosmetabólicoscelulares.8

4.3. MecanismosimplicadoseneldesgasteproteicoenergéticoLasalteracionesimplicadasenlamalnutricióndelaenfermedadrenalfueronrevisadasdemanerarecienteporlaISRNM.Laanorexiayelaumentodelcatabolismoproteicodanlugar a un desequilibrio energético, con un resultado final de un aumento del gastoenergéticoydelconsumodelasfuentesdealmacenamientoenergético.8

Otros mecanismos fisiopatológicos implicados en el DPE de la ERC son la acidosismetabólica, las alteraciones endócrinas, la inflamación y la activación del sistemaubiquitina-proteasoma (UPS). Simultáneamente, otros aspectos como la dietarestrictiva, la pérdida de aminoácidos y micro-macronutrientes por las técnicas dediálisis, lapérdidadesangre, la sobrecargadevolumenyotros factorespsicosocialesalteranelbalanceenergético(tabla3).8

ElDPEesunestadopatológicodondehayundescensoodesgastecontinuadotantodelosdepósitosproteicoscomodelasreservasenergéticas.

Laanorexiayelaumentodelcatabolismoproteicodanlugaraundesequilibrioenergético,conunresultadofinaldeunaumentodelgastoenergéticoydelconsumodelasfuentesdealmacenamientoenergético.

OtrosmecanismosfisiopatológicosimplicadosenelDPEdelaERCsonlaacidosismetabólica,lasalteracionesendócrinas,lainflamaciónylaactivaciónsistemaUPS.

Otrosaspectoscomoladietarestrictiva,lapérdidadeaminoácidos,lapérdidademicroymacronutrientesporlastécnicasdediálisisentreotros,alterantambiénelbalanceenergético.

UnavanceimportanteeslaconsideracióndelsíndromedeDPEcomounaentidadpatológicaúnicaendondeconfluyenladesnutriciónyelhipercatabolismo.

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Tabla3.Causasdedesarrollodedesgasteproteicoenergéticoenlaenfermedadrenalcrónica(ERC).7

AdaptadadeGracia-Iguacel,2014

4.4. CriteriosdiagnósticosdedesgasteproteicoenergéticopropuestosporlaSociedadRenalInternacionaldeNutriciónyMetabolismo

La ISRNM ha recomendado criterios diagnósticos. Se requiere cumplir al menos uncriterioentresdelascuatrocategoríaspropuestas(criteriosbioquímicos,masacorporal,masamusculareingesta)(tabla4).8

a) Descenso de ingesta y aumento de la pérdida de nutrientes.Anorexia.

Dietas restrictivas.

Pérdidas de aminoácidos en la diálisis.

Pérdida de sangre.

b) Aumento de catabolismo.Acidosis metabólica.

Alteraciones endocrinas: resistencia a la insulina,hipotiroidismo, disminución de los niveles de testosterona,alteraciones en la hormona de crecimiento, IGF1.

Inflamación, aumento del estrés oxidativo.

Activación de sistemas proteolíticos comoubiquitinaproteasoma y caspasas.

Acumulación de toxinas urémicas.

Activación de citocinas proinflamatorias: IL-6, TNF-α(caquectina), IL-1 ß, TGF-ß.

Aumento del gasto energético.

IGF1: factor de crecimiento insulínico tipo 1; IL: interleucina;TGF: factor de crecimiento transformante; TNF: factor de necrosis tumoral.

LascifrastradicionalesdeprevalenciadelDPEenlapoblacióndediálisisoscilandentrodeunampliorangodel18-75%.

Noesdeextrañarquelaprevalenciavaríeengranmedidaconlametodologíaempleadaparasuestimación.

