of 40/40
1 r es  recommandations SUR LE CANCER DE L’OVAIRE REVUE PLURIDISCIPLINAIRE EN ONCOLOGIE Octobre 2013 Vol. 5 Cahier 2 N°41  Méthodologie ..................................................p. 3   Thérapies ciblées dans le cancer de l’ovaire ......................................................... p. 6   Jérôme A lexandre  La surveillance du cancer de l’ovaire ...... p. 13 Anne-Claire Hardy-Bessard  Cancer de l’ovaire de la patiente âgée ..................................... p. 14  Claire Falandry  Cancer de l’ovaire et chimiothérapie néoadjuvante.................................................p. 24   Jean-Ma rc Cla sse  Chimiothérapies (à l’exclusion des thé- rapies ciblées) et cancer de l’ovaire en rechute ............................................................ p. 33  Paul Cottu Membres du comité d’organisation NAMER Moïse, Président d’honneur PUJADE-LAURAINE Eric, Oncologie médicale, Hôpital Hôtel-Dieu, Paris, Président RAY-COQUARD Isabelle, Oncologie médicale, Centre Léon-Bérard, Lyon FREYER Gilles, Oncologie médicale, CH-Lyon Sud, Pierre-Bénite LECURU Fabrice, Chirurgie, Hôpital Européen G eorges-Pompidou, Paris 

Ovarian Carboplatine Recomendation

  • View
    10

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Protocole for treatment of ovarian cancer with surgery and carboplatine

Text of Ovarian Carboplatine Recomendation

  • 1res recommandations sur le cancer

    de lOvaire

    REVUE PLURIDISCIPLINAIRE EN ONCOLOGIE

    Octobre 2013Vol. 5 Cahier 2N41

    Mthodologie p 3

    Thrapies cibles dans le cancer de lovaire p 6 Jrme Alexandre

    La surveillance du cancer de lovaire p 13 Anne-Claire Hardy-Bessard

    Cancer de lovaire de la patiente ge p 14 Claire Falandry

    Cancer de lovaire et chimiothrapie noadjuvantep 24 Jean-Marc Classe

    Chimiothrapies ( lexclusion des th-rapies cibles) et cancer de lovaire en rechute p 33 Paul Cottu

    Membres du comit dorganisationNAMER Mose, Prsident dhonneur

    PUJADE-LAURAINE Eric, Oncologie mdicale, Hpital Htel-Dieu, Paris, Prsident

    RAY-COQUARD Isabelle, Oncologie mdicale, Centre Lon-Brard, LyonFREYER Gilles, Oncologie mdicale, CH-Lyon Sud, Pierre-Bnite

    LECURU Fabrice, Chirurgie, Hpital Europen Georges-Pompidou, Paris

  • Membres du groupe de travail Cancers en gyncologie

    BEAL Dominique, Oncologie mdicale, Hpital priv Jean-Mermoz, Lyon

    BLANC-LEGIER Franoise, Pharmacie, Institut Sainte-Catherine, Avignon (SFPO)

    BLOT Emmanuel, Oncologie mdicale, CH Bretagne Atlantique, Vannes

    BODY Gilles, Gyncologie-obsttrique, CHU Bretonneau, Tours

    CURE Herv, Oncologie mdicale, Institut Godinot, Reims (FFOM)

    (SoFOG)

    DESCAMPS Philippe, Chirurgie, CHU dAngers, Angers

    FERRON Gwenal, Chirurgie, Institut Claudius-Regaud, Toulouse

    HOUVENAEGHEL Gilles, Chirurgie, Institut Paoli-Calmettes, Marseille

    (SFCO)

    KERBRAT Pierre, Oncologie mdicale, Centre Eugne-Marquis, Rennes

    LAVAL Guillemette, Soins palliatifs, CHU de Grenoble (SFAP)

    LEBLANC Eric, Chirurgie, Centre Oscar-Lambret, Lille

    LEFRANC Jean-Pierre, Chirurgie, AP-HP, Hpital Piti-Salptrire, Paris

    LEMAIGNAN Christine, Oncologie mdicale, AP-HP, Hpital Saint-Louis,

    Paris

    MOREL Vincent, Mdecin Soins palliatifs, CHU de Rennes (SFAP)

    MORICE Philippe, Chirurgie, Institut Gustave-Roussy, Villejuif

    MOURET-REYNIER Marie-Ange, Oncologie mdicale, Centre Jean-Perrin,

    Clermont-Ferrand

    NARDUCCI Fabrice, Chirurgie, Centre Oscar-Lambret, Lille

    PETIT Thierry, Oncologie mdicale, Centre Paul-Strauss, Strasbourg

    PIVOT Xavier, Oncologie mdicale, CHU Jean-Minjoz, Besanon

    SPAETH Dominique, Oncologie mdicale, Centre dOncologie Gentilly,

    Nancy

    STOECKLE Eberhard, Chirurgie, Institut Bergoni, Bordeaux

    VIENS Patrice, Oncologie mdicale, Institut Paoli-Calmette, Marseille

    VILLET Richard, Chirurgie, Hpital Diagonesses, Paris

    FFOM : Fdration Franaise des Oncologues Mdicaux

    SFAP : Socit Franaise dAccompagnement et de soins Palliatifs

    SFCO : Socit Franaise de Chirurgie Oncologique

    SFPO : Socit Franaise de Pharmacie Oncologique

    SoFOG : Socit Franaise Oncogriatrie

    ALEXANDRE Jrme, Oncologie mdicale, Htel-Dieu, Paris

    BEREDER Jean-Marc, Chirurgie, CHU de Nice

    BERTON-RIGAUD Dominique, Oncologie mdicale, Centre Ren-

    Gauducheau, Saint-Herblain

    CLASSE Jean-Marc, Chirurgie, Centre Ren-Gauducheau, Saint-Herblain

    COTTU Paul, Oncologie mdicale, Institut Curie, Paris

    DOHOLOU Nadine, Oncologie mdicale, Clinique Bordeaux Nord

    Aquitaine, Bordeaux

    FABBRO Michel, Oncologie mdicale, CentreVal dAurelle-Paul-

    Lamarque, Montpellier

    FALANDRY Claire, Oncologie mdicale, CH-Lyon Sud, Pierre-Bnite

    FLOQUET Anne, Oncologie mdicale, Institut Bergoni, Bordeaux

    GLADIEFF Laurence, Oncologie mdicale, Institut Claudius-Regaud,

    Toulouse

    GLEHEN Olivier, Chirurgie, CH-Lyon Sud, Pierre-Bnite

    GUERIN Olivier, Onco-Griatrie, CHU de Nice, Nice

    HARDY-BESSARD Anne-Claire, Oncologie mdicale, Clinique armoricaine,

    Saint-Brieuc

    JOLY Florence, Oncologie mdicale, Centre Franois-Baclesse, Caen

    KURTZ Jean-Emmanuel, Oncologie mdicale, Hpital de Hautepierre,

    Strasbourg

    LESOIN Anne, Oncologie mdicale, Centre Oscar-Lambret, Lille

    LHOMME Catherine, Oncologie mdicale, Institut Gustave-Roussy, Villejuif

    LORTHOLARY Alain, Oncologie mdicale, Clinique Catherine-de-Sienne,

    Nantes

    MEEUS Pierre, Chirurgie, Centre Lon-Brard, Lyon

    PAUTIER Patricia, Oncologie mdicale, Institut Gustave-Roussy, Villejuif

    ROUZIER Roman, Chirurgie, Centre Ren-Huguenin-Institut Curie,

    Saint-Cloud

    SELLE Frdric, Oncologie mdicale, AP-HP Tenon, Paris

    WEBER Batrice, Oncologie mdicale, Centre Alexis-Vautrin, Vanduvre-

    ls-Nancy

    Membres du groupe de lecture

    Coordination logistique et scientifique

    Coordination logistique et scientifique

    FERRAN Pierre SALORD-MASSA Laurie

  • septembre 2013 // 3

    mthodologie des recommandations pour la pratique clinique Nice - saint paul 2012/13 en Gyncologie : Cancer de lOvaire

    CONtexte et OrGaNisatiONLa premire dition des RPC Nice Saint Paul prside par le Pr Namer, a t publie en septembre 2005 (Oncologie 2005 ; vol 7(5) : 342-79) et concernait les cancers du sein. Le projet a continu dans une dynamique de mise jour biennale en intgrant de nouvelles questions.En 2012/2013, sest droule la premire dition des recomman-dations pour la pratique clinique Nice Saint Paul en Gyncologie (Cancer de lovaire) prside par le Pr Eric Pujade-Lauraine.La ncessit de cette premire di-tion sest impose devant larrive de la premire thrapeutique cible dans le cancer de lovaire : le bevacizumab. Bien que lefficacit de ce traitement ne faisait pas de doute pour les mdecins prescripteurs, la complexit des rsul-tats ncessitait des dbats au niveau national pour prciser les indications. Les dbats ont t galement anims sur la place de la chirurgie dans la stratgie thrapeutique. Les questions poses sur le traitement des femmes ges navait pas encore fait lobjet de recommandations dans les cancers de lovaire et cette session a rpar ce manque. Enfin il nous est apparu avec le Comit dOrganisation quun point sur la surveillance et le traitement mdical de la rechute pouvait tre utile aux mdecins qui suivent les patientes atteintes de cancer de lovaire.

    ObjeCtif du dOCumeNtCes recommandations pour la pratique clinique visent amliorer la qualit de la prise en charge des patientes at-teintes de cancer de lovaire en fournis-sant aux praticiens une aide la dci-

    sion facilement utilisable et actualise.

    Cible du dOCumeNtCes recommandations sadressent aux acteurs de soins prenant en charge les patientes atteintes ou risque de can-cer de lovaire.

    QuestiONs traitesLes traitements spcifiques des Can-cers de lovaire : Chimiothrapies noadjuvantes Place des thrapies cibles Quelle surveillance ? Chimiothrapie en rechute De la femme ge

    GrOupe de travailLlaboration des recommandations pour la pratique clinique implique un groupe de travail multidisciplinaire constitu dune trentaine dexperts praticiens venant de tous les modes dexercice (service public, tablisse-ments privs et centres de lutte contre le cancer) rpartis gographiquement de faon reprsentative. Un groupe dune vingtaine dexperts slectionns selon les mmes critres a t sollicit pour relire le document. Le groupe de travail a t accompagn dune quipe de mthodologistes.

    mthOdesLa mthode dlaboration des RPC de Nice-Saint Paul de Vence repose sur lanalyse des donnes de la littrature et lexpertise des cliniciens prenant en charge les patientes atteintes de can-cer. Ils ont suivi les tapes suivantes : formulation des questions cliniques par les experts au cours dune runion plnire ; recherche des donnes : les rf-

    rences scientifiques ont t recher-ches de faon systmatique dans les banques de donnes mdicales et sur Internet (cf. Rsultats de la recherche bibliographique) ; slection des donnes : les rf-rences de haut niveau de preuve (mta-analyses ou essais randomiss) ont t retenues en priorit par les experts ; analyse et synthse mthodique des donnes par les cliniciens au cours de 5 runions plnires. Les experts ont valu le niveau de preuve de chacun des articles cits dans la RPC selon le tableau cit ci-dessous. Une veille des donnes scientifiques a t mise en uvre ; rdaction de largumentaire et des re-commandations par les cliniciens. Des propositions dtudes de recherche cli-nique ont t formules pour chaque question traite. Les recommandations sont grades et accompagnes des niveaux de preuve de la littrature (cf. ci-dessous). Les tudes ont t mises en cohrence avec les donnes lgales existantes (AMM, ATU). Lorsquil ny a pas de donnes lgales, le groupe de travail a estim que lusage du produit concern est conforme la qualit requise des soins ; prsentation de la mthodologie et des rsultats en avril 2012 et en janvier 2013 auprs de 250 oncologues ; lecture nationale : une cinquantaine dacteurs de la prise en charge du can-cer de lovaire, utilisateurs potentiels de la RPC ont t sollicits avec un dlai de retour de 6 semaines, la moiti dentre eux a mis un avis. Les com-mentaires obtenus ont t analyss par le groupe de travail et intgrs dans le document final selon leur pertinence ;

