Лечение остеопороза: от клинических рекомнедаций и клинической практике

это системное метаболическое заболевание скелета, которому свойственны снижение костной массы и нарушение микроархитектоники кости, что, в свою очередь, приводит к повышенной хрупкости костей и повышенной склонности к переломам

Перелом, произошедший в результате минимальной травмы (падения из положения стоя или ниже) или без нее

Снижение минеральной плотности кости (МПК) более чем на 2,5 SD от средних показателей молодых женщин

Медицинская и социальная

значимость остеопороза

определяется его

последствиями –

малоэнергетическими

переломами позвоночника

и трубчатых костей,

которые обуславливают

значительный подъем

заболеваемости,

инвалидности и

смертности среди лиц

пожилого возраста.

Остеопороз называют

тихой эпидемией из-за его

бессимптомного развития и

отсутствие

информированности

общественности.

Не молчи, распространи

знания!

1. Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261.

• СМЭР (в т.ч. ралоксифен)

• Бисфосфонаты

• Анти-RANKL-антитела(деносумаб)

• Ингибиторы катепсина К (одинакатиб)

• ПТГ (1-34) (терипаратид)

Снижение риска

вертебраль-ных и

невертебра-льных

переломов

Повышение минеральной

плотности костной ткани

Удобство в применении

Безопасность

2010

2012

Алендронат

Ризедронат

Золедроновая кислота

Терипаратид

Деносумаб (при раке простаты на АДТ)

2012

Кальцитонин

Ибандронат

Стронция ранелат

2013

Низкий риск: FRAX < 10% для основных остеопоротических переломов в течение 10 лет

Средний риск: FRAX 10-20% для основных остеопоротических переломов в течение 10 лет

Высокий риск: FRAX > 20% для основных остеопоротических переломов в течение 10 лет

Клинические факторы

риска

Предшест-вующийперелом

Другие клинические

факторы риска

Т-критерий <-2,5 SD

Нет

Не исследовать

МПК

Низкий риск

ключица, плечо,

запястье, таз,

бедро и голень

- 20-40% - 40-70%- 15-30%

Clin. Sci., 2007; 112: 77-91

Мощные ингибиторы резорбции костной ткани

Уменьшение активности остеокластов

Повышение формирования костной ткани

Сбалансированный метаболизм костной ткани

Увеличение минеральной плотности кости

(МПК)

Рост прочности кости

Торопцова Н.В., Никитинская О.А., Беневоленская Л.И Остеопороз - современные возможности

терапии и проблема приверженности пациентов лечению Фарматека. 2007; 6: 29-34.

Ризедронат Алендронат Ибандронат Золедронат

1 год– VERT-

NAн/д

Данные не

считались

–

HORIZON

3 года– VERT-

NA47% – FIT1 -BONE

–

HORIZON

4 года н/д 44% – FIT 2 н/д н/д

6 лет н/д н/д н/д–

HORIZON

3 года

– VERT

NA

20% – HIP

20% – FIT1 10% – BONE–

HORIZON

4 года н/д 12% – FIT 2 н/д н/д

5 года– VERT

MNн/д

н/д н/д

Ризедронат Алендронат Ибандронат Золедронат

Исследования,

в которых

переломы

бедренной

кости

определены

как первичная

конечная точка

Есть Нет Нет Есть

Переломы

бедраHIP

FIT 1

FIT 2 Данных нет

–

HORIZON

10.90%

2.50%

10.70%

3.30%

1.40%

8.00%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

Переломы позвонков

Переломы бедра Внепозвоночные переломы

Чи

сл

о п

ац

иен

тов

с н

ов

ым

и

пе

рел

ом

ам

и,

%

Плацебо Золедроновая кислота

70%*

41%*

25%*

*- P<0,001

Black D.M. N. Engl.J.Med., 2007; 358: 1809-1822

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес

Плацебо (n=1269) Золедроновая кислота (n=1272)