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Tabla4.CriteriosdiagnósticosparaeldesgasteproteicoenergéticopropuestosporlaSociedadRenalInternacionaldeNutriciónyMetabolismo7

AdaptadadeGracia-Iguacel,2014

4.5. PrevalenciadeldesgasteproteicoLascifrastradicionalesdeprevalenciadelDPEenlapoblacióndediálisisoscilandentrodeunampliorangodel18-75%.Ciertamente,laimprecisióndeestascifrasimpidesacarconclusionesválidas.8Noesdeextrañarquelaprevalenciavaríeengranmedidaconlametodologíaempleadaparasuestimación.Unamuestradeello,ladandosestudiosdeBrasilyEuropa.LaprevalenciadeDPEvarióentreun23%yun74%,dependiendodesise definió por herramientas bioquímicas (albúmina, creatinina), antropométricas(perímetrodebrazo,IMC)onutricionales(SGA,ingestaenergética/proteica).Lomismoocurrióconotrosestudiosmulticéntricos,comolosrealizadosenEstadosUnidos,dondedescribenunaprevalenciadel38%.Porúltimo,ynomenosimportante,laprevalenciadel DPE en distintos países, ciudades o provincias será un reflejo de la situacióneconómica,elgradodedesarrolloy laprevalenciade lamalnutriciónen lapoblacióngeneral,haciendoqueseaimposiblehablardeunaprevalenciageneralalapoblaciónendiálisis.8

Criterios bioquimicosAlbúmina sérica < 3,8 g/dl (determinación por verde bromocresol).Prealbúmina/transtiretina < 30 mg/dl (únicamente para pacientesen diálisis).Colesterol sérico <100 mg/dl.

Masa corporalÍndice de masa corporal < 23 kg/m2 (excepto en algunas áreasgeográficas).Pérdida de peso no intencionado de ≥ 5% del peso en 3 meseso ≥ 10% en 6 meses.Grasa corporal < 10% de la masa corporal.

Masa muscularPérdida de la masa muscular de ≥ 5% en 3 meses o ≥ 10% en 6 meses.Disminución del área muscular del brazo > 10% en relación con elpercentil 50 de la población de referencia.Generación / aparición de creatinina.

Ingesta dietéticaIngesta proteica medida por la tasa de catabolismo proteico < 0,8 g/kg/díaen diálisis o < 0,6 g/kg/día en pacientes con ERC estadios 2-5.Gasto energético calculado < 25 Kcal/kg/día durante al menos 2 meses.

ElDPE,portanto,sepuedeconsiderarunnuevofactorderiesgoquesubyacealfenómenodeepidemiologíainversa.

LaDPEafectaadistintosórganosysistemasconloqueaumentalamortalidadglobal.

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Es relevante mencionar que de los estudios que han citado prevalencia, estos, hanincluidopacientesestables,porloqueexisteunsesgoaleliminaralpacientecríticooagudamenteenfermoyqueprobablementepresenteDPE.Estehecho,conduceapensarquelaprevalenciadeestesíndromepudieraserinclusomayordeloqueaquísereseña.8

4.6. ImplicacionesclínicasLatasademortalidaddelospacientesconERC,especialmentelacardiovascular,esmásaltaqueenlapoblacióngeneral.Estaaltatasademortalidadpersisteapesardecorregirfactores cardiovasculares tradicionales, como hipertensión, dislipidemia, hipertrofiaventricular izquierdaydemejorar las técnicasdediálisis.ElDPE,por tanto,sepuedeconsiderarunnuevofactorderiesgoquesubyacealfenómenodeepidemiologíainversa,dondemarcadoresqueenlapoblacióngeneralseasocianconmenorprobabilidaddeeventos cardiovasculares como el descenso del IMC o niveles de colesterol bajos seasocianconmayorpresenciadeenfermedadcardiovascularymenorsupervivenciaenpacientescondiálisis.8

La presencia de DPE conlleva en el paciente renal la activación de mecanismoscompensatoriosyladesregulacióndeotros,loqueafectaadistintosórganosysistemas,incluyendo sistema inmune, endocrino, musculoesquelético, tejido adiposo,hematopoyético, gastrointestinal y mala adaptación a la activación de la cascadainflamatoria,conloqueaumentalamortalidadglobal(tabla5).8

Tabla5.Repercusionesclínicassubyacentesalsíndromededesgasteproteicoenergéticoqueimplicanunamayormortalidad.8

AdaptadadeGracia-Iguacel,2014

EnpacientesconERCavanzada,lamalnutriciónylapresenciadeDPEserelacionandeformaimportanteconlamortalidadcardiovascular.

