Embed Size (px)
Citation preview
Рак шийки матки (РШМ) — одна з
найбільш розповсюджених форм но!
воутворень, що посідає друге місце серед
злоякісних пухлин геніталій і сьоме —
серед усіх злоякісних пухлин у світі [1, 3,
11]. За даними ВООЗ, щороку РШМ вияв!
ляють у майже 500 000 жінок. Захворю!
ваність на РШМ має тенденцію до зрос!
тання, чітко простежується збільшення
захворюваності серед молодих жінок до
40 років, особливо — у віковій групі до
29 років [2, 10]. Понад 40% хворих на
інвазивний РШМ помирають від прогре!
сування захворювання протягом перших
п'яти років від моменту встановлення
діагнозу [7]. Щороку в країнах ЄС вияв!
ляють більше 25 000 випадків нових за!
хворювань на РШМ, і майже 12 000
закінчуються летально [13]. У Росії
щорічна захворюваність на РШМ стано!
вить 14,9 на 100 000 жінок [8]. За даними
Українського канцер!реєстру, захворю!
ваність на РШМ у 2009 р. сягала 18,3 на
100 000 населення. При цьому лише в
18% випадків захворювання виявлено на
ранніх стадіях [9].
Сучасні епідеміологічні дослідження
підтвердили значення таких факторівризику розвитку РШМ: ранній початок (з
14—16 років) статевого життя, велика
кількість партнерів, позашлюбні контак!
ти, рання вагітність та пологи (у віці до
18 років), пізня перша вагітність та поло!
ги (пізніше 28 років), травматизм при по!
логах, велика кількість абортів (5 та
більше), хронічні запалення піхви та
шийки матки, ендокринні розлади, чо!
ловічий фактор (вплив смегми і сперми),
паління, низький соціально!економічний
рівень життя, недостатня статева гігієна.
Особливе місце в структурі захворю!
вань шийки матки посідають передпух!
линні процеси, які є фоном для виник!
нення РШМ у 90% випадків і мають
відносно тривалий латентний період.
Розвиток внутрішньоепітеліального раку
з легкої дисплазії відбувається в серед!
ньому за 5 років, з помірної дисплазії —
за 3 роки, з тяжкої — за 1 рік. Середня
тривалість існування внутрішньоепітелі!
ального раку до переходу в інвазивний
коливається від 3 до 10 років. Це
свідчить, що існує достатній період часу
для проведення відповідних профілак!
тичних заходів, спрямованих як на ранню
діагностику, так і на лікування передпух!
линних процесів шийки матки.
До передракових станів відносять
дисплазії епітелію — патологічні про!
цеси, за яких спостерігають гіперплазію,
проліферацію, порушення диференціації,
дозрівання та відторгнення епітеліаль!
них клітин. Дисплазії епітелію станов!
лять 15—18% від загальної кількості па!
тологічних процесів шийки матки [3]. Во!
ни характеризуються порушенням стра!
тифікації (пошарової будови) багатоша!
рового плоского епітелію, що прояв!
ляється гіперплазією (легка форма),
проліферацією (помірна форма) чи ана!
плазією (виражена форма) переважно
клітин базального та парабазального
шарів. Для визначення ступеня тяжкості
виявлених процесів в останні роки
більшість дослідників застосовують за!
пропоновану А. Richart (1968) кла!
сифікацію цервікальної інтраепітеліаль!
ної неоплазії (CIN), відповідно до якої
CIN І ступеня відповідає легка дисплазія,
CIN ІІ ступеня — помірна, CIN ІІІ ступе!
ня — тяжка дисплазія і Са in situ. У
1988 р. цитологи запропонували термін
Sguamous Intraepithelial Lesions (SIL), або
сквамозне інтраепітеліальне ушкоджен!
37Жіночий Лікар
Клінічна лекція
КОМПЛЕКСНА ДІАГНОСТИКАПЕРЕДПУХЛИННИХ ЗАХВОРЮВАНЬШИЙКИ МАТКИ
О.О. Єгоров
Кафедра онкологічної гінекологіїХарківської медичної академіїпіслядипломної освіти
Резюме Особливе місце в структурі патології шийки матки посідають передпухлинні захворю!
вання. Показано роль комплексного обстеження при передпухлинних захворюваннях
шийки матки, яке включає клінічні, кольпоскопічні, цитологічні, морфологічні, бак!
теріоскопічні і бактеріологічні, гормональні, ультразвукові методи.
Ключові слова: передпухлинні захворювання шийки матки, комплексна діагностика,
кольпоскопія, цитологічні методи.
У ч а с н и к р е є с т р у
«ТОП100 в медицині»
block31.qxd 11.10.2010 15:07 Page 37
5 ‘2010
38 Жіночий Лікар
Клінічна лекція
ня, і виділили низький і високий його сту!
пені (LSIL, HSIL). До LSIL було віднесено
плоску кондилому і легку дисплазію (CIN І),
до HSIL — помірну, тяжку форми дис!
плазії і Ca in situ [7].
В етіології передпухлинних захворю!
вань прийнято виділяти дві групи чин!
ників: ендогенні (порушення гормональ!
ного гомеостазу, зміни імунного статусу)
та екзогенні (інфекційні, хімічні, травма!
тичні).
Виникненню передпухлинних захво!
рювань у жінок репродуктивного віку пе!
редують перенесені запальні процеси
матки і придатків на фоні порушення
менструальної функції у вигляді олігоме!
нореї і неповноцінної лютеїнової фази
циклу.
У формуванні РШМ беруть участь па!
піломавіруси людини (ПВЛ) [4]. У міжна!