6,7%

Black DM, et al, N Eng J Med. 2007; 356:1809-1822

**

****

**

****

** - P<0,001

% и

зменени

й о

т и

сход

ного

уровня

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 мес 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес

Плацебо (n=3845) Золедроновая кислота (n=3851)

6,0%

Black DM, et al, N Eng J Med. 2007; 356:1809-1822

**** **

****

**** - P<0,001

% и

зменени

й о

т и

сход

ного

уровня

Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007.;357: 1799-1809

Месяцы

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18P = 0.0117

Кум

ул

яти

вн

ая

часто

та

(%)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Акласта 5 мг (n = 1065)

Плацебо (n = 1062)

Золедроновая кислота (n=1065)

Плацебо (n=1062)

10.9 3.30

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

6.2 30

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

5.3 3.20

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Black DM, et al, N Eng J Med. 2007; 356:1809-1822; Black DM, et al. ASBMR 2010 abstract 1070;

Black DM, et al. ASBMR 2013

70%49% 41%

ПЛ 3 года

ЗОЛ 3 года

ЗОЛ 6 лет

ЗОЛ 3 года +

ПЛ 3 года

ЗОЛ 6 лет +ПЛ 3 года

ЗОЛ 9 лет

n=190n=617

n=616

n=3889n=3876

Побочные эффекты

ЗОЛ 9 лет

(n=92),

n, %

ЗОЛ 6 лет + ПЛ 3

года (n=95),

n, %

Все побочные эффекты 80 (87,0%) 80 (84,2%)

Серьезные побочные эффекты 24 (26,1%) 28 (29,5%)

Общая смертность 1 (1,1%) 5 (5,3%)

Прерывание лечения из-за

побочных эффектов5 (5,4%) 8 (8,4%)

Снижение СКФ 6 (6,5%) 0 (0,0)

Острая почечная недостаточность 0 (0,0) 1 (1,1%)

Общие аритмии серьезные 1 (1,1%) 3 (3,2%)

Фибрилляции предсердий

серьезные1 (1,1%) 1 (1,1%)

Инфаркт миокарда 0 (0,0) 1 (1,1%)

ASBMR, 2013; presentation SA0389: Black D.M., Reid I.R., Cauley J.A., et al. The Effect of 6 versus 9 Years

of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Second Extension to the HORIZON- Pivotal

Fracture Trial (PFT)

Не было остеонекроза челюсти !

Не было случаев атипичных переломов костей !

Не было повышение риска фибрилляции

предсердий, требующих отмены золедроновой

кислоты !

Не было каких-либо показаний для отмены

препарата в долгосрочном исследовании по

сравнению с короткосрочным




Вследствие небольшого количества участников оценить

эффективность золедроновой кислоты в предупреждении

переломов невозможно, хотя отмечено дальнейшее

снижение риска переломов в сравнении с 6 годами

Пациенты с высоким риском остеопоротических

переломов могут выиграть от продолжения лечения до 9

лет, но многие пациенты могут прекратить лечение без

потери выгоды.

9-летнее исследование продемонстрировало, прежде

всего, безопасность золедроновой кислоты при

длительном применении




100% 36% 6%0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

Downey TW, et al. South Med J. 2006 Jun; 99 (6):570-575

Максимально

возможная защита

от перелома

Без пропуска

дозы

1 пропущенная

недельная

доза в месяц

Пропущена

половина из

требуемых доз

Систематический

обзор по 213

публикациям,

анализ по 34

исследованиям

Систематический

обзор по 2410

публикациям,

анализ по 30

исследованиям

Деносумаб 0.33 (0.26 to 0.41) 0.81 (0.69 to 0.96) 0.61 (0.37 to 0.98) 0.84 (0.64 to 1.11)

Стронция ранелат 0.72 (0.57 to 0.90) 0.88 (0.78 to 0.99) 0.89 (0.67 to 1.18) 0.98 (0.73 to 1.31)