    OCtObre 2013 // 3

  • ont t galement intgrs les com-mentaires faits lors des prsentations aux Cours de Nice St Paul 2013 ; lecture par les reprsentants des so-cits savantes prcdemment cites ; lecture scientifique des RPC par 4 mdecins exerant dans lindustrie pharmaceutique avec comme objectif de vrifier ladquation des recom-mandations aux AMM respectives et galement aux rsultats publis ou pr-sents afin de permettre une diffusion des recommandations sans modifica-tion ni interprtation de celles-ci. Les commentaires proposs ont t analy-ss, intgrs si pertinents ou rfuts si considrs comme non scientifiques ; lecture mthodologique ; publication contenant largumentaire et les recommandations. Le rapport in-tgral est mis disposition sous forme de diaporama dynamique.

    stratGie de diffusiON Diffusion lectronique par linter-mdiaire du site dARCAGY-GINECO (www.arcagy.org). Un lien sera ga-lement disponible par le site Internet des cours rpc-nice-saintpaul (http://www.cours-rpc-nice-saintpaul.fr), ainsi que des sites Internet des Socits sa-vantes partenaires (www.fncgm.com // www.sfpo.com). Diffusion sous forme de plaquettes rsumant les principales recomman-dations. Diffusion sous format papier dans dif-frentes revues.

    perspeCtivesLes nombreux dbats entre les diff-rents groupes dexperts, lanalyse cri-tique de la littrature, les remarques pertinentes de laudience lors des prsentations en Assemble Gnrale nous ont montr toute la pertinence de la ralisation de ces recommandations dans les cancers de lovaire, mais aussi toute la lourdeur de la mthodologie. Cette premire exprience devra tre poursuivie. Une rptition systma-tique tous les 2 ans est srement excessive par rapport la vitesse du progrs mdical dans les cancers de lovaire et au vu des efforts consi-

    drables qui ont t faits pour cette premire dition. Certes lexprience acquise a permis de penser que nous pourrions tre encore plus efficaces une prochaine fois. Cette prochaine fois sera suscite par lvolution du progrs mdical et donc des questions qui en dpendent.

    Intrts comptItIfs, proprIt Intellectuelle, sources de fInancement, remercIements et responsabIlItiNtrts COmptitifsChaque membre du groupe de travail en tant quexpert de son domaine est la fois un clinicien expriment et un chercheur reconnu. De ce fait, chaque membre du groupe de travail est en

    contact, voire en lien, avec lindustrie pharmaceutique. Toutefois, le groupe de travail en tant que tel nest pas en situation de conflit dintrts du fait : de lobjectif du document qui vise amliorer la qualit de la prise en charge des patientes par la recherche de la meilleure option thrapeutique pour elles ; du nombre important de cliniciens impliqus dans le processus (groupe de travail et relecteurs) ; de la rigueur de la mthodologie ; de la confidentialit du document tant quil nest pas valid, cration de documents labliss Saint Paul de Vence, seuls autoriss tre diffuss et implments ; de la pluralit du financement et de lexternalisation de sa gestion.Dans ce contexte, la protection du

    Niveaux de preuve et grades des recommandations daprs ANAES 2000 (adapt du score de Sackett)

    Niveau de preuve scientifique fourni par la littrature

    Grade des recommandations

    Niveau 1Essais comparatifs randomiss de forte puissanceMta-analyse dessais comparatifs ran-domissAnalyse de dcision base sur des tudes bien menes

    Grade APreuve scientifique tablie

    Niveau 2Essais comparatifs randomiss de faible puissanceEtudes comparatives non randomises bien menesEtudes de cohorte

    Grade BPrsomption scientifique

    Niveau 3Etudes cas-tmoinsEssais comparatifs avec srie histo-rique

    Grade CFaible niveau de preuve scientifique

    Niveau 4Etudes comparatives comportant des biais importantsEtudes rtrospectivesSries de casEtudes pidmiologiques descriptives(transversale, longitudinale)

    Nota : le grade de la recommandation qui dcoule du niveau de preuve scientifique des articles est

    indiqu dans le rsum des recommandations.

    4 // OCtObre 2013

  • septembre 2013 // 5

    jugement professionnel est assure. Le comit dorganisation a veill au respect de lobjectivit scientifique des conclu-sions et des recommandations selon le protocole mthodologique tabli et dcrit ci-dessus.

    parteNaires fiNaNCiersLa RPC Saint Paul de Vence a reu le soutien financier des 4 laboratoires pharmaceutiques (liste ci-aprs), cha-cun ayant contribu valeur quiva-lente. La gestion du financement a t ralise par une interface indpen-dante, le Cabinet MEDED, qui globalise le financement et assure la logistique du projet. Aucun financement ne peut tre direct entre lindustrie pharmaceu-tique et les experts, et la comptabilit est contrle par un Commissaire aux Comptes.

    remerCiemeNtsLe comit dorganisation des RPC de Saint Paul de Vence remercie tous les experts qui ont particip llaboration

    de ces recommandations, les acteurs de soins qui en ont fait une relecture et un commentaire attentifs et les Socits savantes pour leur participation active.

    rsultats de la recherche bIblIographIqueIl a t procd linterrogation de PubMed sur la priode adapte cha-cun des sujets, en intgrant les critres de slection des tudes. La stratgie de la recherche bibliographique a t limi-te aux publications de langues fran-aise et anglaise.

    Les tudes slectionnes ont t les suivantes : mta-analyses, synthses mtho-diques ; essais randomiss ; tudes prospectives ou rtrospectives lorsquaucun essai randomis ntait disponible.Les tudes qui ne prsentaient pas de donnes originales ont t exclues de la

    slection (doublons de publications et revues non systmatiques notamment). Les ditoriaux, les lettres lditeur, les nouvelles, les cas rapports, les com-muniqus, les rfrences qui ne pr-sentaient pas dabstract ainsi que les tudes conduites spcifiquement chez lanimal ont galement t exclus de la recherche.Ces rfrences ont t compltes par des articles issus des bibliothques personnelles des auteurs.Finalement sur 3 000 abstracts propo-ss et 400 articles fournis, 1 000 rf-rences ont t retenues pour tre analy-ses dans largumentaire (en comptant les articles issus des bibliothques per-sonnelles).

    labOratOires pharmaCeutiQues parteNaires

    Chugai Pharma FranceJanssenPharma MarRoche

    OCtObre 2013 // 5

  • 6 // octobre 2013

    thrapies cibles dans le cancer de lovaire

    Jrme Alexandre, Florence Joly, Catherine Lhomme, Frdric Selle

    Seules deux thrapies cibles dis-posent dune AMM dans le trai-tement du carcinome ovarien : le bvacizumab (Avastin) et le catumaxo-mab (Removab). Lutilisation du bva-cizumab qui repose sur des niveaux de preuve 1 fera lobjet de lessentiel de cet article.

    Le bvacizumabIndIcatIons en traItement InItIal Deux essais de phase III randomi-ss, GOG 218 et ICON7, ont valu la place du bvacizumab en association avec la chimiothrapie (Burger 2011, Perren 2011). Dans ces deux tudes, les patientes devaient avoir subi une chirurgie intention maximale ou tre dfinitivement inoprables. Une chirur-gie dintervalle aprs chimiothrapie premire ntait pas autorise. La popu-lation de patientes incluses dans ltude du GOG tait globalement de plus mauvais pronostic que celle dICON7 avec une plus grande proportion de pa-tientes haut risque de rechute (stades IIIC avec rsidu tumoral > 1 cm ou stade IV) et labsence de patientes sans aucun rsidu tumoral macroscopique aprs la chirurgie.Ces deux tudes sont positives sur leur critre de jugement principal, la sur-vie sans progression. Ces donnes ont conduit lobtention dune AMM dans les stades IIIB-C (carcinose pritonale extra-pelvienne macroscopique ou at-teinte ganglionnaire sous-diaphragma-tique) et IV (mtastases distance).Les indications du bvacizumab dans les stades avancs nous semblent cepen-dant devoir tre prcises :

    Il existe un accord professionnel pour considrer que certaines situations ne

    sont pas des indications au bvacizu-mab car pas ou insuffisamment va-lues dans les tudes GOG218 et ICON7 (Fig. 1). Il sagit des stades FIGO IA IIIA (hors AMM), de lassociation la chimio-thrapie intra-pritonale et de lindica-tion no-adjuvante, cest--dire avant chirurgie dintervalle dans les carcinoses non rscables demble. Dans cette dernire situation, il nexiste aucune don-ne prospective publie mais des essais cliniques sont en cours. Le risque daug-

    mentation de la morbi-mortalit opra-toire par lutilisation du bvacizumab en pr-opratoire contre-indique cette atti-tude en dehors de ces essais.

    Il existe une recommandation de grade A pour lutilisation du bvacizu-mab chez les patientes avec un rsidu tumoral macroscopique post-opra-toire ou un stade IV (Fig. 2). Lanalyse en sous-groupes des tudes ICON7 et GOG218 montre de faon concordante

    Figure 1 - cas o le bvacizumab nest pas recommand en traitement initial.

    Figure 2 - cas o le bvacizumab est recommand en traitement initial.

  • 6 // octobre 2013 octobre 2013 // 7

    un bnfice cliniquement trs significatif sur la survie sans progression (et sur la survie globale pour ltude ICON7) des patientes prsentant un stade IIIB-C avec un rsidu tumoral post opratoire > 1 cm ou un stade IV. Dans ltude GOG 218, il existe galement un bnfice du bva-cizumab sur la survie sans progression des patientes prsentant un rsidu macroscopique post-opratoire 1 cm (cette population ntait pas individuali-se dans ltude ICON7).Cette situation haut risque de rcidive inclut les patientes ayant eu une chirur-gie intention maximale mais incom-plte et celles pour lesquelles lextension initiale des lsions rendait dfinitivement impossible une chirurgie complte (stades IV surtout). Dans les deux cas, le caractre non rscable des lsions doit avoir t confirm en RCP par une quipe chirurgicale entrane.

    Dans dautres situations enfin le bnfice du bvacizumab pourrait tre plus faible et reste incertain (Fig. 3). Il sagit dabord des stades IIIB ou IIIC dont lexrse a t macroscopiquement complte. Cette population est recon-nue comme de meilleur pronostic avec un taux de rcidive 1 an de lordre de 20 % (du Bois 2009). Elle nest prsente que dans une seule des deux tudes ayant valu le bvacizumab, ICON7. Dans cette tude, lanalyse en sous-groupe ne retrouvait pas de bnfice statistiquement significatif sur la survie sans progression du bvacizumab pour les patientes ayant eu une chirurgie complte ou avec un rsidu 1 cm alors quelles reprsentaient 70 % de leffectif total. Ce rsultat pourrait tre d un ef-fet purement suspensif du bvacizumab qui ne prviendrait les rechutes que pen-dant son anne dadministration. Cette hypothse est renforce par lobserva-tion dun chevauchement des courbes de survie sans progression au-del de deux ans (Burger 2011, Perren 2011). Considrant les limites mthodologiques dune analyse en sous-groupe, le niveau de preuve pour lutilisation du bvacizu-mab dans cette population de meilleur pronostic a t considr comme de grade B.

    Une autre situation correspond aux patientes opres aprs 3 4 cycles de chimiothrapie pour une carcinose pritonale initialement non rscable (chirurgie dintervalle). Lintrt du bva-cizumab en post-opratoire dans cette population na pas fait lobjet dune tude spcifique. Il existe cependant un accord professionnel pour proposer au

    cas par cas lutilisation du bvacizumab associ 2 3 cycles de chimiothra-pies post-opratoires puis en traitement de maintenance. Dans ces deux situations (aprs chirur-gie initiale macroscopiquement com-plte et aprs chirurgie dintervalle) le rapport bnfice-risque du bvacizu-mab reste incertain, ce qui doit inciter

    Figure 3 - cas o le bvacizumab peut tre recommand en traitement initial.

    Figure 4 - Initiation du bvacizumab en traitement initial.