родному мультицентровому обстеженні
приблизно 1000 хворих на РШМ у 95% із
них було виявлено ПВЛ [6]. Нині іденти!
фіковано понад 100 типів ПВЛ. Їх онко!
генний потенціал істотно варіює. За здат!
ністю ініціювати диспластичні (передра!
кові) зміни і рак аногенітальної області
ПВЛ умовно поділяють на групи високого
(типи 16, 18), середнього (типи 31, 33, 35,
36, 45, 51, 52, 58) і низького (типи 6, 11,
42, 43, 44) ризику. При розвитку РШМ
ПВЛ типу 16 і 18 переважають над інши!
ми типами, до того ж, ПВЛ типу 16 виявля!
ють у 50—70% випадків, а ПВЛ типу 18 —
у 10—20% [12]. ПВЛ типу 18 асоційова!
ний з розвитком аденокарцином і має ви!
щий онкогенний потенціал. З ним
пов'язують швидкий темп пухлинної про!
гресії, низький рівень диференціювання
інфікованого епітелію і гірший прогноз.
Ключову роль у процесі пухлинної
трансформації відіграють вірусні гени Е6
і Е7, які взаємодіють з деякими клітинни!
ми білками. З продуктів цих генів най!
більш вивчений білок р53, який бере
участь у регуляції транскрипції, контролі
клітинного росту і процесу диференцію!
вання клітин. Важливим етапом у цьому
процесі є інтеграція вірусної ДНК у хро!
мосоми епітеліальних клітин, що призво!
дить до нестабільності клітинного гено!
му. Припускають, що ця інтеграція являє
активаційний механізм прогресії нео!
плазії до більш тяжкого ступеня і ра!
ку [14].
Діагностика дисплазії є складним
процесом, оскілька вона може розташо!
вуватися на візуально незміненій шийці
матки або поєднуватися з фоновими про!
цесами. Не існує чіткого зв'язку виявлен!
ня дисплазії з макроскопічними змінами
шийки матки. Привертають увагу без!
симптомність перебігу захворювання, а
також відсутність специфічних скарг. Ли!
ше незначна кількість жінок пред'явля!
ють скарги на рясні білі і контактні кро!
в'янисті виділення.
Комплексна діагностика при передра!
кових захворюваннях шийки матки пе!
редбачає клінічні, кольпоскопічні, цито!
логічні, гістологічні методи обстеження,
а також додаткові (за наявності пока!
зань) — бактеріологічні та бактеріо!
скопічні, вірусологічні, гормональні,
кольпоцитологічні методи та ультразву!
кове дослідження органів малого таза.
Найінформативнішими з них є розширена
кольпоскопія і морфологічні методи
дослідження [5].
Розширена кольпоскопія
Розширена кольпоскопія дозволяє
оцінити стан покривного епітелію піхво!
вої частини шийки матки, уточнити
розміри і характер патологічного проце!
су.
Метод включає обробку слизової
оболонки шийки матки 3% розчином оц!
тової кислоти, а також 2% розчином Лю!
голя (проба Шіллера). Обробка слизової
оболонки розчином Люголя спричиняє
інтенсивне забарвлювання в коричневий
колір нормального багатошарового плос!
кого епітелію за рахунок реакції йоду з
глікогеном клітин поверхневих шарів.
При CIN порушуються вертикальна анізо!
морфність і стратифікація поверхневих
шарів багатошарового плоского епітелію,
що призводить до відсутності поглинання
йоду і, в результаті, — до відсутності за!
барвлювання.
Термін "лейкоплакія" (у перекладі з
грецької — біла бляшка) вперше запро!
понований Швіммером у 1887 р., дотепер
залишається загальноприйнятим у
вітчизняній літературі і клінічній прак!
тиці.
За даними Е.Г. Новиковой [7], частота
лейкоплакії у структурі захворювань
шийки матки становить 5,2%. І хоча ця
патологія зустрічається не надто часто, за
даними деяких дослідників, злоякісна
трансформація багатошарового плоского
епітелію спостерігається у 31,6% хворих
на лейкоплакію шийки матки. Лейко!
плакію без клітинної атипії, тобто просту
лейкоплакію, закордонні дослідники від!
носять до гіпер! і паракератозу, а лейко!
плакію з атипізмом дисплазії — до CIN.
Проста лейкоплакія характеризується во!
гнищами кератинізації, які кольпо!
цервікоскопічно визначаються у вигляді
білих плям з гладким або дрібнозернис!
тим рельєфом, що мають перламутровий
блиск різного ступеня вираженості. Фор!
ма і розмір плям найрізноманітніші, межі
переважно чіткі, звивисті, рідко можуть
бути стертими. Проба Шіллера — нега!
тивна.
Поля дисплазії, описані в літера!
турі як "поля" (H. Hinselman, 1956),
"прості поля" (Б.Р. Гречанин, 1967), "мо!
заїка" (Д. Александреску і співав., 1963),
"погонізація" (К. Віди, Ю. Керски, 1964),
"еритроплакія" (Ч.Ю. Викшрайтис, 1967),
ґрунтуються на суб'єктивних зорових
асоціаціях авторів без урахування мор!
Міжнародна класифікація кольпоскопічних термінів (VIІ Всесвітній конгрес патології шийки матки і кольпоскопії, Рим, 1990)
І. У межах зони трансформації 1. Оцтово?білий епітелій:
а) плоскийб) мікропапілярний або мікрозвивистий
2. Пунктуація3. Мозаїка4. Кератоз (лейкоплакія)5. Йод?негативний епітелій6. Атипові судини
ІІ. Поза зоною трансформації.1. Оцтово?білий епітелій:
а) плоскийб) мікропапілярний або мікрозвивистий
2. Пунктуація3. Мозаїка4. Лейкоплакія5. Йод?негативний епітелій6. Атипові судини
block31.qxd 11.10.2010 15:07 Page 38
39
5 ‘2010
Жіночий Лікар
Клінічна лекція
фологічної характеристики патологічно!