Золедроновая

кислота

0.30 (0.24 to 0.38) 0.75 (0.65 to 0.87) 0.59 (0.42 to 0.83) Нет данных

Алендронат 0.56 (0.46 to 0.69) 0.85 (0.75 to 0.97) 0.65 (0.41 to 1.03) 0.81 (0.37 to 1.80)

Ризедронат 0.62 (0.50 to 0.77) 0.81 (0.71 to 0.92) 0.74 (0.59 to 0.94) 0.68 (0.42 to 1.07)

Ибандронат (per os) 0.51 (0.34 to 0.74) 1.11 (0.83 to 1.48) Нет данных Нет данных

Бисфософонаты

(per os)

0.58 (0.50 to 0.66) 0.85 (0.76 to 0.94) 0.73 (0.59 to 0.90) 0.79 (0.51 to 1.22)

Бисфосфонаты в/в 0.38 (0.23 to 0.63) 0.89 (0.61 to 1.31) 0.59 (0.42 to 0.83) Нет данных

Все бисфосфонаты 0.52 (0.42 to 0.66) 0.83 (0.75 to 0.91) 0.69 (0.57 to 0.82) 0.79 (0.51 to 1.22)

N. Freemantle et al // Results of indirect and mixed treatment comparison of fracture efficacy for

osteoporosis treatments: a meta-analysis Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198-012-2068-9 February 2012

0.45 (0.29 - 0.68)Деносумаб vs Стронций

1.08 (0.65 - 1.77)Деносумаб vs Золендронат

0.56 (0.36 - 0.86)

0.64 (0.36 - 1.16)

0 0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0

Деносумаб vs Алендронат

Деносумаб vs Ибандронат

Деносумаб vs Ризендронат 0.52 (0.33 - 0.82)


osteoporosis treatments: a meta-analysis Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198-012-2068-9,February 2012

0.92 (0.61 to 1.36)Деносумаб vs Стронций

1.08 (0.69 to 1.70)Деносумаб vs Золендронат

0.98 (0.67 to 1.49)

0.72 (0.43 to 1.21)

0 0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0



Деносумаб vs Ризендронат 1.02 (0.71 to 1.51)



0.68 (0.23 - 2.09)Деносумаб vs Стронций

1.03 (0.34 - 3.24)Деносумаб vs Золендронат

0.96 (0.33 - 2.82)

0 0.5 1 1.5 2.0 2.5 3.0



Деносумаб vs Ризендронат 0.81 (0.33 - 2.09)

НЕТ ДАННЫХ



В этом анализе

,имеют самую высокую вероятность быть

наиболее эффективными для непозвоночных и позвоночных

переломов и имеют наилучший эффект.

Hopkins Robert B., Goeree Ron, PullenayegumEleanor et al. The relative efficacy of nine osteoporosis

medications for reducing the rate of fractures in post-menopausal women // BMC Musculoskeletal

Disorders, 2011, 12:209

Эрозии/язвы верхних отделов ЖКТ

Остеонекроз нижней челюсти

Атипичные переломы (подвертельные или

диафизарные)

Фибрилляция предсердий

1. ОНЧ – спонтанно встречающееся состояние

2. Ассоциация со стоматологическими процедурами:

экстракция зубов, периодонтальных заболевания,

процедуры постановки имплантов, наличие экзостозов

и «плохо сидящих» протезов, др.

3. В литературе всего описано развитие ОНЧ у 57

пациентов с остеопорозом и у 7 пациентов с болезнью

Педжета, леченных золедроновой кислотой

4. С наибольшей частотой ОНЧ встречается у

онкологических больных, получающих длительное

лечение высокими дозами БФ:

- множественная миелома – 5,4%

- рак легких – 2,5%

- рак простаты – 2,9%

События Золедронат 5 мг

(n=3862)

Плацебо

(n=3852)

Все аритмии (не серьезные) 284 (7,4%) 242 (6,3%)

Все аритмии (серьезные

побочные эффекты)112 (2,9%) 80 (2,1%)

Фибрилляция / трепетание

предсердий(не серьезные)96 (2,5% 75 (1,9%)