    Figure 5 - conditions dutilisation du bvacizumab en traitement initial.

  • 8 // octobre 2013

    une grande prudence dans son utili-sation, en particulier lorsquexistent des antcdents nphro-cardio-vasculaires ou aprs chirurgie ayant comport des anastomoses digestives qui font courir un risque accru de perforation ou de fistule. La prescription du bvacizumab devra faire lobjet dune discussion au cas par cas en RCP mais galement avec la patiente.

    modalIts dadmInIstratIon en traItement InItIal Quand initier le bvacizumab ?Afin de rduire le risque de complica-tions post-opratoires qui peuvent tre favorises par les antiangiogniques, le bvacizumab ne sera introduit au 1er cycle de chimiothrapie post-opra-toire que si le dlai entre la chirurgie et le dbut du bvacizumab est au minimum de 28 jours, en labsence de complica-tions post-opratoires et aprs accord de lquipe chirurgicale.Dans le cas contraire (dlai < 28 jours ou complications post-opratoires non rsolues) ou si une anastomose diges-tive a t ralise, linitiation de bvaci-zumab ne se fera quau second cycle et aprs accord de lquipe chirurgicale.Il sagit dune recommandation de grade A (Fig. 4).

    Avec quelle chimiothrapie ?Dans les deux protocoles publis (ICON7 et GOG 218), la chimiothrapie associait en intra-veineux carboplatine (AUC 5 ou 6 dans lICON7 ou 6 dans le GOG 218) et paclitaxel (175 mg/m sur 3 heures), toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (Burger 2011, Perren 2011). Cest donc la moda-lit dadministration qui bnficie dun grade A (Fig. 5). Dans ltude de phase III de Katsumata (Katsumata 2009) comparant six cycles IV de carboplatine (AUC 6) associ soit au paclitaxel hebdomadaire (80 mg/m sur 1 h), soit au paclitaxel tous les 21 jours (180 mg/m sur 3 h) un bnfice en survie globale 3 ans a t observ en faveur du schma hebdomadaire (72,1 % versus 65,1 %; RR 0,75, IC 95 % : 0,57-0,98; p = 0,03). Ces rsultats ont t confirms avec un plus long recul (mdiane : 6,4 ans) et prsents lors de lASCO 2012

    (Katsumata 2012) : la survie globale 5 ans est de 58,6 % versus 51,0 % ; RR 0,79, IC 95 % : 0,63-0,99 ; p = 0,044. Il ny a pas eu dtude de phase III ayant compar ces deux schmas associs au bvacizumab en premire ligne. Le texte de lAMM ne prcise pas les modalits dadministration du paclitaxel. Une tude de phase II (OCTAVIA) prsente lASCO 2012 montre la faisabilit (toxicit) de las-sociation en premire ligne carboplatine + paclitaxel hebdomadaire + bvacizumab (Gonzalez-Martin 2012). Cest ce schma qui a t choisi comme bras de rfrence dans certains protocoles en cours (ex. : GOG-0252). Le schma hebdomadaire de paclitaxel associ au carboplatine et au bvacizumab (toutes les 3 semaines) est considr comme une option (grade C).

    Pour quelle dure ?Les dures de traitement taient dif-frentes dans ICON7 (12 mois, soit 18 cycles au total) et GOG 218 (15 mois, soit 22 cycles). Le bnfice maximal (survie sans progression) a t observ dans ces deux protocoles la fin du traitement par bvacizumab et semble dcrotre aprs son arrt. Les courbes de survie des bras de rfrence et des bras avec bvacizumab se rejoignent vers 24 mois. La dure optimale de traitement fait lobjet actuellement dun protocole de phase III (22 cycles soit 15 mois versus 44 cycles soit 30 mois). Cest le schma utilis dans le GOG 218 qui a t recommand dans lAMM soit : bvacizumab en association au carbo-platine et au paclitaxel pendant 6 cycles,

    puis bvacizumab en monothrapie en continu jusqu 15 mois maximum (soit 22 cycles au total). Il sagit dune recom-mandation de grade A.

    A quelle dose ?Les doses de bvacizumab taient ga-lement diffrentes dans ICON7 (7,5 mg/kg) et dans le GOG 218 (15 mg/kg), dans les deux cas administres toutes les 3 semaines. Pour lAMM, cest le schma du GOG 218 qui a t recom-mand. Il sagit dune recommandation de grade A. Il ny a pas dtude randomise com-parant ces 2 doses de bvacizumab 7,5 mg/kg et 15 mg/kg, selon les sch-mas de ICON7 et GOG 218. Cependant, il na pas t mis en vidence, dans des sous-groupes comparables, de dif-frence defficacit entre les patientes traites la dose de 15 mg/kg et celles ayant reu 7,5 mg/kg une fois toutes les 3 semaines. La dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines parat donc galement efficace et peut tre considre comme une option. Il sagit dune recommanda-tion de grade A.

    IndIcatIons et modalIts dadmInIstratIon en rechute Indications : (Grade A)Suite aux rsultats de ltude OCEAN, le bvacizumab a reu une AMM en 2012 dans les rechutes sensibles au platine (intervalle libre suprieur 6 mois). Celle-ci concerne les patientes en premire rcidive, non prtraites par bvacizumab, en association au carbo-

    Figure 6 - Indications dutilisation du bvacizumab en traitement de rechute.

  • octobre 2013 // 98 // octobre 2013

    platine et la gemcitabine. Il ny pas ac-tuellement dAMM du bvacizumab en traitement de la rechute rsistante ou rfractaire au platine. Toute prescription du bvacizumab dans cette situation est valuer dans le cadre dune dcision de RCP et discuter avec la patiente aprs en avoir estim un rapport bn-fice-risque favorable (Fig. 6).Il ne faut pas administrer le bvacizu-mab en cas de syndrome occlusif ou denvahissement dorganes creux. Les-sai de phase II de Cannistra (patientes multi-traites et toutes rsistantes au platine) a rapport un taux important de perforations digestives (11,4 %) (Cannis-tra 2007). Les auteurs ont dcrit comme facteurs principaux de risque de perfo-ration locclusion intestinale, le degr denvahissement de la paroi intestinale par la tumeur et les antcdents de trau-matisme intestinal (chirurgie avec anas-tomoses digestives) (Cannistra 2007).Les risques lis au bvacizumab en termes dvnements digestifs graves (fistules, perforations) augmentent galement avec le nombre de lignes de chimiothrapie pralablement reues (Cannistra 2007, Burger 2007, Wright 2008). Lenvahissement de la cloison recto-vaginale constitue aussi un facteur important de perforation (Richardson 2010). La publication de Randall JM et Monk BJ a dfini des caractristiques cliniques risque de perforation : occlu-sion intestinale, carcinose pritonale, antcdent de radiothrapie abdominale ou diverticulite, abcs intra-abdominaux et envahissement de la paroi digestive (Randall 2010).Aucune donne prospective issue dun essai de phase III nest disponible pour utiliser ou non le bvacizumab en re-chute chez des patientes ayant t pr-alablement traites par le bvacizumab.

    Rechute platine sensible 6 mois (Grade A) (Fig. 7)Pour les patientes prsentant un cancer de lovaire en rechute platine sensible (> 6 mois), en 2e ligne, le bvacizu-mab doit tre prescrit la posologie de 15 mg/kg en association une com-binaison de chimiothrapie de type gemcitabine 1 000 mg/m J1, J8 +

    carboplatine AUC 4 tous les 21 jours pour une dure dau moins 6 cycles suivi dun traitement de maintenance par bvacizumab monothrapie 15 mg/kg tous les 21 jours jusqu progression et/ou toxicits inacceptables selon le schma de ltude OCEANS (Aghaja-nian 2012). Ltude OCEANS de phase III randomise en double aveugle contre placebo a compar chez 484 patientes lassociation gemcitabine-carboplatine-placebo (6 10 cycles) suivie du pla-cebo jusqu progression lassociation gemcitabine-carboplatine-bvacizumab (6 10 cycles) suivie de bvacizumab monothrapie jusqu progression et/ou toxicits. Lobjectif principal de cette tude a t la survie sans progression (SSP) et les objectifs secondaires ont t le taux de rponse objectif (TRO), la dure de rponse, la survie globale (SG) et la tolrance. Cette tude a mon-tr un avantage significatif en terme de mdiane de SSP pour le bras expri-mental avec bvacizumab versus le bras sans bvacizumab (12,4 vs 8,4 mois ; HR = 0,484 ; p < 0,0001). Lanalyse en sous-groupe de la SSP a montr un bnfice significatif quelle que soit la dure de lintervalle libre sans platine (6-12 mois et > 12 mois), lge (< 65 ans ou 65 ans), le performance status (0 ou 1) et lexistence dune chirurgie de rduction tumorale la rechute ou pas. Le TRO a t significativement aug-ment dans le bras avec bvacizumab versus bras standard (78,5 vs 57,4 % ; HR = 0,534, p < 0,0001). Lanalyse pr-liminaire de la SG montre une tendance

    favorable pour le bras avec bvacizu-mab versus sans bvacizumab (35,5 vs 29,9 mois ; HR = 0,751) mais non si-gnificative, p = 0,094 (donnes encore immatures).Les donnes de la littrature en termes defficacit dans cette situation sont beaucoup plus limites pour utiliser le b-vacizumab avec une autre association de chimiothrapie base de platine en traite-ment de rechute dun cancer de lovaire. Lassociation paclitaxel 175 mg/m + carboplatine AUC 5 + bvacizumab 15 mg/kg tous les 21 jours est en cours dvaluation (GOG-0213). Cependant, les donnes connues de tolrance ac-ceptable de cette association par analo-gie avec les tudes de phases II et III en traitement de 1re ligne peuvent justifier lutilisation de cette combinaison chez une patiente lorsque lassociation gem-citabine-carboplatine est juge contre-indique (accord professionnel). Il ny a pas de donnes en revanche justifiant lutilisation du bvacizumab la combi-naison de chimiothrapie doxorubicine liposomale pgyle-carboplatine (DLP).

    Rechute platine rsistante (< 6 mois) - bvacizumab monothrapie (Grade C)Trois tudes de phase II, dont deux pu-blies, ont rapport des rsultats deffi-cacit du bvacizumab en monothrapie dans les rechutes platine rsistante des cancers de lovaire et peuvent supporter ladministration du bvacizumab dans cette indication. La premire a concern 44 patientes toutes rsistantes au platine,

    Figure 7 - modalits dutilisation du bvacizumab en traitement de rechute.