Losnutrientesesencialessonnecesariosparalasíntesisdetejidoyproduccióndeenergía,altiempoquesoncoenzimasenlamayoríadelasreaccionesenzimáticasdelorganismo.

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4.7. Desgasteproteicoenergéticoeinflamación

La relación entremalnutrición e inflamación constituye unmecanismo bidireccional conconsecuencias multiorgánicas en pacientes con ERC, y puede ser una de las casusas demortalidadasociada.8

4.8. DesgasteproteicoenergéticoymortalidadcardiovascularEnpacientesconERCavanzada,lamalnutriciónylapresenciadeDPEserelacionandeformaimportanteconlamortalidadcardiovascular.Losnutrientessonnecesariosparael correcto funcionamiento del organismo. Las restricciones dietéticas en el pacienteurémicoparalimitarlaingestadepotasio,fósforoosodio,entreotros,puedenconduciradeficienciasenotrosnutrientesesencialessinoexisteconsejodietéticoporpartedepersonaldesalud.8Los nutrientes esenciales son necesarios para la síntesis de tejido y producción deenergía,altiempoquesoncoenzimasenlamayoríadelasreaccionesenzimáticasdelorganismo.8ElDPEpropiciaunaumentodelcatabolismomuscularenelpacienteurémico,tantoporla falta de nutrientes circulantes como por el efecto combinado de la inflamaciónsistémica,laacidosismetabólica,lastoxinasurémicasyotrosfactores.Laconsecuenciaesunapérdidademasamuscularquetambiénafectaaltejidomusculardelasarteriasyel corazón, encontrándose asociaciones directas entremalnutrición, rigidez arterial yalteraciones en la estructura miocárdica. La distensión vascular continuada comoconsecuenciadelasobrecargahidrosalinaagravaesteprocesoypropicialahipertrofiaventricular.8

4.9. Desgasteproteicoenergéticoeinfecciónyhospitalización

LauremiaseconsideraunestadodeinmunodeficienciaadquiridaylospacientesconERCtienenunaltoriesgodeinfección.8

LadefinicióndeestatusdemalnutriciónsegúnelconceptodeDPEconllevaunadeficienciaenelsistemainmuneyunaalteraciónenlarespuestadelhuésped,porloqueseasociaamayorsusceptibilidadalasinfeccionesyaunalentarecuperacióndelasheridas.Eldéficitde ciertos micro y macronutrientes favorece el estado de inmunodeficiencia. Algunosaminoácidoscomolaargininaylaglutaminaintervienenyfavorecenlarespuestainmune.Undéficitgravedecinc,vitaminaB6(piridoxina),vitaminaCyácidofólicoalteralarespuestainmune, disminuye la producción de anticuerpos, causa disfunción de los leucocitos

LadefinicióndeestatusdemalnutriciónsegúnelconceptodeDPEconllevaunadeficienciaenelsistemainmuneyunaalteraciónenlarespuestadelhuésped,porloqueseasociaamayorsusceptibilidadalasinfecciones.

Eldéficitdeciertosmicroymacronutrientesfavoreceelestadodeinmunodeficiencia.

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polimorfonucleares o linfocitos y retrasa la cicatrización y curación de las heridas. Elpaciente en diálisis con DPE estará expuesto a un mayor riesgo de infecciones y a suscomplicaciones,aumentandolamortalidad.8En pacientes hospitalizados un estado nutricional deficiente retrasa la recuperación,prolonga la estancia hospitalaria, incrementa la tasa de infecciones y de reingresos, yaumenta la dependencia al alta y la necesidad de institucionalización. En pacientes endiálisis con estancias hospitalarias prolongadas y complicadas, se produce un rápidodescenso de la albúmina y pérdida de peso, sobre todo en aquellos que presentan unadesnutriciónprevia,edadavanzada,comorbilidadyanorexia.8