го процесу. Кольпоцервікоскопічно виз!
начаються в піхвовій частині, цервікаль!
ному каналі і на фоні поліпів у вигляді
білих полігональних ділянок, розділених
червоними пересічними межами. У пе!
редпухлинному стані полігональні
епітеліальні поля мономорфні і характе!
ризуються однаковим кольором і рівнем
розташування, однорідністю форми і
розмірів.
У процесі розширеної кольпоскопії
слід розрізняти поля дисплазії багатоша!
рового сквамозного епітелію і поля дис!
плазії метаплазованого призматичного
епітелію. Відмітна риса останніх полягає
в тому, що їх виявлення можливе лише
після тривалого (протягом 30—40 с)
впливу оцтової кислоти; після припинен!
ня дії оцтової кислоти, тобто через 1—
1,5 хв. від момента аплікації, поле не
візуалізується. Ця обставина зумовлена
тим, що клітини метаплазованого призма!
тичного епітелію є слизопродукуючими.
Поля дисплазії метаплазованого епітелію
прогностично менш небезпечні щодо ма!
лігнізації, ніж поля дисплазії багатоша!
рового сквамозного епітелію. Вони вини!
кають на фоні "псевдоерозій" або в
цервікальному каналі за наявності
хронічного запалення. Ліквідація запаль!
ного процесу в більшості хворих сприяє
нормалізації процесу трансформації
епітелію, що кольпоцервікоскопічно про!
являється зникненням полів дисплазії
метаплазованого епітелію й утворенням
зони доброякісної трансформації.
Поля дисплазії багатошарового сква!
мозного епітелію в більшості хворих не
супроводжують запалення і не піддають!
ся звичайній консервативній терапії,
схильні до рецидивів навіть після ліку!
вання і спостерігаються переважно в
жінок з порушеним ритмом секреції сте!
роїдних гормонів яєчників.
Папілярна зона дисплазії (в літера!
турі зустрічаються терміни "основа лей!
коплакії", "проста основа" (H. Hinsel!
mann, 1956), "строма" (R. Ganse, 1969),
"база" (В. Лане, 1964), на підставі того,
що при зніманні рогових шарів лейко!
плакії іноді визначаються її базальні та
парабазальні шари) має вигляд білих або
біло!рожевих плям із чіткими контурами
та безліччю мономорфних червоних ук!
раплень. Мономорфізм папілярної зони
характеризується однаковими формою,
розмірами і рівнем розташування черво!
них украплень, а також гладким рельєфом
самої плями. Виділяють папілярну зону
дисплазії багатошарового сквамозного і
папілярну зону метаплазованого епі!
телію. Вогнища папілярної зони дис!
плазії багатошарового сквамозного епі!
телію часто поєднуються із суб!
епітеліальним ендометріозом, полями
дисплазії.
Характерною рисою папілярної зони
дисплазії метаплазованого епітелію є ве!
ликі червоні мономорфні вкраплення з
"розмитими" контурами на білій або ро!
жевій плямі. Виявляється після тривало!
го (30 с) впливу оцтової кислоти, межує з
ектопією призматичного епітелію або зо!
ною незавершеної трансформації. Проба
Шіллера — негативна.
Папілярна зона дисплазії багатошаро!
вого сквамозного епітелію прогностично
є однією з найнесприятливіших форм пе!
редраку. На її фоні рак виявляється
частіше, ніж за інших видів дисплазії.
Папілярна зона метаплазії призматично!
го епітелію утворюється в більшості ви!
падків на фоні хронічного запалення пе!
реважно вірусного характеру, ліквідація
якого найчастіше сприяє нормалізації ре!
генеративної метаплазії.
Передпухлинна зона трансформаціївизначається при розширеній кольпо!
цервікоскопії у вигляді білих мономорф!
них обідків навколо вивідних протоків
залоз. Мономорфізм білих епітеліальних
утворень у вигляді обідків виражається в
однаковому з навколишнім епітелієм
рівні їх розташування, однаковому ко!
льорі і відтінках, наявності правильного
круглого або овального зовнішнього кон!
тура обідка, а також у малому розход!
женні їх діаметрів. Передпухлинна зона
трансформації є одним з видів осередко!
вої метаплазії призматичного епітелію,
визначається лише після тривалого впли!
ву оцтової кислоти. Проба Шіллера —
негативна.
Кондиломи виникають у результаті
папіломавірусної інфекції, виступають
над поверхнею слизової оболонки, мають
тонку ніжку, рідше широку основу блідо!
рожевого або червонуватого кольору. На
шийці матки дрібні зливні кондиломи
після обробки оцтом можуть мати пер!
линний блиск.
Поліпи шийки матки являють осеред!
кову проліферацію ендоцервіксу, висту!
пають у просвіт каналу або за межі зов!
нішнього вічка. Залозисті поліпи — спо!
лучнотканинні вирости з покривним
призматичним епітелієм, при кольпо!
скопії мають вигляд подовжених утво!
рень рожевого кольору. Кольпоцервіко!
скопічно на фоні епідермізованих
поліпів виявляють вогнища метаплазії
або багатошаровий сквамозний епітелій.
При виявленні кольпоцервікоскопіч!