  • 10 //octobre 2013

    pralablement traites par 2 ou 3 lignes de chimiothrapie (comprenant topot-can ou DLP) (Cannistra 2007). Ces pa-tientes ont reu un traitement par bva-cizumab 15 mg/kg tous les 21 jours. Les rsultats ont montr des taux de rponse partielle de 15,9 % et une stabilit dans 61,4 % des cas (ralisant un bnfice clinique dans 77,3 % des cas). La SSP 6 mois a t de 27,8 % avec une m-diane de 4,4 mois et la mdiane de SG a t de 10,7 mois. Le mme traitement a t valu dans une seconde tude sur 62 patientes dont 41,9 % des patientes taient rsistantes au platine et navaient reu qu1 ou 2 lignes de chimiothrapies antrieures (Burger 2007). Le taux de rponse complte a t de 3,2 % avec 17,7 % de rponse partielle et 51,6 % de stabilisation. Le taux de SSP 6 mois a t de 40,3 % avec une mdiane de 4,7 mois et une mdiane de SG de 17 mois.- bvacizumab en association la chimiothrapie (Grade B)Avec le paclitaxel : une tude de phase II incluant 29 patientes a compar leffi-cacit du paclitaxel hebdomadaire (60-70 mg/m) J1, J8, J15 et J 22, reprise J28 au mme schma plus bvacizu-mab (10-15 mg/kg), J1, J15 (OMalley 2011). La mdiane de SSP a t double avec lassociation paclitaxel hebdoma-daire + bvacizumab (13,2 vs 6,2 mois, p > 0,01). La mdiane de SG est aussi en faveur de lassociation sans tre pour autant significative (20,6 vs 9,1 mois, p = 0,12).Avec le cyclophosphamide oral mtro-nomique : ltude de phase II de Garcia et coll. a inclus 70 patientes (dont 40 % taient rsistantes au platine) ayant reu 1 3 lignes de chimiothrapie ant-rieures et traites par une association de bvacizumab la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et le cyclophos-phamide oral en dose mtronomique de 50 mg/jour par voie orale (Garcia 2008). Les rsultats rapports ont mon-tr un taux de rponse partielle de 24 % et une stabilit pour 63 % des patientes. Le taux de SSP 6 mois a t de 56 % avec une mdiane de 7,2 mois et une mdiane de SG 16,9 mois.Avec la DLP : une tude de phase II,

    incluant 30 patientes, a valu leffica-cit dune association de DLP 10 mg/m J1, J8, J15 reprise J28 + bvacizumab 2 mg/kg hebdomadaire jusqu progres-sion ou toxicit (Kudoh 2011). Le taux de rponse objective a t de 33 % avec un bnfice clinique (RC + RP + Stabilit) de 73 %. La mdiane de SSP a t de 6 mois (2-20 mois) et le taux de SSP 6 mois a t de 47 %.Avec le topotcan : une tude de phase II a inclus 22 patientes, toutes rsistantes au platine, et ayant reu au plus deux lignes de chimiothrapie antrieures (Mc Gonigle 2009). Les patientes ont reu du bvacizumab la posologie de 10 mg/kg/15 jours associ au topotcan la dose de 4 mg/m en mode hebdo-madaire (J1, J8, J15, reprise J28). Les rsultats rapports ont montr 24,2 % de rponse partielle, un bnfice cli-nique dans 60,6 % des cas et des m-dianes de SSP et de SG respectivement de 6,7 mois et 11,7 mois.Ltude de phase III randomise AURE-LIA a inclus 361 patientes atteintes dun cancer de lovaire en 1re ou 2e rechute (sans antcdent docclusion intestinale/fistule abdominale ou de signe clinique/radiologique datteinte rectosigmo-dienne) et a t rcemment prsente en session orale lASCO 2012 (Pu-jade-Lauraine 2012). Elle a compar le standard de monochimiothrapie (3 co-hortes : paclitaxel hebdomadaire 80 mg/m J1, J8, J15, J22 reprise J28 ou topotcan 4 mg/m J1, J8, J15 reprise J28 ou 1,25 mg/m, J1-5 toutes les 3 semaines ou DLP 40 mg/m J1 toutes les 4 semaines) la mme monochi-

    miothrapie + bvacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines selon le type de monochimiothrapie choisie par linves-tigateur. Lobjectif principal de ltude a t la PFS et les objectifs secondaires : TRO en fonction des critres RECIST 1.0 et/ou le taux de CA 125 selon les critres GCIG, la survie globale, la qualit de vie et la tolrance. 43 % des patientes avaient reu 2 lignes de chimiothrapie antrieures et 25 % avaient un intervalle libre sans platine (ILSP) < 3 mois. Cette tude a montr un avantage significatif de lassociation monochimiothrapie + bvacizumab vs monochimiothrapie seule avec une PFS de 6,7 vs 3,4 mois (HR = 0,48 ; p < 0,001). Lanalyse en sous-groupe a montr que lassociation monochimiothrapie + bvacizumab ap-porte un bnfice significatif de PFS quel que soit lge, lILSP (< 3 vs 3-6 mois), lexistence ou pas dune maladie mesu-rable, la prsence ou non dascite et quelque soit le type de chimiothrapie reue (DLP ou topotcan ou paclitaxel). Le taux de rponse globale (bas res-pectivement sur les critres RECIST et/ou CA 125 ou RECIST seul ou CA125 seul) est statistiquement meilleur avec lassociation monochimiothrapie + b-vacizumab versus monochimiothrapie seule (30,9 vs 12,6 %, 27,3 vs 11,8 % et 31,8 vs 11,6 %). Le profil de tolrance de lassociation monochimiothrapie + bvacizumab est favorable avec moins de fatigue, de douleurs abdominales, de vomissements et de dyspne que dans le bras standard monochimiothrapie. Ltude AURELIA permet de proposer

    Figure 8 - surveillance de la pression artrielle lors du traitement par bvacizumab.

  • 10 //octobre 2013 octobre 2013 // 11

    comme une option lassociation de bva-cizumab une monochimiothrapie par palcitaxel hebdomadaire, topotcan ou doxorubicine liposomale pegyle dans les situations de maladie rsistante (mais non rfractaire) au platine. Il ny a cepen-dant pas actuellement dAMM dans cette situation.

    modalIts de surveIllance Suivi de la pression artrielle : (accord professionnel)Lors de linitiation du bvacizumab, la pression artrielle doit tre contrle et en cas dhypertension artrielle connue le traitement anti-hypertenseur doit tre quilibr (Fig. 8). La pression artrielle peut tre mesure soit par le mdecin traitant ou linfirmire domicile avec comme objectif une pression artrielle infrieure 140/90, soit par auto-mesure laide dun ap-pareil humral valid, selon les rgles tablies par la Haute Autorit de Sant (HAS). Cette auto-mesure comprend 3 mesures conscutives en position as-sise le matin et le soir, en priode dacti-vit habituelle, une pression artrielle infrieure 135/85 tant considre comme optimale (Halimi 2009).Il est dconseill de dbuter un traite-ment par bvacizumab en cas dhyper-tension non contrle. Une fois le traite-ment par bvacizumab initi, un contrle de la pression artrielle doit tre ralis au moins une fois par semaine au cours du premier mois de traitement. Ensuite, la pression artrielle peut tre mesure la semaine prcdant toute nouvelle cure (Halimi 2009). En cas dhypertension, artrielle difficile quilibrer ou chez une patiente risque (cardiopathie prexis-tante, insuffisance rnale) un avis sp-cialis auprs dun cardiologue ou dun nphrologue est conseill.

    Suivi de la protinurie : (accord professionnel)La recherche dune protinurie la bandelette urinaire est conseille avant chaque injection de bvacizumab (Fig. 9). Si la bandelette urinaire retrouve 2 croix ou plus, un dosage sur les urines des 24h ou la recherche du rapport pro-

    tinurie (g)/cratinurie urinaire (g) sur chantillon durines est envisager avant le prochain cycle de bvacizumab (Izze-dine 2011).En cas de protinurie des 24 h infrieure 1 g/24 h, le traitement anti-angiog-nique peut tre poursuivi. La surveillance peut se faire par bandelette urinaire.Si la protinurie est comprise entre 1 g et 3 g par 24 h, le traitement par anti-angio-gnique est maintenu mais un avis sp-cialis en nphrologie doit tre demand. Un traitement par inhibiteur de lenzyme de conversion ou par un antagoniste de langiotensine 2 doit tre discut vise de nphroprotection. Le traitement anti-hypertenseur doit tre optimis pour ob-tenir des chiffres tensionnels infrieurs 135/85. Si la protinurie est suprieure 3 g/24 h, il est conseill dinterrompre transitoire-

    ment le traitement par anti-angiognique jusqu un taux de protinurie infrieur ou gal 1 g/24 h. Toutefois, le traitement par bvacizumab peut tre poursuivi en cas dabsence dhypertension artrielle et dinsuffisance rnale avec un suivi en troite collaboration avec le nphrologue, dautant plus si le traitement par antian-giognique est efficace. Dans le cadre dun traitement de maintenance par bvacizumab en premire ligne, dans limpossibilit dvaluer le bnfice th-rapeutique rel du traitement, son arrt devra tre envisag en cas de persistance dune protinurie suprieure 3 g/24 h.

    Le catumaxomabLe catumaxomab (Removab) est un anticorps monoclonal tri-fonctionnel avec deux sites de fixation antignique

    Figure 9 - surveillance en cas de protinurie lors du traitement par bvacizumab.

    Figure 10 - autres thrapeutiques cibles.

  • 12 // octobre 2013

    anti-EpCAM et CD3 et un domaine Fc fonctionnel. EpCAM est exprim par de nombreux carcinomes dont ceux de lovaire (Heiss 2010) (Fig. 10). Aprs administration intra-pritonale, il induirait une rponse immunitaire anti-tumorale. Le catumaxomab a fait lobjet dun essai thrapeutique de phase II-III. Des patients prsentant une carcinose pritonale responsable dune ascite rcidivante et chimio-rsistante taient randomiss pour recevoir ou non, en plus de ponctions vacuatrices itratives, 4 injections intra-pritonales de catumaxomab (J0 J3 J7 J10). Cette tude ntait pas en double aveugle. Les patients taient

    stratifis en fonction du primitif ovarien (n = 129) ou extra-ovarien, principale-ment gastrique (n = 129). Ltude est positive pour le critre principal qui tait la survie sans ponction (mdiane de 46 jours dans le bras catumaxomab versus 11 jours dans le bras contrle, HR = 0,254, p < 0,0001). La survie globale nest pas significativement amliore. Le catumaxomab a obtenu une AMM pour son utilisation dans les ascites rfractaires. Compte tenu des li-mites mthodologiques importantes de lunique tude randomise disponible, le niveau de preuve pour son utilisa-tion dans le cancer de lovaire est de grade B.

    autres thrapies cibLesFaute de donnes prospectives, aucune recommandation nest possible pour luti-lisation dautres anti-angiogniques que le bvacizumab, des anti-EGF-R ou du tras-tuzumab (accord professionnel).Il nexiste aucune tude prospective contrle dmontrant un bnfice dune hormonothrapie dans le carcinome ova-rien en rechute. Des tudes non contrles de phase II utilisant un anti-strogne ont rapport des stabilisations tumorales mais trs peu de rponses objectives (grade C). Aucune donne de la littrature ne permet de slectionner les patientes en fonction du grade de la tumeur ou de lexpression de rcepteurs hormonaux. l

    aghajanian c, blank sv, Goff ba et al. oceans: a randomized, double-blind, Placebo-controlled Phase III trial of chemotherapy With or With-out bevacizumab in Patients With Platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian tube cancer. J clin oncol 2012 Jun 10; 30(17) : 2039-45. burger ra, brady mF, bookman ma et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. n engl J med 2011 dec 29 ; 365(26) : 2473-83. burger ra, sill mW, monk bJ et al. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gyneco-logic oncology Group study. J clin oncol 2007 nov 20 ; 25(33) : 5165-71. cannistra sa, matulonis ua, Penson rt et al. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J clin oncol 2007 nov 20 ; 25(33) : 5180-6. erratum in : J clin oncol 2008 apr 1; 26(10) : 1773. du bois a, reuss a, Pujade-lauraine e et al. role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined explo-ratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the arbeitsgemeinschaft Gynaekologische onkologie studiengruppe ovarial-karzinom (aGo-ovar) and the Groupe dInvestigateurs nationaux pour les etudes des cancers de lovaire (GIneco). cancer 2009 mar 15 ; 115(6) : 1234-44. Garcia aa, hirte h, Fleming G et al. Phase II clinical trial of bevacizumab and low-dose metronomic oral cyclophosphamide in recurrent ovarian can-cer: a trial of the california, chicago, and Princess margaret hospital phase II consortia. J clin oncol 2008 Jan 1 ; 26(1) : 76-82. GoG 213 - a Phase III randomized controlled clinical trial of carbo-platin and Paclitaxel alone or in combination With bevacizumab (nsc #704865, Ind #7921) Followed by bevacizumab and secondary cytore-duction surgery in Platinum-sensitive, recurrent ovarian, Peritoneal Pri-mary and Fallopian tube cancer: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00565851?term=carboplatin+and+Paclitaxel+alone+or+in+combination+with+bevacizumab&cond=ovarian&rank=1 Gonzalez-martin a, Gladieff l, tholander b et al. safety of front-line beva-cizumab (bev) combined with weekly paclitaxel (wPac) and q3w carbo-platin (c) for ovarian cancer (oc): results from octavIa. J clin oncol 2012; 30(suppl) : abstr 5017. halimi Jm, azizi m, bobrie G et al. effets vasculaires et rnaux des mdi-caments anti-angiogniques : recommandations franaises pour la pra-tique. sang thromb vaiss 2009 mar ; 21(3) : 151-66. heiss mm, murawa P, Koralewski P et al. the trifunctional antibody catu-

    maxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J cancer 2010 nov 1 ; 127(9) : 2209-21. Izzedine h, ngrier s, neuzillet Y et al. Gestion des effets secondaires des thrapies cibles dans le cancer du rein : effets secondaires nphrolo-giques. bull cancer 2011 mar ; 98(3 suppl) : 7-18. Katsumata n, Yasuda m, Isonishi s et al. long-term follow-up of a ran-domized trial comparing conventional paclitaxel and carboplatin with dose-dense weekly paclitaxel and carboplatin in women with advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: JGoG 3016 trial. J clin oncol 2012 ; 30(suppl) : abstr 5003. Katsumata n, Yasuda m, takahashi F et al. dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. lancet 2009 oct 17 ; 374(9698) : 1331-8. Kudoh K, takano m, Kouta h et al. effects of bevacizumab and pegylated liposomal doxorubicin for the patients with recurrent or refractory ovarian cancers. Gynecol oncol 2011 aug ; 122(2) : 233-7. mcGonigle KF, muntz hG, vuky J et al. Phase II prospective study of weekly topotecan and bevacizumab in platinum-resistant ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer. Gynecol oncol 2009 ; 112(2): s2-s185 (abs 286). omalley dm, richardson dl, rheaume Ps et al. addition of bevacizu-mab to weekly paclitaxel significantly improves progression-free survival in heavily pretreated recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol oncol 2011 may 1 ; 121(2) : 269-72. Perren tJ, swart am, Pfisterer J et al. a phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. n engl J med. 2011 dec 29;365(26):2484-96. erratum in: n engl J med. 2012 Jan 19 ; 366(3) : 284 Pujade-lauraine e, hilpert F, Weber b et al. aurelIa: a randomized phase III trial evaluating bevacizumab (bev) plus chemotherapy (ct) for platinum (Pt)-resistant recurrent ovarian cancer (oc). J clin oncol 2012 ; 30(suppl): abstr lba5002. randall lm, monk bJ. bevacizumab toxicities and their management in ovarian cancer. Gynecol oncol 2010 Jun ; 117(3) : 497-504. richardson dl, backes FJ, hurt Jd et al. Which factors predict bowel complications in patients with recurrent epithelial ovarian cancer being treated with bevacizumab? Gynecol oncol 2010 Jul ; 118(1) : 47-51. Wright Jd, secord aa, numnum tm et al. a multi-institutional evaluation of factors predictive of toxicity and efficacy of bevacizumab for recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol cancer 2008 may-Jun ; 18(3) : 400-6.

    Bibliographie

  • 13 // septembre 2013 OCtObre 2013 // 13

    La surveillance du cancer de lovaire

    Anne-Claire Hardy-Bessard, Patricia Pautier, Dominique Berton-Rigaud, Nadine Dohollou

    1- Quelles sont les techniQues de surveillance disponibles : avantages et performancesLe CA125 : Son augmentation prcde la rcidive cli-nique dans 56 94 % des cas avec un dlai denviron 3-5 mois. Son taux de faux positif est faible quand laugmentation est confirme sur un second dosage.Les autres marqueurs, y compris le CA19-9 et lACE, napportent pas dinformations supplmentaires au CA125, lorsque celui-ci est augment au diagnostic. Le seul intrt potentiel du CA19-9 et de lACE est principale-ment pour les formes mucineuses qui sont CA125 ngatives.

    CLinique et ChOgrAphie peLvienneLexamen clinique, notamment lorsquil combine TV et TR, semble plus sen-sible que lchographie pelvienne pour la recherche de rcidive pelvienne.Nanmoins, lchographie pelvienne transvaginale reste indispensable pour le suivi des jeunes patientes traites par une chirurgie conservatrice.

    sCAnner AbdOminO-peLvienPour la surveillance, le scanner a une sensibilit qui varie de 40-63 %, une spcificit de 50-94 %, avec une Va-leur Prdictive Positive (VPP) de 67 83 % et une Valeur Prdictive Ngative de 25 83 %.Lintrt principal du scanner dans la surveillance est dapporter des l-ments pour discuter dune chirurgie secondaire de dbulking.

    irmLIRM reste en cours dvaluation et

    nest pas recommande en routine. Elle peut prciser des lsions dou-teuses en scanner, notamment en rai-son de laugmentation de la spcificit en pelvien.

    tep-sCAnnerUne analyse poole de 6 tudes montre que le TEP pour la surveillance prsente une sensibilit de 90 % et une spcificit de 86 %. Le TEP est un examen prcieux pour dtecter des rechutes ganglionnaires et extra- abdominales. Sa performance en cas de tumeurs mucineuses reste incer-taine (Gu 2009,Kim 2007).

    2- surveillance au cours du traitement de chimiothrapieLe suivi du CA125 en COurs de trAitement est reCOmmAndLa rponse au traitement est dfi-nie par une baisse au moins gale 50 % du CA125 sous les conditions ci-dessous (critres du GCIG)(Rustin, 2011) : si le taux du CA125 tait au moins gal 2 fois la suprieure de la nor-male avant le dbut de traitement ; si la baisse est confirme 28 jours ; rappel : le CA125 nest pas fiable aprs un geste sur la plvre (ponction pleurale) ou sur le pritoine (ponction dascite). Attention ! Le CA125 nest donc pas fiable aprs une intervention pour cancer de lovaire.

    imAgerie Si la chirurgie initiale a obtenu une ex-rse complte des lsions tumorales et que lexploration a t complte, il nexiste pas dintrt faire un scan-

    ner post-opratoire (artfacts) avant la chimiothrapie.En cas de chirurgie incomplte, il est recommand de faire un scan-ner thoraco-abdomino-pelvien aprs lintervention et, en cas danomalie, un scanner de contrle la fin de la chimiothrapie.

    3- surveillance aprs le traitement de chimiothrapierLe du CA125Ltude randomise MRC OV05 and EORTC 55955 (Rustin 2010) montre quun traitement de chimiothrapie prcoce, dont lindication est base sur la simple augmentation du CA125, napporte pas de bnfice par rapport un traitement initi seulement lors de la survenue de symptmes.En effet, dans cet essai, la chimioth-rapie initie seulement sur le taux du CA125, fait dmarrer le traitement de 2e ligne 4,8 mois plus tt que si on attend lexpression clinique et celui de 3e ligne 4,6 mois plus tt , sans bnfice de survie globale (hazard ratio de 0,98, p = 0,85) ni de qualit de vie.A linverse, deux tudes rtrospectives suggrent que la surveillance par le CA125 pourrait tre utile pour permettre une chirurgie secondaire optimale. Dans ltude de Fleming et al. (2011), chaque semaine de retard aprs llvation du taux de CA125 est corrle un risque de 3 % de ne pas faire une chirurgie optimale qui apporte dans cette tude une diffrence significative de survie. De faon similaire, Tanner a compar les patientes (n = 99) dont la rcidive a t dtecte devant une augmentation du taux du CA125 lors des visites prvues

  • 14 // OCtObre 2013

    Cancer de lovairede la patiente ge

    Claire Falandry, Michel Fabbro, Anne Lesoin,Olivier Gurin, Jean-Emmanuel Kurtz.

    introductionLe cancer de lovaire de la patiente ge constitue un enjeu oncogria-trique important, non seulement du fait de ses caractristiques pidmiolo-giques mais aussi des modalits de sa prise en charge mdico-chirurgicale.Du point de vue pidmiologique, les

    donnes INVS 2005 montrent un pic dincidence aprs 75 ans et 42 % des prs de 4 400 nouveaux cas par an in-terviennent chez des patientes de plus de 70 ans (Blot 2008). La proportion de stades avancs, FIGO III et IV, dj majoritaires aux ges plus jeunes, aug-mente avec lge (Yancik 1993, Young

    1989), probablement du fait dune maladie longtemps asymptomatique et dun retard lorganisation dexamens para-cliniques. Plus globalement, les critres histo-pronostiques initiaux sont gnralement plus mauvais : plus de stades avancs, dhistologies mixtes, moins de tumeurs diffrencies.

    Au total, les recommandations sont Lexamen clinique plus ou moins dosage des marqueurs (CA125) sans imagerie est le suivi standard des patientes atteintes de cancer de lovaire aprs le traitement. Le rythme est de tous les 3 mois pendant 2 3 ans, puis tous les 6 mois jusqu 5 ans - Avis dexperts Le CA125 slve avant la rcidive clinique et prsente un intrt dans le diagnostic de la rcidive localise. Niveau 2 Grade B Un examen radiologique est recommand en cas dascension des marqueurs ou apparition de symptmes - Avis dexpert Un TEP-scanner est une option si un projet chirurgical est envisag - Avis dexpert Pas de traitement systmique recommand sur une simple augmenta-tion des marqueurs - Niveau 1 Grade A

    Fleming nd, Cass i, Walsh Cs et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21300398. CA125 sur-veillance increases optimal resectability at secondary cytoreductive surgery for recurrent epithelial ova-rian cancer. gynecol Oncol 2011 may 1 ; 121(2) : 249-52. gu p, pan LL, Wu sq et al. CA 125, pet alone, pet-Ct, Ct and mri in diagnosing recurrent ovarian carcinoma: a systematic review and meta-analysis. eur J radiol 2009 ; 71(1) : 164-174. Kim CK, park bK, Choi JY et al. detection of recurrent ovarian cancer at mri: comparison with integrated pet/Ct. J Comput Assist tomo 2007 nov-dec ; 31(6) : 868-75, 2009 Jul ; 1(1) : 164-74. rustin gJ, van der burg me, griffin CL et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20888993. early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (mrC Ov05/eOrtC 55955): a randomised trial. Lancet 2010 Oct 2 ; 376(9747) : 1155-63. rustin gJ, vergote i, eisenhauer e et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21270624. definitions for response and progression in ovarian cancer clinical trials incorporating reCist 1.1 and CA 125 agreed by the gynecological Cancer intergroup (gCig). int J gynecol Cancer 2011 Feb ; 21(2) : 419-23. tanner eJ, Chi ds, eisenhauer eL et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20153027. surveil-lance for the detection of recurrent ovarian cancer: survival impact or lead-time bias? gynecol Oncol 2010 may; 117(2): 336-40.

    Bibliographie

    de surveillance et celles dont la rcidive sest rvle par des manifestations cliniques (n = 22) (Tanner 2010). Les rechutes diagnostiques par des symp-tmes rvlateurs bnficient de moins de chirurgie optimale (57 % vs 90 %, p = 0,053), dune survie aprs rcidive (29,4 vs 45 mois, p = 0,006), et globale (50,7 vs 71,9 mois, p = 0,004) infrieure celles diagnostiques au cours du suivi par le CA125.