4.10. Desgasteproteicoenergéticoycalidaddevida

LaERCseasociaaunapobrecalidaddevida.Igualmenteseharelacionadolacalidaddevidaconmarcadoresdemalnutrición,dondepeoresvaloresencalidaddevidaseasocianconnivelesbajosdealbúmina,creatininaplasmática,pérdidadetejidomagro,principalmentemuscularyaltoporcentajedegrasa.8

Conclusión

EltérminodesgasteproteicoenergéticooDPEintentaaunarenunasolaentidadpatológicalasmúltiplesalteracionesnutricionalesycatabólicasqueacontecenenlaERCyqueconllevanlapérdida gradual y progresiva demasa tantomuscular como grasa. Es un síndrome común,especialmenteapartirdelestadio4-5deERC,queestápresenteenel30-60%delospacientesendiálisis. Las consecuencias clínicasdelDPEpueden ser graves y reclamanun tratamientorápidoyefectivo,puestoqueseasociaaun incrementode lamortalidadtantoglobalcomocardiovascular,delnúmerodeinfeccioneseingresos,yaotrasmuchascomorbilidades.8

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Fuente:GraciaIguacelC,2014

5.-explicaenpartedondepacientesconsobrepesouobesidadresultanconmayorestasasdesobrevida.

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5.-Cetoanálogosyaminoácidosesencialesenelmanejoconservadordelpacienteconenfermedadrenal

LosaminoácidosesencialesycetoanálogossonlossuplementosmásutilizadosenpacientesconERCqueseencuentranenregímenesderestricciónenproteínas.Comoyasemencionó,unadietarestringidaenproteínasqueproporcionecantidadesadecuadasdeenergíayaminoácidoshaprobadosusbeneficiosenelaliviode lossíntomasurémicosyprolongar lasupervivencialibredediálisis.9

LasuplementaciónconaminoácidosesencialesporvíaoralfuepropuestaporBergstromjuntoconunadietabajaenproteínasllamadadietasueca,yconelloseobtuvounbalanceneutralennitrógenojuntoconunaadecuadatolerabilidaddeladietaporpartedelospacientes.9

Loscetoanálogoscarecendelgrupoaminodeunaminoácido,peropuedenconvertirseenelaminoácidorespectivoutilizandoelnitrógenocirculante, loque impidesu incorporacióna laurea.Estareacciónocurrecuandoexistealtaconcentraciónencetoácidosocetoanálogosy/obaja concentración de aminoácidos: de lo contrario es probable que los cetoácidosexperimentendegradación.9

Elracionalparaelusodecetoácidosprovienede laevidenciadeque lospacientesurémicospudieronreutilizarelnitrógenoureicoenlasíntesisdeproteínas,yquetantolossujetossanoscomo los urémicos pueden producir fenilalanina y valina a partir de los correspondientescetoanálogos.9

Laingestadeaminoácidosesencialesmáscetoácidosesobligatoriajuntoconunadietabajaenproteína para asegurar un suministro adecuado de aminoácidos esenciales. En este caso, lasuplementaciónesnecesariaparaimplementardeformaseguraunaingestabajaenproteínas(yfósforo),afindeobtenerelefectobeneficiosodeunarestricciónproteicagravemientrasseprevieneladesnutrición.9

Es de resaltar que los cetoácidos, al evitar la ingesta de nitrógeno adicional, proporcionanefectosbeneficiososadicionalesqueconsistenenunamayor reducciónde laproduccióndeurea,enelcursoderegímenesrestringidosenproteínas.9

Apartedeinducirnáuseayvómito,laureanoseconsiderabaunatoxinaurémicaimportante,sinembargo,existeevidenciarecientedequeelaumentodelaureapuedeinducirresistenciaalainsulinaycambiosenelmicrobiomaintestinal.Asaber,lapresenciadenivelesséricosaltosdeurea,laproliferacióndebacteriasposeedorasdeureasaenelintestinoyladisrupcióndela

LosaminoácidosesencialesycetoanálogossonlossuplementosmásutilizadosenpacientesconERC.