них ознак лейкоплакії, полів дисплазії,
папілярної зони дисплазії на фоні по!
ліпів останні варто вважати передрако!
вими.
При кольпоцервікоскопічному вияв!
ленні поліморфізму епітеліальних і су!
динних змін припускають тяжкий ступінь
дисплазії або початкову малігнізацію.
Цитологічний метод
Цитологічний метод дослідження за!
безпечує можливість ранньої діагностики
передракових станів і РШМ, а також доз!
воляє оцінити в динаміці ефективність
проведеного лікування. В 1950 р. вперше
почала здійснюватися програма цито!
логічного скринінгу РШМ у канадській
провінції Британська Колумбія. В низці
країн (Канада, Китай, Ісландія, Фінляндія
й ін.) проведення організованого цито!
логічного скринінгу сприяло зниженню
захворюваності і смертності від РШМ на
70—80%. У СРСР цитологічний метод до!
слідження при масових профілактичних
гінекологічних оглядах вперше почали
застосовувати у 1964 р. в м. Калінін (Ле!
нінградська область) у системі лікуваль!
но!профілактичних установ Жовтневої
залізниці. ВООЗ рекомендує в країнах з
Кольпоскопічна класифікація передракових станів шийки матки(Коханевич Є.В., 1997)
1. Проста лейкоплакія2. Поля дисплазії:
а) багатошарового сквамозного епітеліюб) метаплазованого призматичного епітелію
3. Папілярна зона дисплазії:а) багатошарового сквамозного епітеліюб) метаплазованого призматичного епітелію
4. Передпухлинна зона трансформації5. Кондиломи6. Передракові поліпи
block31.qxd 11.10.2010 15:07 Page 39
5 ‘2010
40
Клінічна лекція
обмеженими ресурсами організувати хо!
ча б одноразовий скринінг усіх жінок
35—40 років, а за наявності більших
можливостей частоту скринінгу підвищи!
ти до 1 разу на 10 чи на 5 років для всіх
жінок 35—55 років. Ідеальним вважають
скринінг жінок 25—65 років спочатку
два роки поспіль, при негативних резуль!
татах — кожні 3 роки.
Чутливість цитологічного досліджен!
ня, за даними різних дослідників, стано!
вить від 66 до 83%. Причиною хибноне!
гативних цитологічних відповідей є пога!
ний забір матеріалу для цитологічного
дослідження, взяття мазків після сприн!
цювання, після статевих стосунків, вве!
дення до піхви медикаментів, погане
фарбування і фіксація матеріалу, помил!
кова інтерпретація цитологічних даних.
З огляду на можливість похибок у
діагностиці, а також збільшення кількості
швидко прогресуючого РШМ, який має
латентну фазу менше 1—2 місяців у мо!
лодих жінок, рекомендують щорічні
профілактичні огляди усіх жінок 18 років
і більше з проведенням цитологічного
дослідження мазків із поверхні шийки
матки і цервікального каналу.
Відсутність в Україні єдиної цитоло!
гічної служби та єдиної системи підготов!
ки і перепідготовки спеціалістів!цито!
логів, недостатнє забезпечення лікуваль!
но!профілактичних закладів і цито!
логічних лабораторій спеціальним облад!
нанням, інструментарієм, реактивами не
сприяє забезпеченню належної якості
цитологічних досліджень. З метою
розв'язання зазначених проблем розроб!
лено галузеву програму "Скринінг пато!
логії шийки матки в Україні на 2005—
2010 рр.", спрямовану на:
• створення єдиної системи прове!
дення скринінгу патології шийки матки в
Україні;
• удосконалення системи надання ме!
дичної допомоги жінкам, хворим на пато!
логію шийки матки;
• запровадження спеціальності лі!
каря!цитолога;
• розробку та впровадження про!
грами для післядипломної підготовки
лікарів!цитологів;
• підвищення рівня знань лікарів аку!
шерів!гінекологів та акушерок;
• удосконалення діяльності цито!
логічної служби;
• розробку та впровадження системи
комп'ютерного моніторингу цитологіч!
ного скринінгу патології шийки матки;
• удосконалення моніторингу профі!
лактичних та лікувальних заходів, спря!
мованих на профілактику РШМ.
Матеріал для цитологічної діагности!
ки одержують різними способами, пере!
важно шляхом легкого зішкребу, і роз!
дільно наносять на одне або кілька чис!
тих предметних скелець тонким рівним
шаром. Для забору матеріалу використо!
вують спеціальні щіточки (cervice!brach)
чи шпателі. Одноразові пластикові щітки
з нейлоновими волосинками, що розта!
шовані спіралеподібно, сприяють взяттю
великої кількості матеріалу і кращій його
якості. Перевага — потрапляння клітин
із верхніх відділів цервікального каналу,
де можуть розташовуватися більш незрілі
пухлини. Щіточку повертають боковою
поверхнею до скельця і штриховим рухом
наносять мазок. Мазок фіксується суміш!
шю Нікіфорова (спирт з ефіром порівну)
протягом 30 хвилин. Термін відправки
мазка до лабораторії не перевищує 15
діб. Мазки для цитологічного досліджен!
ня обробляють кількома способами —
досліджують нативні мазки або вивчають
пофарбовані мазки, які мають більш чітку
і ясну цитологічну картину. Непрямою
ознакою неповноцінності взятого ма!
теріалу є відсутність у мазках із цер!
вікального каналу клітин циліндричного
епітелію або метаплазованих незрілих
клітин.
У жінок зі здоровою шийкою матки
матеріал беруть з трьох ділянок: з по!
верхні піхвової частини шийки, з ділянки
на межі плоского багатошарового епі!