    4- cas particulierssurveiLLAnCe sOus trAitement pAr AntiCOrpsTraitement par anticorps monoclonal murin. Au cours de ces traitements, des anticorps humains antisouris peuvent tre secrts et interfrer avec le taux de CA125. Dans ces conditions, il nest pas recommand de modifier le traitement sur le taux de CA125 seul, mais sur limagerie. Niveau 2 grade B

    surveiLLAnCe en CAs de CA125 nOrmAL Au dpArtIl sagit dun cas exceptionnel en cas de stade avanc puisque 98 % des stades III-IV ont un CA125 pr op lev et 67 % des stades I-II. Environ seulement 15 % de ces patientes CA125 initialement normal vont voir le CA125 augmenter

    en cas de rechute. Recommandation : les patientes avec CA125 initial normal doivent tre surveilles du point de

    vue clinique, avec la ralisation dune imagerie en cas dapparition de symp-tmes. l

  • OCtObre 2013 // 1514 // OCtObre 2013

    Du point de vue thrapeutique, le standard thorique de prise en charge est rest pour beaucoup lassocia-tion dune cytorduction complte et dune chimiothrapie par carbopla-tine-paclitaxel, par analogie avec les donnes obtenues chez les patientes plus jeunes (Zola 2007). Nanmoins les donnes de pratique mettent en vidence un excs dabstention de chirurgie, des monothrapies plus frquentes, des reports et diminu-tions frquentes de doses (Hershman 2004). Si la mdiane de survie glo-bale dpasse actuellement 35 mois dans la plupart des sries publies (Spriggs 2001), les donnes de survie des patientes les plus ges, dans des analyses de population ou mme dans les essais randomiss, restent trs inf-rieures. Lge constitue un facteur pro-nostique pjoratif indpendant pour la survie (Alberts 1993, Thigpen 1993) et cette diffrence a eu tendance sag-graver avec lamlioration des tech-niques de prise en charge (Chan 2006, Barnholtz-Sloan 2003, Chan 2003), ce qui souligne limpact de lge sur la dcision thrapeutique, souvent consi-dre comme suboptimale.Cette contradiction entre les stan-dards thoriques de prise en charge, considrs comme faisables chez des patientes ges slectionnes et les donnes de pratique illustre la nces-sit, communment admise en onco-griatrie, dune adaptation du projet thrapeutique aux donnes dune va-luation oncogriatrique. A cette nces-sit rpondent trois cueils. Il sagit tout dabord des biais de recru-tement dans les grands essais interna-tionaux qui, lorsquils ne restreignent pas linclusion sur un critre dge, favorisent linclusion des patientes les moins ges et les moins vulnrables dans les essais randomiss, du fait de critres dinclusion restrictifs ou des propres limitations des investigateurs.Le deuxime cueil est labsence de prise en compte, dans les grands es-sais randomiss incluant des patientes ges, des covariables griatriques. En dehors des critres dexclusion propres chaque essai et limitant souvent lin-

    clusion des patientes ges, le coup dil clinique de linvestigateur consti-tue le principal frein, en labsence de donnes griatriques objectives. Les facteurs interfrant avec linclusion des patients gs dans des essais cliniques incluent ainsi les perceptions du m-decin, la crainte dune perte de temps, certains critres dinclusion restrictifs, portant notamment sur les comorbidi-ts, ou un contexte socio-conomique jug dfavorable (Townsley 2005, Villella 2005). Dans lanalyse de la cohorte des patientes non incluses dans les essais de lAGO, les patientes non incluses taient plus ges que leurs contre-parties incluses (mdiane 66,7 contre 57,2 ans), et la prise en charge diffrait notamment sur la qua-lit de la cytorduction chirurgicale (Harter 2005).Le troisime cueil enfin est li au faible nombre dessais spcifiques des patientes ges et lhtrognit des covariables griatriques explores, dans des essais de petite taille, gnralement de phase II non comparatifs, dont les conclusions permettent difficilement llaboration de recommandations.Ce travail de synthse collige les don-nes disponibles et a propos des re-commandations dont le niveau scienti-fique est parfois limit par le manque de donnes disponibles. Il se dcline dans la rponse aux interrogations suivantes : (1) A partir de quel seuil chronolo-gique une patiente doit-elle tre consi-dre comme ge ? (2) Quels sont les facteurs de vul-nrabilit physiologique susceptibles dinteragir avec la prise en charge et valuer ? Quels sont les outils dispo-nibles ? (3) Quel est le positionnement de la chirurgie ? (4) Quelle chimiothrapie de pre-mire ligne pour quelles patientes ? (5) Quelle chimiothrapie proposer en cas de rechute ?

    dfinition de la population ciblePar accord professionnel, le domaine dapplication de ces recommandations

    portant sur le cancer de lovaire chez la patiente ge a t fix arbitrairement partir de 70 ans. Cet ge correspond aux propositions de la SIOG, limpact du vieillissement tant trs htrogne entre 70 et 75 ans.

    Recommandation Age suprieur 70 ans :Accord professionnel

    une pOpuLAtiOn sOus-reprsente dAns Les essAis CLiniquesIl est prsent bien tabli que les pa-tientes ges sont sous-reprsentes dans les essais cliniques. Ainsi, dans une analyse rtrospective de 164 es-sais du SWOG (South West Oncology Group) ayant inclus 16 396 patients dans les annes 90, lge constituait un frein linclusion (Hutchins 1999). Dans le cas des cancers de lovaire, les patientes de plus de 65 ans repr-sentaient 30 % des patientes incluses alors quelles constituaient plus de 48 % de la population globale des patientes. Dans une analyse de la Food and Drug Administration com-parant des patients inscrits dans des essais denregistrement de nouvelles drogues la dmographie des cancers du registre SEER, seulement 20 % et 9 % de malades du cancer de plus de 70 et 75 ans taient inclus dans des tests cliniques, alors quils reprsen-taient respectivement 46 % et 31 % de la population globale (Talarico 2004). Pour les essais nord-amricains (GOG) les raisons invoques de non-inclusion des patientes ges comprenaient linligibilit des patientes, leur refus, et la dcision de linvestigateur (Moore 2004). Parmi les causes de non-recru-tement dans lessai AGO-OVAR-7, 9 % taient relies une dcision de linvesti-gateur, elle-mme motive par lge des patients dans 59 % des cas, 34 % des critres de non-ligibilit, excluant parti-culirement les patientes ges (Harter 2005). Dans lensemble de ces tudes le refus des patientes tait un motif mar-ginal. Ainsi, dans une population de

  • 16 // OCtObre 2013

    patients atteints de cancer, de plus de 70 ans, 75 % accepteraient de partici-per un essai clinique (Townsley 2006).

    une pOpuLAtiOn htrOgne, des tudes htrOgnes, des prAtiques htrOgnesDans le domaine de la chirurgie, lana-lyse des conclusions, souvent contra-dictoires, des diffrentes tudes dis-ponibles doit prendre en compte non seulement le type dtude ralise, r-trospective ou prospective, son effectif, ses critres dinclusion officiels mais galement les caractristiques des patientes effectivement incluses. Les conclusions trs optimistes de certains auteurs, considrant la balance bn-fice/risque dune chirurgie premire comme aussi favorable que chez une patiente plus jeune, sont bien sr radi-calement opposes celles dauteurs ayant spcifiquement tudi les pa-tientes ges de plus de 80 ans, mais aussi aux rsultats des essais interna-tionaux pourtant slectifs. De mme, les conclusions apportes par une analyse en sous-groupe dun grand essai randomis valuant des proto-coles de chimiothrapie sans limite dge mais ayant inclus un faible pour-centage de patientes de plus de 70 ans dont la mdiane dge est infrieure 75 ans ne sont pas comparables celles dune tude spcifique dont la mdiane dge est proche de 80 ans.Sur la base des grands essais rando-miss internationaux, les patientes de moins de 75 ans ne prsentant aucun critre de vulnrabilit griatrique apparaissent susceptibles de rece-voir les standards de prise en charge valids chez les patientes plus jeunes. Au contraire, les patientes prsentant un ou plusieurs critres de vulnrabi-lit justifient la fois dune valuation et dventuelles interventions gria-triques. Ainsi, lorientation dune pa-tiente vers le griatre justifie dun pre-mier niveau de dpistage, ralis par le cancrologue. Dans cette perspective, plusieurs outils simples ont t dve-lopps, permettant lorientation des patientes oncogriatriques selon des critres objectifs.

    Figure 1- Les domaines de lvaluation griatrique. Adaptation franaise de Wieland 2003.

    Composante lments du diagnostic

    evaluation mdicale Liste des problmesComorbidits et leurs degrs de svritCo-mdicationsstatut nutritionnel

    evaluation fonctionnelle Activits quotidiennes de base (chelle AdL)Activits quotidiennes instrumentales (chelle iAdL)Activits quotidiennes - exercice physiquedmarche et quilibre

    evaluation psychologique statut cognitif (mini-mental status)tat motionnel

    evaluation sociale besoins et ressources financiersprise en charge mdicale et sociale

    evaluation du cadre de vie sret du cadre de vieAccs aux soins (transport) et/ou tlsurveillance

    Figure 2- Le score g8 (soubeyran 2011).

    items rponses possibles (score)

    A Le patient prsente-t-il une perte dapptit ?A-t-il mang moins ces 3 derniers mois par manque dapptit, problmes digestifs, diffi-cults de mastication ou de dglutition ?

    0 : anorexie svre1 : anorexie modre2 : pas danorexie

    b perte rcente de poids (< 3 mois) 0 : perte de poids >3 kg1 : ne sait pas2 : perte de poids entre 1 et 3 kg3 : pas de perte de poids

    C motricit 0 : du lit au fauteuil1 : autonome lintrieur2 : sort du domicile

    e problmes neuro-psychologiques 0 : dmence ou dpression svre1 : dmence ou dpression modre2 : pas de problme psychologique

    F indice de masse corporelle (imC) 0 : imC < 18,51 : imC = 18,5 < 212 : imC = 21 < 233 : imC = 23 et > 23

    h prend plus de 3 mdicaments 0 : oui1 : non

    p Le patient se sent-il en meilleure ou moins bonne sant que la plupart des personnes de son ge

    0 : moins bonne0,5 : ne sait pas1 : aussi bonne2 : meilleure

    Age 0 : > 851 : 80 - 852 : < 80

    tOtAL 0 - 17

  • OCtObre 2013 // 1716 // OCtObre 2013

    place de lvaluation griatriQue - les outils disponiblesquAnd rALiser une vALuAtiOn griAtrique et AveC queLs OutiLs dAns Le CAnCer de LOvAire ?LEGA ou Comprehensive Geriatric As-sessment (CGA) correspond une ap-proche multi-dimensionnelle du vieil-lissement dveloppe par les griatres.Globalement, lvaluation griatrique, sans spcialisation oncologique, am-liore la prise en charge du sujet g, notamment par la prservation de lau-tonomie (niveau de preuve 1, grade A ; Fletcher 2004, Stuck 2002) et ladap-tation des thrapeutiques, bien que lamlioration de la survie reste contro-verse (Stuck 2002, Wieland 1994).

    Ses objectifs en oncologie sont : dvaluer lesprance de vie indivi-duelle en hirarchisant limportance pronostique des diffrentes patholo-

    griatres, sest faite jour la ncessit dun dpistage initial des critres de vulnrabilit, selon des critres repro-ductibles.

    vers une strAtgie en deux tApes: Les OutiLs de dpistAge Certains outils de dpistage ont t d-velopps et tests sur des populations spcifiquement oncogriatriques, afin

    gies dont souffre le patient, y compris le cancer ; dvaluer les rserves fonctionnelles du patient (perte progressive de la tol-rance aux stress), afin de prdire les toxicits des traitements ; de reconnatre et de rsoudre des situations comme la dpression ou la dnutrition, susceptibles daltrer la qualit de vie du patient et de diminuer la tolrance aux traitements anticanc-reux.Nanmoins le poids de lvaluation griatrique sur la dcision oncologique est variable en fonction du contexte carcinologique et de la balance bn-fice/risque du projet thrapeutique et certains auteurs appellent de leurs vux une valuation griatrique adap-te chaque situation carcinologique.