Desdelosaños70´ssehanreportadolosefectosclínicosrelevantesconlaadministracióndecetoanálogos.

Laingestadeaminoácidosesencialesmáscetoácidosesobligatoriajuntoconunadietabajaenproteínaparaasegurarunsuministroadecuadodeaminoácidosesenciales

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barreraepitelialporelamonioderivadodelaureaconducenalaendotoxemiayatranslocaciónbacteriana.Elmicrobioma intestinal alteradoy labarrera intestinal favorecen la inflamacióncrónicaqueesun importantemediadorde laprogresiónde laenfermedadcardiovascular yrenal.9

Los cetoácidos se proporcionan como sales de calcio. Por lo tanto, se deduce que laadministracióndesuplementosdecetoácidostambiénsuministracalcio.Asíquecasi600-700mg de calcio elemental podrían administrarse por esta vía. Por esta razón los cetoácidostambiénpuedenfuncionarcomoaglutinantesoquelantesdefosfato.9

Un metaanálisis reciente confirmó que la dieta baja en proteínas o la dieta con muy bajaproteínaycomplementadaconcetoanálogospuedeprevenirsignificativamenteeldeteriorodelaTFG,elhiperparatiroidismo,lahipertensiónehiperfosfatemia,cuandosecomparaconunadietaproteicanorestringida.9

Esto confirmaque ladietabaja enproteínas complementada con cetoanálogoses eficaz enpacientesconERCsincausardesnutrición.9

Algunos autores afirman que la administración de suplementos de aminoácidosesenciales/cetoanálogos ejerce efectos farmacológicos directos tales como un efectoantioxidante,asícomoreduccióndelcatabolismoproteicoporlaceto-leucinayporelefectodeuniónalfosfato.9

Por otro lado, un estudio experimental reciente informó que la suplementación concetoanálogospuedeinducircambiosfavorablesenlamasamuscularcuandoseestábajounadietabajaenproteínasypuederepresentarunaestrategia terapéuticaparacontrarrestar laatrofiamuscularatravésdediferentesmecanismos.9

Tabla6.Efectosbenéficosdeunadietabajaenproteínasconlasuplementacióndecetoácidos.9

UnmetaanálisisrecienteconfirmóqueladietabajaenproteínasoladietaconmuybajaproteínaycomplementadaconcetoanálogospuedeprevenirsignificativamenteeldeteriorodelaTFG.

UnadietabajaenproteínascomplementadaconcetoanálogoseseficazenpacientesconERCsincausardesnutrición.

UnasuplementaciónconaminoácidosycetoanálogosenconjuntoconunadietabajaenproteínasretrasalaprogresióndelaERCenpacientesdiabéticosynodiabéticos.

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6.-Cetolán®(α-cetoanálogosdeaminoácidosesenciales).10

6.1. Denominacióngenérica

Alfacetoanálogosdeaminoácidos.10

6.2. Formafarmacéuticayformulación

Tabletas630mg.

Formulación

Cadatabletacontiene:

6.3. ¿Quésonlosalfacetoanálogos?

Los alfa cetoanálogos proporcionan una cantidad suficiente de aminoácidos esenciales yreducenlaformacióndeureaendógena,ionestóxicosyproductosmetabólicos.11

Los alfacetoanálogos son preparados que contienen los aminoácidos esenciales: L-Lisina, L-treonina, L-triptofano, L-histidina y L-tirosina, y los alfa-ceto o alfa-hidroxiácidos con elesqueleto de carbono de los aminoácidos esenciales: ceto-leucina, ceto-isoleucina, ceto-fenilalanina,ceto-valina,asícomohidroxi-metionina,todos,comosalesdecalcio.EstoscetoohidroxiácidossontransaminadosenzimáticamentealoscorrespondientesL-aminoácidos.11

DL-3-metil-2-oxi-valerato cálcico (alfa-cetoanálogo de DL-Isoleucina)

4-metil-2 oxi-valerato cálcico (alfa-cetoanálogo de Leucina)