телію зі слизовою оболонкою цервікаль!
ного каналу і з нижньої третини ендо!
цервіксу. Мазки беруть до бімануального
дослідження і кольпоскопії; найбільш
доцільно їх брати в другу фазу менстру!
ального циклу. Інструменти повинні бути
стерильними і сухими, оскільки вода і
дезінфікуючі розчини руйнують клітинні
елементи.
Результат цитологічного дослідження
мазків!відбитків може бути представле!
ний цитологом у вигляді опису клітинно!
го складу. Найбільш правильним і загаль!
ноприйнятим є цитологічний опис за Па!
паніколау (PAP�smear test). Класифікація
цитологічного результату дослідження за
Папаніколау одержала найбільше поши!
рення у світі і включає п'ять основних
класів.
При легкій формі дисплазії виявляють
плоский епітелій поверхневого та сере!
динного типів із незначно збільшеними
ядрами. При помірному ступені видно
клітини базального та парабазального
типів із збільшеними ядрами та ядерця!
ми, розміри яких коливаються, проте
форма зберігається круглястою. При ви!
раженій формі дисплазії ці клітини ма!
ють ознаки дискаріозу, поліхромазії та
атипії.
Комп'ютерна морфометрія в цитоло!
гічній діагностиці полягає в тому, що
біометричні дані об'єктивізують зміни
епітелію шийки матки при різній пато!
логії, дозволяючи уточнити ступінь атипії
ядер і клітин. У міру підвищення ступеня
вираженості патологічного процесу про!
гресуюче збільшуються розміри ядер
клітин, посилюється гетерогенність клі!
тинної популяції.
Одним з методів виявлення папілома!
вірусів в епітелії шийки матки є цитоло!
гічне дослідження, засноване на пошуку
характерних цитологічних змін, таких як
койлоцитоз. Койлоцит виникає в резуль!
таті впровадження вірусів у клітину з по!
Жіночий Лікар
Типи кондилом
І тип — екзофітна форма (класична гостра кондилома). Гострі конди?ломи являють папілярні утворення, одиничні або множинні, мають виглядцвітної капусти. Сосочки складаються з пухкої сполучної тканини, частонабряклої, з вираженою запальною інфільтрацією і центрально розташо?ваними кровоносними судинами. Гострі кондиломи (за їх наявності визна?чаються 6?й і 11?й типи ВПЛ) у 20% молодих жінок поєднуються з дис?плазіями.
ІІ тип — ендофітна форма. При цьому рідкісному захворюванні конди?лома локалізується в криптах слизової оболонки цервікального каналу.Клінічно проявляється різко вираженою гіпертрофією й ущільненням ший?ки матки. Діагноз ставлять лише на вилученому препараті шийки матки.
ІІI тип — інтраепітеліальна, або плоска кондилома. У молодих жіноку 50% випадків поєднується з дисплазіями, у 5% — із преінвазивною кар?циномою. Плоска кондилома розвивається на фоні плоскоклітинної мета?плазії в перехідній зоні шийки матки. При розширеній кольпоскопії мо?жуть визначатися ділянки білого кольору з рівними контурами, що не ви?ступають над поверхнею епітелію.
block31.qxd 11.10.2010 15:07 Page 40
41
5 ‘2010 Клінічна лекція
дальшою їх репродукцією і є спе!
цифічною маркерною клітиною багато!
шарового сквамозного епітелію поверх!
невого і проміжного шарів. Існують кой!
лоцити двох різновидів. Койлоцити пер!
шого типу виходять з клітин поверхнево!
го шара і характеризуються невеликими
пікнотичними ядрами з досить великою
зоною просвітління (гало) довкола нього,
різко окресленою оксифільною цито!
плазмою. Дані клітини, як правило, виз!
начають при доброякісних процесах, які
асоційовані з екзофітним проявом ВПЛ!
інфекції, і при легкому ступені дисплазії.
Другий тип койлоцитів виходить з клітин
проміжного шару епітелію, має дещо ук!
рупнене ядро неправильної форми з
нечітко визначеною структурою хромати!
ну і невеликою прозорою зоною пери!
нуклеарного гало. Вони частіше зустріча!
ються при змінах епітелію, сполучених з
вираженою дисплазією епітелію шийки
матки, тому ці зміни одержали назву кой!
лоцитарна атипія. Койлоцити містять
вірусні частки і групоспецифічні вірусні
антигени, а також характеризуються
більш високим вмістом ДНК у ядрах.
Можна констатувати, що система захо!
дів вторинної профілактики, пов'язана з
проведенням цитологічного скринінгу,
при правильній її реалізації є дієвим за!
собом контролю над РШМ, сприяє зни!
женню захворюваності і смертності від
цієї патології і підтримці цих показників
на низькому рівні.
Гістологічне дослідження
Гістологічне дослідження є методом
поглибленої діагностики у хворих з вияв!
леними патологічними змінами шийки
матки і використовується для встанов!
лення остаточного діагнозу. Для його
якісного проведення необхідно викону!
вати прицільну ножову біопсію під кон!
тролем кольпоскопії з уражених ділянок
шийки матки. Одночасно з біопсією
здійснюють вишкрібання слизової обо!
лонки цервікального каналу. Не!
обхідність ревізії цервікального каналу
зумовлена тим, що патологічний процес
може розвиватися не лише в піхвовій ча!
стині шийки матки, а й у ділянках плос!
коклітинної метаплазії слизової оболон!
ки цервікального каналу.
При гістологічному дослідженні варто
пам'ятати, що в одній і тій самій шийці
матки можуть бути наявні різні ступені
дисплазії і Ca in situ, тому для проведен!