    Lvaluation griatrique prend en compte les spcificits de la popula-tion ge, son htrognit et sa vul-nrabilit, les notions de vieillissement tissulaire et de diminution des rserves fonctionnelles. Dun point de vue pra-tique, elle explore de faon simplifie (cest--dire faisable par le mdecin spcialiste) ou approfondie (en unit

    de dtecter les patients susceptibles de prsenter des critres de vulnrabilit griatriques. Les critres de qualit de tels scores sont bass sur leur simpli-cit, leurs valeurs prdictives positive et ngative pour la dtection de problmes griatriques. Parmi ces outils, le score VES13 a t dvelopp initialement sur une population sans spcificit oncolo-gique et valid spcifiquement en onco-griatrie (niveau 2 grade B ; Molina-Gar-rido 2011, Luciani 2010).Un autre outil, le aCGA, publi en 2005, est lui de niveau 4, grade C (Hurria 2005). Le score G8, en huit items, a t valid prospectivement de 2008 2012 chez 1 668 patients gs de plus de 70 ans et atteints des 5 cancers les plus frquents (sein, prostate, clon/rectum, poumon, lym-phome non hodgkinien). Du fait de sa simplicit, dune meilleure sensibilit que le VES13, bien que sa spcificit soit plus faible, et dune excellente reproductibilit, ce score est loutil de rfrence, prconis par lINCa, dans le cadre dun dpistage griatrique (ni-veau 2 grade B ) (Fig. 2). Selon cette

    dvaluation griatrique) cinq dimen-sions de la personne ge (Wieland 2003) : mdicale : comorbidits, co-mdica-tions ; fonctionnelle : autonomie ; nutritionnelle ; psycho-cognitive ; socio-environnementale. Pour chacune de ces composantes, des outils (grilles, tests et question-naires) dutilisation rapide ont t d-velopps pour permettre une standar-disation (Fig. 1).A lissue de cette valuation, une syn-thse aboutit des recommandations et un programme dintervention griatrique. Un tel programme a mon-tr son intrt spcifiquement dans une population ge vulnrable, alors quelle ne semble pas bnficier aux populations ne prsentant aucun cri-tre de vulnrabilit ni aux patients les plus fragiles ou en situation terminale. Compte tenu de la relative pnurie en

    tude, tout patient de score 14 pr-sente un risque de 76,6 % de prsen-ter un problme griatrique et justifie dune valuation griatrique multidi-mensionnelle (Soubeyran 2011).Pour mmoire, cette population repr-sentait prs de 70 % de la population globale.

    Recommandation Un dpistage griatrique par G8 est recommand pour toute patiente 70 ans Une valuation griatrique est recommande si G8 14 Niveau 2, grade B => Argumentaire :- Ces outils permettent lidentification des patientes risque griatrique Niveau 2, grade B- Lvaluation griatrique si suivie daction correctrice a un impact positif sur lautonomie fonctionnelle Niveau 1, grade A

    Lvaluation griatrique explore les domaines suivants :- mdical : comorbidits, co-mdications, nutrition ;- fonctionnel : autonomie ;- nutritionnel ;- psycho-cognitif ;- socio-environnemental. Accord professionnel

  • 18 // OCtObre 2013

    vALuAtiOn griAtrique pr-OprAtOireLa prise en charge chirurgicale de la patiente ge sassocie classiquement un surcrot de morbi-mortalit post-op-ratoire et des dures dhospitalisation plus longues. Certains auteurs ont va-lu limpact de paramtres griatriques sur les suites opratoires. Une hypoal-buminmie initiale constitue ainsi un facteur prdictif de chirurgie sous-opti-male. A prise en charge comparable par un chirurgien entran, lge lui-mme et les comorbidits ont un impact sur la mortalit per-opratoire (Audisio 2008).Les outils pr-opratoires classique-ment employs pour lvaluation du risque pri-opratoire nont pas t va-lus chez une population ge (Moore 2008). Le PACE (Preoperative Assess-ment in Eldercly Cancer patients) dve-lopp par Audisio et coll. (Audisio 2008) combine la fois des outils dvaluation pr-anesthsique, le score ASA et le score SARTARIANO, une valuation griatrique multi-dimensionnelle et une valuation de la fatigue par le score BFI (Brief Fatigue Illness) et du perfor-mance status. Selon une tude pros-pective sur 460 patients oprs pour des tumeurs solides les items associs en analyse multivarie avec un excs de complications pri-opratoires taient lexistence dune dpendance pour les IADL (activits instrumentales de la vie quotidienne, score < 8), un PS (perfor-mance status) > 1, une fatigue mod-re svre avec un score BFI > 3. De mme une dpendance pour les ADL (activits basales de la vie quotidienne) et/ou les IADL et un PS > 1 taient des facteurs de risque dhospitalisa-tions prolonges (> 30 jours). Ntaient inclus que des patients sans troubles cognitifs svres (MMS 18). Le PACE est le seul outil valid prospectivement dans cette indication et son utilisation doit tre encourage largement pour lvaluation du risque opratoire dans le cadre dtudes prospectives.

    place de la chirurgieimpACt de LgeDans la pratique, les patientes ges

    ont moins de chirurgies radicales que leurs homologues plus jeunes, mme avec des comorbidits comparables (Uyar 2005). Alors que la chirurgie de rduction tumorale maximale reste, lre des sels de platine, lun des dter-minants les plus puissants de la survie dans le cancer avanc de lovaire (Bris-tow 2002), le rsultat de la rduction tumorale est dautant moins bon que lge avance (Wimberger 2006).En thorie, lge en lui-mme ne devrait pas interfrer avec le traitement chirur-gical. Selon de nombreuses sries, les taux de rduction tumorale maxi-male ne sont pas diminus avec lge (Uyar 2005, Ben-Ami 2006, Venesmaa 1992). Dans une tude rtrospective de cohorte comparant 45 patientes de 70 ans ou plus 143 patientes plus jeunes, seulement 54,3 % des patientes ges ont eu une cytorduction pri-maire par rapport a 84,5 % du groupe plus jeune (p = 0,001) (Bruchim 2002). Nanmoins, pour les patientes effecti-vement opres, le taux de chirurgies optimales tait quivalent quel que soit lge (53 % vs 54 %) (Bruchim 2002). Les mmes conclusions ont t tires dune tude multicentrique portant sur 131 patientes ges de plus de 70 ans et dune tude rtrospective comparant 129 patientes de moins de 70 ans 45 plus ges (Uyar 2005, Wright 2004). Selon ces auteurs, lge naurait pas dimpact sur les taux de complications post-opratoires et selon Wright sur la dure de sjour hospitalier et sur la survie (Wright 2004). De fait, lamlio-ration des techniques chirurgicales et des soins intensifs en priopratoire et

    la planification des conditions chirurgi-cales ont permis une diminution de la mortalit de 8,9 % moins de 3,2 % (Lichtinger 1986). Ces rsultats opti-mistes doivent nanmoins tre pon-drs par limpact pjoratif de lge sur la ralisation post-opratoire dune chimiothrapie. Selon Bruchim et Uyar, lge a un impact significatif sur la ra-lisation dune chimiothrapie base de platine avec des taux plus levs de toxicit, de rduction de doses et de report des traitements (Uyar 2005, Bru-chim 2002).

    Face ces donnes thoriques, dautres sries suggrent un impact pjoratif de lge la fois sur les suites opratoires et la qualit de la rsection. Selon une analyse rtrospective du GOG (Gyneco-logic Oncology Group) portant sur 6 es-sais cliniques, utilisant des procdures standardises dvaluation et ayant inclus des patientes relativement slec-tionnes, lge est corrl un risque accru de masses rsiduelles (Thigpen 1993). Dans une tude rtrospective portant sur des patientes de plus de 80 ans, le risque de mortalit atteignait 11 %, les morbidits majeures 38 % et les dures dhospitalisation taient pro-longes. Si la qualit de la rsection a eu un impact significatif sur la survie, un reliquat tumoral < 1 cm na pu tre obtenu que chez 25 % des patientes opres (Cloven 1999). Selon une autre tude rtrospective (2001-2006) portant sur 85 patientes octognaires, la chirurgie de rduction tumorale a t ralise chez 80 % des patientes, au prix dune mortalit post-opratoire majeure, de 13 % avant la sortie de lhpital et 20 % dans les 60 jours sui-vant la chirurgie. Parmi les patientes opres, 13 % nont pas pu recevoir de traitement adjuvant, 22 % ont t traites avec platine en monothrapie et 37 % nont pu avoir plus de 3 cycles de chimiothrapie. Les auteurs en ont conclu la ncessit, pour les patientes de plus de 80 ans, dune approche trs prudente vis--vis de la chirurgie pre-mire (Moore 2008).Selon une autre tude de cohorte ra-lise entre 1990 et 2000, la chirurgie

    Recommandation Lvaluation griatrique pr-opratoire permet de prdire la morbi-mortalit post-opratoire.- Le score PACE est le seul valid. Niveau 2, Grade B- Il doit tre valid dans le cadre dtudes prospec-tives spcifiques. Accord professionnel

  • OCtObre 2013 // 1918 // OCtObre 2013

    des patientes de plus de 80 ans en-tranait des hospitalisations plus lon-gues (mdiane de 1 jour vs 7 jours, p < 0,0001) et un taux de mortalit dans les 30 jours 2,3 fois plus lev (5,5 % vs 2,4, p = 0,036) (Diaz-Montes 2005).

    Dans la pratique, lge reste un fac-teur prdictif de traitement chirurgical sous-optimal (Ries 1993, Freyer 2005, Trdan 2007). Les raisons invoques sont des stades plus avancs au dia-gnostic, les craintes relatives lexcs de morbi-mortalit pri-opratoire mais aussi des facteurs socio-conomiques ou gographiques (Chan 2003, Ver-celli 2000). Les personnes ges sont plus souvent prises en charge dans lurgence, par des chirurgiens non sp-cialiss, chirurgiens gnralistes ou les gyncologues-obsttriciens (Hightower 1994) et moins frquemment dans des centres universitaires (Diaz-Montes 2005). Au-del de 65 ans le recours la chirurgie durgence est associ un excs de mortalit (20,1 % vs 5,6 %) (Thrall 2011).Selon une tude rcente issue de la base SEER (Surveillance Epidemiology and End Results), un groupe haut risque de mortalit post-opratoire (30 jours) a t identifi sur les critres suivants : ge > 75 ans et stade IV ou stade III avec une comorbidit (Thrall 2011). Selon une autre tude rtro- spective, portant sur 28 651 patientes, les facteurs prdictifs de morbi-morta-lit post-opratoire en analyse multi-varie comprenaient lge, le nombre de comorbidits et la lourdeur du geste chirurgical (rsections visc-rales) (Wright 2011). Lorsquun geste chirurgical est envisag, limportance du respect des critres de qualit du geste opratoire est primordiale. Ces critres comportent lvaluation pr-anesthsique et griatrique pr-opra-toire, le respect des recommandations de nutrition pri-opratoire en fonction du statut nutritionnel (Arends 2006), lenvironnement professionnel chirur-gical (centre de rfrence, chirurgien entran, chirurgie programme) et la voie clioscopique initiale.

    pLACe de LA ChimiOthrApie nOAdJuvAnteLes rsultats controverss sur la chirurgie des patientes et la rticence des chirur-giens pratiquer une chirurgie de rduc-tion tumorale chez les patientes ges vulnrables a conduit certaines quipes voquer, spcifiquement dans la popu-lation ge, lintrt dune approche no-adjuvante. Selon les donnes de ltude EORTC-GCIG, la chirurgie dintervalle ne semble pas aggraver le pronostic par rap-port la chirurgie de rduction tumorale primaire suivie de chimiothrapie pour

    une morbidit post-opratoire moindre (Vergote 2010). Bien que ces rsultats restent pour une population plus jeune un sujet de dbat et que les patientes ges ne reprsentaient quune mino-rit des patientes incluses, ce traitement apparat comme une alternative chez les patientes ges vulnrables ou prsen-tant une forte masse tumorale initiale (Chi 2011, Vergote 2011). Selon une tude rtrospective, les pratiques vont dans le sens dun recours plus systma-tique la chimiothrapie no-adjuvante aprs 70 ans (43,3 % contre 13,4 %,

    Recommandation Quel que soit lge, la qualit de la chirurgie de cytorduction est un facteur pronostique majeur Niveau 1, Grade A- Objectif : R0 Lenvironnement chirurgical est fondamental. Son impact sur la morbi-mortalit pri-opratoire saccrot avec lge : Niveau 2, Grade B- chirurgien entran ;- centre de rfrence ;- chirurgie programme.