2-oxi-3-fenil-propionato cálcico (alfa-cetoanálogo de Fenilalanina)

3-metil-2-oxi-butirato cálcico (alfa-cetoanálogo de Valina)

DL-2-hidroxi-4-metiltiobutirato cálcico (alfa-hidroxianálogo de Metionina

Monoacetato de L-lisina

L-treonina

L-triptófano

L-histidina

L-tirosina

Contenido de nitrógeno total / tableta

Calcio / tableta

67 mg

101 mg

68 mg

86 mg

59 mg

105 mg

53 mg

23 mg

38 mg

30 mg

36 mg

1.25 mmol ∆ 0.05 g

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Elusodeloscetoanálogostienecomoobjetivocompensareldéficitdeaminoácidosesencialesproducido por las dietas bajas en proteínas, recomendadas a los pacientes con ERC,principalmente,pacientesendiálisisohemodiálisis.11

Sesostieneque,juntamenteconunadietabajaenproteínasehipercalórica,loscetoanálogosproduciránunconjuntodeefectosmetabólicos(tabla6)queinduciránasuvezunamejoríaenlos síntomas y signos urémicos, y un retardo en el deterioro de la función glomerular,permitiendodiferirladiálisisenalgunoscasos.11

Tabla6.Efectosbenéficosdeunadietabajaenproteínasconlasuplementacióndecetoácidos.11

6.4. Indicacionesterapéuticas10.Prevención y tratamiento de daños causados por la falla o alteración del metabolismoproteicoeninsuficienciarenalcrónica,asociadoalarestriccióndeproteínasenladietaa40gpordíaomenos,enpacientesadultosconunatasadefiltraciónglomerular(GFR)entre5y15ml/minuto.Cetolán® es indicado en la terapia conservadora de la insuficiencia renal crónica pre-terminalyterminalenconjuntoconunadietahipoproteicaehipercalórica.ALTERACIONESDELMETABOLISMOPROTÉICO:Cetolán®hademostradoserdeutilidadenlaprevenciónytratamientodelascomplicacionesmetabólicasasociadasalaretencióndeácidosenlospacientesconinsuficienciarenalcrónicacuandola ingestiónalimentariadeproteínasdebelimitarsea0.5gporkgdepeso(entre30y40gpordíaparaadultos)Laadministración de los alfa-cetoanálogos de aminoácidos de cadena ramificada ha sidopropuestatambiéncomotratamientocomplementarioenlaencefalopatíaporto-sistémica,enlahiperamonemiacongénitayenlaEnfermedaddeMcArdle.

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6.5. Farmacocinéticayfarmacodinamia10