ня найбільш достовірної диференціаль!
ної діагностики велике значення має
площа досліджуваного об'єкта. Для по!
вноцінного висновку гістологічне
дослідження проводять за допомогою ог!
ляду під мікроскопом ступінчатих або
серійних зрізів.
Гістологічно дисплазія характеризу!
ється інтенсивною проліферацією атипо!
вих клітин з порушенням нормального
розташування шарів епітелію шийки мат!
ки. Зі зростанням ступеня дисплазії мож!
на спостерігати залучення до пато!
логічного процесу все більшої кількості
шарів з хаотичним розташуванням
поліморфних клітин, порушення стра!
тифікації і вертикальної анізоморфності
поверхневого і проміжного шарів.
Полімеразна ланцюговареакція з типуванням ВПЛ
Наявність урогенітальних інфекцій,
у тому числі й тих, що передаються ста!
тевим шляхом, обумовлених як бак!
теріальними, так і вірусними агентами,
відіграє велику роль у розвитку і про!
гресуванні патологічних процесів у
слизовій оболонці шийки матки. За да!
ними різних авторів, при диспластич!
них процесах шийки матки у більшості
пацієнток виявляють ознаки мікст!
інфекції (мікоплазменна, хламідійна,
уреаплазменна інфекція, бактеріальний
вагіноз, урогенітальний кандидоз).
Нині висловлено припущення, що бак!
теріальний вагіноз може впливати на
розвиток CIN, оскільки змінена мікро!
флора може продукувати канцерогенні
нітрозаміни. Особливо варто звернути
увагу на асоціацію вірусів (вірус про!
стого герпесу ІІ типу, ВПЛ) із хламі!
дійною інфекцією. Деякі дослідники
вважають, що наявність однієї вірусної
інфекції не зумовлює виникнення CIN і
РШМ, а кофактором у цьому процесі є
урогенітальний хламідіоз.
Важливою задачею діагностичного
процесу є підтвердження наявності
ДНК ПВЛ у цервікальному епітелії з по!
дальшим визначенням його активності.
До сучасних методів діагностики нале!
жить полімеразна ланцюгова реак!
ція (ПЛР) зі специфічними праймера!
ми, яка дозволяє виявити і типувати
вірусні послідовності ДНК у заражених
клітинах. Проте знань про наявність
мізерних кількостей ДНК ВПЛ, отрима!
них методом ПЛР в якісному виконанні,
сьогодні вже недостатньо для клінічної
практики, оскільки більшість жінок,
особливо молодих, можуть виявитися
ВПЛ!позитивними. Крім того, 70% віру!
соносійства зникає спонтанно, і зроби!
ти прогноз перебігу захворювання на
основі ПЛР неможливо.
Наступним етапом у лабораторній
діагностиці ПВЛ є визначення вірусно!
го навантаження. Одним з таких ме!
тодів, які часто застосовують у вірусо!
логії, є Hybride Capture 2. Показано, що
кількість копій ДНК онкогенних вірусів
набагато вища при тяжких ступенях
CIN. Сьогодні в розвинених країнах
впроваджено метод (DIGENE!тест),
який дозволяє не лише виявити 13 ви!
сокоонкогенних типів ВПЛ, а й визна!
чити клінічно значущу концентрацію
ДНК у тканині, яка може слугувати про!
гностичним критерієм розвитку захво!
рювання і допомагає визначити тактику
лікаря в кожній конкретній ситуації.
Метод схвалено Організацією з контро!
лю якості харчових продуктів і лікарсь!
ких засобів (FDA) як скринінговий ме!
тод у США. Для ВПЛ!DIGENE!тесту мож!
на використовувати клітинний ма!
теріал, зібраний за допомогою щіточ!
ки, — скло з нанесеним матеріалом для
цитологічного дослідження і зразок
біопсійного матеріалу.
Сьогодні значний інтерес становлять
фактори, які допомагають прогнозувати
перебіг папіломавірусної інфекції і,
відповідно, розвиток дисплазії. Не!
Жіночий Лікар
Класифікація цитологічного результату дослідження за Папаніколау
І клас — нормальна цитологічна картина, що не викликає підозрІІ клас — зміна морфології клітин, обумовлена запальним процесом
у піхві і/або шийці маткиІІІ клас — виявляються одиничні клітини з аномалією ядер і цитоплаз?
ми, проте остаточний діагноз установити не вдається. Необхідне повторнецитологічне дослідження або гістологічне дослідження для більш деталь?ного вивчення патологічно зміненої тканини
ІV клас — наявні окремі клітини з явними ознаками малігнізації(аномальна цитоплазма, змінені ядра, збільшення маси ядер і т.д.)
V клас — для мазка характерна велика кількість ракових клітин. Діаг?ноз злоякісного процесу не викликає сумнівів
block31.qxd 11.10.2010 15:07 Page 41
обхідно не лише визначити наявність
ПВЛ, а й встановити, в якій стадії він
перебуває — в активній (репліка!
тивній) чи латентній. Доказ активної
фази інфекції, яка супроводжується
розмноженням ПВЛ, є важливим чинни!
ком у прогнозуванні перебігу захворю!
вання, виборі методу лікування і кон!
тролі його якості. Реплікацію вірусу
дозволяють оцінити оберненотранс!
криптазна ПЛР (ОТ!ПЛР) і імуноци!
тохімічний метод. Вони засновані,
відповідно, на виявленні вірусної РНК і
пізніх структурних білків (L1, L2), які є
маркерами розмноження ПВЛ.
Перспективним методом для вивчен!