    Nanmoins, la chirurgie doit tre utilise avec prudence :- lge a un impact majeur sur le risque de morbi-mortalit pri-opratoire ;- la probabilit dune rsection R0 diminue avec lge ;- elle peut compromettre la ralisation de la chimiothrapie ultrieure. Niveau 2

    Le conditionnement pr-opratoire comporte :- valuation griatrique pr-opratoire - Nutrition pr-opratoire (Recommandations ESPEN) : - Immuno-nutrition pr-opratoire dans tous les cas - Nutrition entrale 10-14 jours avant le geste si dnu- trition svre. Niveau 1, Grade A

    Le bilan lsionnel per-opratoire est une aide importante la dcision et lvaluation pronostique.Abord clioscopique premier Accord professionnel

    Lobjectif de la prise en charge des FA est dadapter la squence chirurgie/chimiothrapie la patiente, en vi-tant le sur-traitement mais surtout le sous-traitement. Accord professionnel

    Certaines procdures chirurgicales sont viter :- laparotomie exploratrice simple ;- rsections tendues ;- stomies digestives.

  • 20 // OCtObre 2013

    p < 0,001) (Bruchim 2002). Cette atti-tude permet une diminution la fois des complications post-opratoires et des toxicits chimio-induites (McLean 2010).

    chimiothrapie de premire ligneimpACt de LgeDans le domaine de la chimiothrapie comme dans celui de la chirurgie, lla-boration de recommandations doit se baser sur la littrature disponible. Celle-ci oppose dune part les donnes gn-ralement rassurantes des tudes des patientes ges issues des analyses en sous-groupes de grands essais inter-nationaux sans limitation sur lge aux essais spcifiques, dcrivant des popu-lations plus vulnrables.En effet, au cours des premires tudes randomises de lre des sels de platine, les patientes ges ont t exclues ou slectionnes sur des critres restrictifs dinclusion. Nanmoins, quelques ana-lyses de sous-groupes ont t publies, concluant lexistence dun rapport bnfice/risque similaire celui des patientes plus jeunes, avec un discret excs dhmatotoxicit mais une meil-leure tolrance digestive, voire pour certaines une meilleure qualit de vie pendant la chimiothrapie, et la mme efficacit (Hershman 2004, Eisen-hauer 2007, Giovanazzi-Bannon 1994, Le 2004). Dans une analyse de sous-groupe de lessai AGO-OVAR3 portant

    sur 103 patientes de plus de 70 ans (13 % de la population totale de ltude, ge mdian : 73), il nexistait aucune dif-frence entre les patientes ges et plus jeunes en termes de dose-intensit de paclitaxel, de carboplatine ou de cispla-tine, de tolrance et de qualit de vie, ex-cept un excs de neutropnies fbriles (5 % contre 1 %, p = 0,005) et darrts prmaturs souvent inexpliqus des traitements (Hightower 1994). Selon plusieurs tudes rtrospectives (Villella 2002), la chimiothrapie standard est faisable, au prix dun excs de reports ou de diminutions de doses (Ceccaroni 2002). Selon Eisenhaurer, les taux de rponse, de rsistance de platine, de PFS et dOS taient similaires chez les patientes de plus de 65 ans aux plus jeunes (Eisenhauer 2007). Enfin Her-shman et coll. ont conclu, partir dune analyse de population issue du registre SEER, que les patientes ges de plus de 65 ans traites par sels de platine am-lioraient leur taux de survie de 38 %, une proportion similaire celle obtenue chez les patientes plus jeunes, justifiant une augmentation de leffort pour traiter les patientes ges comme les plus jeunes (Hershman 2004).

    Nanmoins des rsultats contradictoires ont galement t publis. Selon une analyse rtrospective multicentrique dUyar sur les traitements administrs en fonction de lge, 36 % des patientes de la tranche dge 70-79 ans et 41 % des patientes de plus de 80 ans ont nces-sit des rductions de doses ou un arrt prmatur des chimiothrapies (Uyar 2005). Dans lanalyse rtrospective de Bruchim comparant une cohorte de 46 patientes de plus de 70 ans 143 pa-tientes plus jeunes, les patientes ges prsentaient plus de toxicits hmatolo-giques (75 % contre 36,3 %, p = 0,001) et faisaient lobjet de davantage de r-ductions de dose et de retards de traite-ments (60 % contre 22,4 %, p < 0,001, et 46,6 % contre 19,1 %, p = 0,004, res-pectivement) (Bruchim 2002). Dans la pratique, les tudes de popula-tion, principalement issues du registre SEER, ont montr un taux plus lev de monothrapies ou mme dabstention

    chez les patientes les plus ges. Selon lanalyse de Sundarajan et coll. Sur la priode 1992-96, labstention atteignait 17 % des patientes de plus de 65 ans et saccroissait avec lge. Compars la tranche dge 65-69 ans, les odd-ra-tios des patientes effectivement traites par chimiothrapie taient de 0,96 pour les 70-74 ans, 0,65 pour les 75-79 ans, 0,24 pour 80-84 ans, et 0,12 pour des patientes de plus de 85 ans, rvlant une diminution majeure de la chimiothrapie aprs 80 ans (Sundararajan 2002). Les raisons expliquant ces traitements sub-optimaux incluent lge lui-mme (Maas 2005), la crainte des comorbidits mais galement certains facteurs non mdi-caux comme lorigine socio-conomique ou ethnique (Sundararajan 2002). De plus, la cytorduction chirurgicale elle-mme semble en partie compromettre la faisabilit de chimiothrapie chez les personnes ges vulnrables (Uyar 2005, Bruchim 2002).

    impACt de LvALuAtiOn griAtrique - AdAptAtiOn thrApeutiquePartant du constat que les tudes en sous-groupe saccompagnent de biais de recrutement favorisant les patientes les moins vulnrables, le GINECO a consacr depuis 1997 un programme spcifique au cancer de lovaire des patientes ges. Le premier objectif tait danalyser la faisabilit de plusieurs stan-dards de chimiothrapie la lumire de certains lments de lvaluation gria-trique, avec des critres dinclusion aussi larges que possible, (PS 3, absence dexclusion des patientes prsentant des troubles cognitifs et capables de com-prendre le formulaire dinclusion, esp-rance de vie 3 mois). Dans la premire tude FAG1 ralise entre 1998 et 2000, 83 patientes ges de plus de 70 ans (ge mdian 73 ans) atteintes dun cancer de lovaire de stade III et IV ont reu 6 cycles de carboplat ine-cyclophosphamide toutes les 3 semaines (Freyer 2005). La probabilit de recevoir 6 cycles de traitement sans arrt prmatur li une toxicit grave, la progression tumorale, au dcs ou la dcision de

    Recommandation La chimiothrapie pre-mire (stades avancs)- diminue la lourdeur du geste opratoire ;- augmente les chances de rscabilit ;- diminue la morbi-mortalit pri-opratoire. Niveau 2, Grade B

    Elle constitue une bonne alternative chez la femme ge pour obtenir la rs-cabilit optimale. Accord professionnel

  • OCtObre 2013 // 2120 // OCtObre 2013

    Recommandation Donnes de pratique chez la femme ge : - augmentation de labstention et des monochimiothrapies ; - augmentation des arrts prmaturs des traitements : - Mais efficacit identique de la chimiothrapie lorsquelle est ralise. Donnes thoriques (analyses en sous-groupes) : - carboplatine paclitaxel faisable dans une population slectionne ; - augmentation des toxicits hmatologiques mais mme qualit de vie et meilleure tolrance digestive. Donnes spcifiques (populations vulnrables) Faisabilit dune chimiothrapie par : - carboplatine-cyclophosphamide ; - carboplatine AUC5-paclitaxel standard ; - carboplatine AUC5 ; - un protocole adapt de carboplatine AUC2 paclitaxel 60 mg/m 3 sem/4 (MITO5). En labsence de comparaison, ces protocoles sont les options thrapeutiques possibles Niveau 2, Grade B

    linvestigateur a t de 72 %. Aucun dcs toxique nest survenu et les toxi-cits observes taient gnralement surmontables.

    La deuxime tude FAG2, ralise de 2000 2003 dans les mmes centres GINECO et selon les mmes critres dinclusion a valu la faisabilit dune association de chimiothrapie par carbo-platine AUC5paclitaxel (CP). Le taux de faisabilit dfinie comme prcdemment a t de 68,5 %. Les caractristiques des patientes taient lgrement diffrentes avec notamment une augmentation du taux de rduction tumorale (40 % contre 21 % de rsidu tumoral 1 cm), une tendance linclusion de patientes moins ges et au meilleur Performance Status, pouvant tre expliques par la crainte des investigateurs proposer une bithrapie considre comme toxique des patientes vulnrables.

    Les donnes de ces deux tudes (n = 155 patientes) ont t regroupes dans une analyse rtrospective (Tr-dan 2007). Les dsordres motion-nels, valus par linvestigateur par la rponse La patiente vous parat-elle dprime ? constituaient un facteur de risque de dcs prmatur. Ce facteur de risque a t confirm par un score HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) 15 dans ltude FAG2, ce seuil

    distinguant deux populations aux m-dianes de survie globale trs diffrentes (12 mois vs 35 mois). Le stade FIGO initial (IV vs III) et une lymphopnie lin-clusion ont t galement significative-ment associs une faible survie. Eton-namment, et malgr les caractristiques plus favorables des patientes traites par lassociation CP, les courbes de survie des deux groupes de patientes ont t strictement comparables. Dans lanalyse pronostique multivarie, lutilisation du paclitaxel est apparue comme un facteur indpendant de mauvais pronostic pour la survie (HR = 0,42, p = 0,001). Avec la limite dinterprtation de cette ana-lyse rtrospective sur un chantillon de population relativement faible, ces don-nes soulvent la question de lutilit de la combinaison du paclitaxel au platine chez les patientes ges. Si lassocia-tion CP na pas entran daugmentation significative des toxicits ou des interrup-tions prmatures des traitements, elle a entran une rduction non significative de la faisabilit de la chimiothrapie par rapport au groupe CC (68,5 vs 72 %). Ces rsultats ont t comments par Zola et coll. dans un article ditorial, qui concluait, au regard des donnes dis-ponibles, labsence de preuves suffi-santes pour ne pas traiter les patientes ges avec un traitement standard ou de les exclure des essais randomiss (Zola & Ferrero 2007).

    Plus rcemment, Pignata et coll. ont rapport lessai de phase II multi-centrique MITO-5 dont lobjectif tait dvaluer la faisabilit dune associa-tion de carboplatine-paclitaxel hebdo-madaire : carboplatine AUC2 + pacli-taxel 60 mg/m J1, J8, J15 toutes les 4 semaines. Cette tude a inclus 26 patientes aux stades IC-IV pouvant tre considres comme vulnrables sur la base de leurs caractristiques griatriques : ge mdian de 77 ans, prsence de dpendance(s) pour les activits basales et instrumentales de la vie quotidienne (Pignata 2008). Le taux de ralisation de 6 cures de traitement sans arrt prmatur pour progression ou toxicit inacceptable a t cependant de 88 % et ce sch-ma peut tre considr comme une bonne alternative au carboplatine-paclitaxel standard.

    pLACe des thrApeutiques Ci-bLesIl ny a pas lheure actuelle dessai spcifique aux patientes ges, por-tant sur lefficacit et la tolrance des anti-angiogniques.Aucun des deux essais ICON7 et GOG218 ne prvoyait de limite dge suprieure en termes de critres din-clusion ; lge mdian des patientes incluses tait de 57 et 60 ans, avec un maximum de 82 et 89 ans pour

  • 22 // OCtObre 2013

    Alberts ds, dahlberg s, green sJ et al. Analysis of patient age as an independent prognostic factor for survival in a phase iii study of cispla-tin-cyclophosphamide versus carboplatin-cyclophosphamide in stages iii (suboptimal) and iv ovarian cancer. A southwest oncology group study. Cancer 1993 ; 71 : 618-27. Arends J, bodoky g, bozzetti F et al. espen guidelines on enteral nutri-tion: non-surgical oncology. Clin nutr 2006 ; 25 (2) : 245-59. Audisio rA, pope d, ramesh hs et al. shall we operate? preoperative as-sessment in elderly cancer patients (pACe) can help. A siOg surgical task force prospective study. Crit rev Oncol hematol 2008 ; 65 (2) : 156-63. barnholtz-sloan Js, schwartz Ag, qureshi F et al. Ovarian cancer: Changes in patterns at diagnosis and relative survival over the last three decades. Am J Obstet gynecol 2003 ; 189 :