Elorganismosintetizaconstantementelosalfa-cetoácidos(aminoácidosdesaminados)yasímismoloshidroxiácidosentodoprocesodetransaminaciónapartirdeloscorrespondientesaminoácidos.Los alfa-cetoácidos administrados en forma exógena participan de estos mismos procesosmetabólicosdetransaminación,supliendoalorganismoloselementosestructuralesdelasproteínassincargarlodenitrógenoadicional,ypermitiendoasílasíntesis‘exnovo’deaminoácidos.En los pacientes urémicos los requerimientos de los aminoácidos indispensables resultanincrementados. Además de L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-treonina,L-triptófano,L-valina,sonconsideradosesenciales,enlospacientesurémicos,tambiénL-Histidina y L-tirosina. Cetolán® contiene todos estos aminoácidos o sus análogos en laproporciónrecomendadaparasatisfacerlademandametabólicaeninsuficienciarenal.La reutilización del Nitrógeno amínico. El nitrógeno, que en los pacientes urémicos se vieneacumulandodebidoa la función renaldeteriorada,puedeser reutilizadouniéndosea losalfa-cetoácidosparasintetizarlosL-aminoácidoscorrespondientes.La reutilización del nitrógeno-amino puede seguir dos caminos: El primero consiste en laincorporación directa del nitrógeno amino antes de formar la molécula de urea, el segundoconsisteenlareutilizacióndelnitrógenoureicoliberadoenelcicloenterohepáticodelaurea.En el primer caso los grupos amino producidos en los procesos de desaminación soninmediatamentereincorporadosenlasíntesisdelosaminoácidosesencialesynoesenciales.Enelsegundocasolosgruposaminoderivadosdelaurea,porefectodelaureasabacteriana,vuelvenalapozametabólicahepáticahaciéndosedisponiblesparasuuso.Inducción de la síntesis de proteínas. Los alfa-cetoácidos activan las enzimas de síntesis de lasproteínasyreducenlaactividaddelasenzimascatabólicas.Enespecialhasidocomprobadoqueelalfa-cetoanálogodeL-leucinaescapazdebloquear,enhumanos,elestímulocatabólicoejercitadoporelayunoyelestrés,mientrasqueelaminoácidoL-leucinainduceunaactivaciónmarcadadelasíntesisproteicaanivelde tejidosperiféricos.Cetolán®contieneademásL-lisinayL-treoninaenformadeaminoácidosyaquenosehapodidocomprobarque laL-lisina,asícomo laL-treoninapuedan ser sintetizados por transaminación de los correspondientes cetoácidos. Debido a ladificultadtécnicaparalafabricacióndelosalfa-ceto-análogosdeL-histidina,L-triptófanoyL-tirosinaCetolán®contieneestosaminoácidosenformacompleta.Finalmente,Cetolán®contienemetioninaenlaformadehidroxi-ácidoqueesigualdeefectivoqueceto-metionina,peromuchomásfácildefabricar.

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El dilema del paciente urémico se caracteriza por un lado por la retención de metabolitosnitrogenadostóxicos,yporotroladoporeldéficitdeaminoácidosesencialesdebidoalasdietasbajasenproteínas.Cetolán® contiene los aminoácidos esenciales: L-lisina, L-treonina, L-triptófano, L histidina y L-tirosinaenlarelaciónsimilaraladeladietapatrónparalainsuficienciarenalbasadaenpapasyhuevo,ademáslosalfa-cetooalfa-hidroxi-ácidosconelesqueletodecarbonosdelosaminoácidosesenciales:ceto-leucina,ceto-isoleucina,cetofenilalanina,ceto-valina,asícomohidroxi-metionina,todoscomosalesdecalcio.Los ceto o hidroxi-ácidos son transaminados enzimáticamente a los correspondientes L-aminoácidosmientrasquelaformacióndeureasereduce.Juntamenteconunadietabajaenproteínasehipercalórica,Cetolán®permite:

Ø Suplementar“aminoácidosesenciales”.Ø Reutilizarloscatabolitosnitrogenados.Ø Induciranabolismoproteicoconsimultáneodescensodelaureasérica.Ø Mejorarelbalancedenitrógenoydelosaminoácidosséricos.Ø Reducirlosionespotasioyfosfatosséricos.

Conestosemejoranlossíntomasysignosurémicospermitiendodiferirladiálisisenalgunoscasos.

6.6.Restriccionesdeusoduranteelembarazoylalactancia

NoserecomiendaelusodeCetolán®duranteelembarazoolalactancia.10

6.7.Reaccionessecundariasyadversas

Cetolán®tabletasesgeneralmentebientolerado.Lasreaccionesadversashansidousualmentelevesytransitorias.10

Trastornosgastrointestinales:10

Puedenpresentarsepirosisynáuseadeintensidadleveamoderada,generalmenteasociadascondosisaltas(enmenosdel4.0%delospacientes).Encasodepresentarse,esrecomendableasegurarlaingestiónenconjuntoconlosalimentos.

Entreotrasreaccionessecundariasseencuentranconmenorfrecuencia,ladistensiónydolorabdominal (1/100, < 1/10) y de forma poco común (1/1000, <1/100): prurito, erupcióncutánea/urticaria.

Trastornosmetabólicos:

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Puededesarrollarsehipercalcemia,porloqueserecomiendamonitorearlosnivelesdecalcio,asegurandoelsuministroadecuadodecalorías.

Raramentesehanreportadoreaccionesdehipersensibilidad(1/10,000-<1/1000).