ня різних генів ВПЛ, які беруть участь у
злоякісній трансформації, є ПЛР у ре!
альному часі. Її принцип полягає в
кількісній оцінці експресії тих або
інших генів, що має важливе прогнос!
тичне значення. Ha�ras мутації виявле!
но в CIN ІІ!ІІІ. Зважаючи на те, що в
мутованих випадках розвиток ушкод!
жень тривав менше 2 років, можна зро!
бити висновок, що Ha�ras мутацію мож!
на розцінювати як маркер швидкої про!
гресії ракового процесу. Підвищення
експресії р16!пухлинного гена супре!
сора асоціюється з канцерогенезом
цервікального епітелію. р27Кір1 — ген
циклін!залежної кіназної родини, екс!
пресія якого знижується з розвитком
деяких епітеліальних пухлин, за появи
метастазів РШМ експресія р27 припи!
няється зовсім. Отже, р27 може слугу!
вати маркером неопластичної транс!
формації й агресивності процесу.
Головними вірусними перетворюю!
чими генами є Е6 та Е7. Одним з ме!
ханізмів їх дії є здатність активувати
клітинну теломеразу. Теломераза є
важливим ферментом для підтримки
стабільності теломер хромосом під час
множинних циклів клітинної проліфе!
рації. Підвищений рівень теломерази
спостерігається при тяжких інтра!
епітеліальних пошкодженнях і при ін!
вазивному раці. Нині запропоновано
нові молекулярно!біологічні тести.
PreTest ВПЛ!Proofer (NorChip), розроб!
лений для визначення повнорозмірної
мРНК генів Е6 і Е7 ВПЛ, наявність якої
в клінічному матеріалі, як вважають,
асоційована з підвищеним ризиком
неопластичної прогресії, а також тест
CINtec p16ink4a, який є маркером цер!
вікального дискаріозу, створений як
показник зміни стану клітин господа!
ря. Вважають, що суперекспресія
p16ink4a відбувається внаслідок ін!
активації гена ретинобластоми онко!
генним білком вірусу Е7. Дослідження
показали, що використання цього біо!
маркера для діагностики CIN може
значно знизити кількість неясних ци!
тологічних мазків при скринінгу і до!
помогти в діагностиці та оцінці про!
гнозу перебігу інфекції.
При діагностиці процесу малігні!
зації епітелію шийки матки перспектив!
ним є вивчення кількості генетичного
матеріалу епітеліоцитів. При дисплазії
ядра епітеліоцитів мають нормальний
або диплоїдний набір хромосом, який
змінюється в процесі канцерогенезу.
Спосіб дослідження ядер клітин, при
якому вивчають плоїдність інтерфазних
ядер домінуючої популяції клітин, на!
звано плоїдометрією. При мікро!спект!
рофотометричному аналізі вміст ДНК
визначають в ядрах клітин, забарвле!
них за методом Фельгена. На підставі
отримуваної фотометричної інформації
про кількість ковалентно зв'язаних мо!
лекул фарбника з молекулами ДНК су!
дять про зміну загальної кількості гене!
тичного матеріалу в клітинах пухлин. У
процесі канцерогенезу в багатошарово!
му плоскому епітелії відбувається
збільшення середнього вмісту ДНК
ядер у 2,6 разу. Важливим показником
малігнізації тканини є анеуплоїдія ядер
клітин новоутворення. Вона зростає в
5,5 разу при карциномі порівняно з
нормою.
Перспективним напрямом неінва!
зивної діагностики і моніторингу за
РШМ може стати оцінка рівнів від!
повідних пухлинасоційованих анти!
генів у сироватці крові. З цією метою
доцільно використовувати пухлин!
асоційований маркер SCC (squamous
cell carcinoma antigen). У дорослих здо!
рових людей глікопротеїд SCC експре!
сується нормальним плоским епітелієм
у незначних концентраціях. За CIN
рівень антигену перевищує допустимий
в 7,0—14,3% випадків. При залозисто!
плоскоклітинному РШМ рівень SCC пе!
ревищує допустимий у понад половині
випадків (56%), при аденокарциномі
шийки матки — в 21—25% випадків.
Імуногістохімічний метод застосо!
вують для диференціальної діагностики
доброякісних передракових ушкоджень
ендоцервікального залозистого епі!
телію, аденокарцином цервікального
каналу і ендометрію з використанням
моноклональних антитіл до ядерного
5 ‘2010
Жіночий Лікар
block31.qxd 11.10.2010 15:07 Page 42
43
5 ‘2010
Жіночий Лікар
Клінічна лекція
Рекомендована література
1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. —
СПб., 2005. — 464 с.
2. Бычков В.И. Осложнения и отдаленные результаты лечения фоно!
вых и предраковых состояний шейки матки диатермоконизацией /
В. И. Бычков // Гинекология. — 2007. — №2. — С. 61—62.
3. Василевская Л.Н. Предраковые заболевания и начальные формы
рака шейки матки / Л.Н. Василевская. — М.: Медицина, 2005. — 160 с.
4. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шей!
ки матки / В.И. Киселев. — М., 2007. — 108 с.
5. Кольпоцервікоскопія. Атлас / Є. В. Коханевич, К. П. Ганіна,
В. В. Семенко. — К., 2006. — 50 с.
6. Кулаков В.И. Современные подходы к диагностике папилломави!
русной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака
шейки матки / В.И. Кулаков // Гинекология. — 2006. — №1. — С. 4—8.
7. Новикова Е.Г. Заболевания шейки матки / Е.Г. Новикова. —
М., 2007. — 65 с.
8. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы.
Клинические лекции / В.Н. Прилепская. — М., 2008. — 430 с.
9. Русакевич П.С. Фоновые и предраковые заболевания шейки мат!
ки / П.С. Русакевич. — Минск, 2008. — 92 с.
10. Хабрат Б.В. Возможности комбинированной диатермо!криодес!
трукции в лечении гиперпластических процессов шейки матки / Б.В. Ха!
брат // Гинекология. — 2006. — №12. — С. 52—53.
11. Хаит Б.М. Криотерапия в лечении доброкачественных заболеваний
шейки матки / Б.М. Хаит // Гинекология. — 2005. — № 4. — С. 56—57.
12. Franco E.L. Cervical canser: Epidemiology, prevencion, and role of
HPV / E. L. Franco, E. Duarte!Fanco, A. Ferency // Can. Med. Asоc. J. —
2001. — V.164, №7. — Р. 1017—1024.
13. Jobson V.W. Cryotherapy and laser treatment for intraepithelial neo!
plasia of the cervix, vagina and vulva / V.W. Jobson // Oncology!Hutinght. —
1991. — V.5, №8. — P. 69—72.
14. Schvartz S.M. Human Papillomavirus and prognosis of Invasive
Cervical Canser: A Population!Based Study / S.M. Schvartz, J.R. Daling,
K. Shera // J. Clin. Oncol. — 2001. — V.19. — P. 1906—1915.
Єгоров Олексій Олексійовичкандидат медичних наук,
завідувач гінекологічного відділення Дорожньої клінічної лікарні станції Харків,доцент кафедри онкологічної гінекології Харківської медичної академії
післядипломної освітиє учасником реєстру "ТОП100 в медицині"
З біографічною довідкою автора можна ознайомитися на http://z�l.com.ua/ua/nmp_bio
білка проліферуючих клітин (РСNА), он!
копротеїну c!erbB!2, цикліну D1, му!
тантного білка p53. Свідоцтвом біо!
логічної агресивності серозної адено!
карциноми і малодиференційованого
аденоплоскоклітинного раку є наяв!
ність позитивної реакції з антитілами
до онкопротеїнів c!erbB!2 і р53, в про!
гностично несприятливих світлоклітин!
ному і скловидноклітинному варіантах
аденокарцином відмічена виражена
цитоплазматична і ядерна реакція з ан!
титілами до цикліну D1. У той самий час
високий показник проліферативної ак!
тивності (реакція з РСNА) було виявле!
но при різних варіантах аденогенного
раку.
Сьогодні онкологічний аспект гіне!
кологічних захворювань розглядають у
нерозривному зв'язку з ендокринною
функцією репродуктивної системи.
З'явилися дані про роль функціональ!
них гормональних порушень у патоге!
незі захворювань шийки матки. Так, ро!
ботами низки авторів доведено, що ча!
стота захворювань шийки матки у паці!
єнток з порушеннями менструальної
функції в 5 разів вища, ніж серед насе!
лення в цілому. Дисплазії багатошаро!
вого сквамозного епітелію, як правило,
прогресують на фоні гіперестрогенемії.
Виявлено збільшення секреції ест!
радіолу в першій фазі і зниження сек!
реції прогестерону в другій фазі менст!
руального циклу. Тому вважається за
необхідне включати до комплексного
обстеження кількісне визначення гона�
дотропних гормонів (фолікулостиму!
люючий і лютеїнізуючий гормони, про!
лактин), стероїдних гормонів яєчників
(естріол, прогестерон) та кольпоцито!
грами.
При вивченні діагностичної значу!
щості ультразвукового сканування вста!
новлено, що ультразвукове досліджен�
ня (УЗД) дозволяє точно визначити
розміри шийки матки, виявити наботові
кісти в її товщі, оцінити їх характер,
розмір і глибину залягання. Крім того,
УЗД дає можливість оцінити характер
слизової оболонки цервікального кана!
лу, а також уточнити дані огляду і коль!
поскопії щодо локалізації поліпів ший!
ки матки. УЗД дозволяє оцінити струк!
туру матки й ендометрію, уточнити
розміри яєчникових утворень, а також
оцінити характер їх умісту, товщину
стінки, наявність капсули.
Впровадження гістероскопії відкри!
ло нові діагностичні перспективи для
оцінки каналу шийки матки. Викорис!
тання мікрогістероскопії дає мож!
ливість досліджувати перехід між плос!
ким і циліндричним епітелієм і зробити
про нього висновок як макроскопічно,
так і мікроскопічно за допомогою при!
життєвого фарбування. Мікрокольпо�
скопія являє метод, який доповнює ци!
тологічні і кольпоскопічні досліджен!
ня, що дозволяє давати діагностичну
оцінку і проводити топографічне до!
слідження підозрілих ділянок, а також
локалізувати центр ураження, що істот!
но полегшує цілеспрямовану біопсію,
крім того, розпізнавати ендоцервікаль!
ну зону трансформації в тих випадках,
коли кольпоскопія не дає достатньо
точних результатів. Цей метод надає
можливість для інтраоперативного
мікрокольпоскопічного контролю країв
конізації з тим, щоб лікуванню було
піддано всі підозрілі ділянки, і жодні
ураження всередині зони трансфор!
мації не були пропущені.
Представлений комплекс діагнос!
тичних досліджень дозволяє обрати ме!
тод адекватного лікування патологіч!
них процесів з урахуванням віку хворої,
характеру і ступеня вираженості епіте!
ліальних змін, виду цервікальної і
піхвової флори, а також гормонального
статусу хворої і супутньої патології.
block31.qxd 11.10.2010 15:07 Page 43