6.8.Interaccionesmedicamentosasydeotrogénero10

La administración simultánea de medicamentos que contienen calcio puede conducir aincrementospatológicosointensificacióndelnivelséricodecalcio.

No se deben indicar almismo tiempo fármacos que formen compuestos poco solubles concalcio,porejemplo,tetraciclinas.

6.9.Alteracionesenlosresultadosdepruebasdelaboratorio

En losestudiospublicadosno seha informadodeningúnefectoquímicoo físicode losalfacetoácidos e hidroxi-ácidos que altere los valores de las determinaciones de pruebas delaboratorio.10

Electrolitos,hematocrito,cuentadeglóbulosrojosyblancoscondiferencial,proteínasséricas,albúmina, magnesio, calcio, fósforo, ácido úrico, transaminasas, deshidrogrenasa láctica,creatinfosfoquinasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, tiempo de protrombina, no parecen serafectadasporelusoCetolán®.10

Lasúnicasvariacionesinformadassonlasrelacionadasconlosefectosbioquímicosfavorablesinducidossobreelrecambiodenitrógenoyelmetabolismodelcalcio.10

6.10.Precaucionesyrelaciónconefectosdecarcinogénesis,mutagénesis,teratogénesisysobrelafertilidad.

Nosehanreportadoalafecha.10

6.11.Dosisyvíadeadministración.10

Dosis:

Sinoseprescribeotracosa,tomede4a8tabletasrecubiertastresvecesaldíadurantelascomidas(unatabletaporcada5Kgdepesoaldía,repartidasentrestomasoencadacomida).Ingiéralascompletas.Estadosisaplicaparaadultos(70kg/PC).

En Insuficiencia Renal Crónica: Generalmente 3 veces al día durante las comidas deglutir 4 a 8tabletas.

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EnInsuficienciaRenalCompensada:Generalmente4a6tabletas3vecesaldíajuntoconunadietahipoprotéicaehipercalórica(caracterizadapor0.5a0.6gdeproteínasy35a45Kcalporkgdepesocorporal/día).

EnInsuficienciaRenalDescompensada:Generalmente4a8tabletas3vecesaldíajuntoconunadietahipoprotéicaehipercalórica(caracterizadapor0.5a0.6gdeproteínasy35a45Kcalporkgdepesocorporal/día).

VíadeAdministración:ParausoOral.

Duración.LastabletasrecubiertasCetolán®seadministranmientraslatasadefiltraciónglomerularestéentre5y15ml/minutoaproximadamente. Simultáneamenteelalimentodebecontener40g/díadeproteínaomenos(adultos).(De0.4a0.6gdeproteínasaldíaporKgdepeso).

6.12.Presentaciones

Cajacon100tabletas

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7. Conclusiones.

En la etapa inicial de la Enfermedad Renal Crónica se requiere de una restricción proteínicamoderada, mientras que la ingestión de nutrimentos energéticos no proteínicos (hidratos decarbonoylípidos)semantieneoincrementaparacubrirlosrequerimientosdeenergía.Conformeavanzaeldañoylafunciónrenaldisminuyesenecesita,además,unamodificaciónenelconsumodefósforo,líquidos,potasioysodio,einclusiveesnecesarialautilizacióndealfa-cetoanálogosdeaminoácidos indispensables para su complementación en las etapas más avanzadas de laenfermedad.Enlaetapamásavanzada,cuandoelpacienterequieredediálisis,elaporteproteínicodebesermayoralasetapaspreviasparacompensarlaspérdidasproteínicaspropiasdeltratamientocondiálisis.12

La ingestadeaminoácidosesencialesmás cetoácidosesobligatoria junto conunadietabajaenproteína para asegurar un suministro adecuado de aminoácidos esenciales. En este caso, lasuplementaciónesnecesariaparaimplementardeformaseguraunaingestabajaenproteínas(yfósforo), a fin de obtener el efecto beneficioso de una restricción proteica grave mientras seprevieneladesnutrición.8

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Referenciasbibliográficas:

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