Фибрилляция / трепетание

предсердий (серьезные побочные

эффекты)51 (1,3%) 22 (0,6%)

Установленная аритмия

(серьезные побочные эффекты)82 (2,1%) 48 (1,3%)

Установленная фибрилляция

предсердий (серьезные побочные

эффекты)50 (1,3%) 17 (0,4%)

11.10%

25.40%

22.20%

11.10%

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30%

до инфузии

во время инфузии

после завершения инфузии

на следующий день

Поворознюк В.В. с соавт., 2010

70.24

67.3

64.7

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

до инфузии


(15')

после инфузии

(через 15')

Поворознюк В.В. с соавт., 2010

141

136

134

130

132

134

136

138

140

142

до инфузии


(15')

после инфузии

(через 15')

ЕМА делает заключение по классовому эффекту

бисфосфонатов и атипичных переломовhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/04/WC500105281.pdf

Комитет отметил возрастающее число сообщений об атипичных

переломах с 2008 года и согласился с тем, что это может быть

связано с механизмом действия бисфосфонатов, хотя точный

механизм возникновения атипичных переломов неизвестен.

Развитие атипичных переломов костей является классовым

эффектом бисфосфонатов, однако преимущества применения

бисфосфонатов перевешивают риски

Врачам, назначающим эти препараты для профилактики или лечения

остеопороза, следует регулярно пересматривать необходимость

продолжения лечения, особенно после пяти лет их использования.

Для пациентов высокого риска развития остеопоротических

переломов продолжение приема бисфосфонатов может быть

оправдано.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2011/04/WC500105281.pdf

Низкий риск Риск переломов бедра выше 3%/декада

Не назначать БФ Выявление случаев вторичного ОП

и противопоказаний к назначению БФПочечная или печеночная

недостаточность, эзофагит,

беременность, мальабсорбция

Альтернативная терапия

Ott S.M.What is the optimal duration of bisphosphonate therapy? // Cleveland Clinic Journal of

Medicine . -2011. - vol. 78 (9).- P. 619-630

Нет противопоказаний

БФ на 5 лет, мониторинг переломов и МПК

МПК стабильна

или улучшилась

Есть перелом или

боль в бедреМПК уменьшилась

более чем на 4%

Диафизарный перелом?

ДаНет

Прервать БФ

Оценить другое бедро

Рассмотреть терипаратид

Переоценка и

коррекция терапии

Контроль костного

метаболизма, NTx

NTx высокийNTx низкий

(<40 nmol)

Прервать БФ

Контроль NTx ежегодно

Вертебральные

переломы

Вневертебраль-

ные переломыПереломы бедра

Алендронат А А А

Ибандронат А А Н/Д

Ризедронат А А А

Золедронат А А А

Ралоксифен А Н/Д Н/Д

Стронция

ранелатА А А*

Терипаратид А А Н/Д

Деносумаб А А А

* - постмаркетинговый анализ (нет прямых данных)

По

стм

ен

оп

ау-

зал

ьн

ий

ОП

ОП

у м

уж

чи

н

ГК

-

ин

дуц

ир

ов

ан

-

ны

й О

П

Пр

оф

ил

акти

ка

по

вто

рн

ых

пер

ел

ом

ов

бед

ра

Бо

лезн

ь

Пед

жета

Золедронат + + + + +Ризедронат + + +** - -Аледронат + + - - +Ибандронат + - - - -Деносумаб + +* - - -Стронций

ранелат + - - - -

Инсульт и инфаркт

Стадии развития атеросклеротической бляшкивплоть до ее разрыва и тромбоза

Нормальная костная ткань Остеопороз Перелом

http://www.revmatizma.ru/content/img/wmc_pictures/2008/8/img/1501.jpg

http://www.revmatizma.ru/content/img/wmc_pictures/2008/8/img/1501.jpg

http://atheroscleros.narod.ru/pic/atherosklerose.gif

http://atheroscleros.narod.ru/pic/atherosklerose.gif

Осн

ов

ны

е п

ред

икто

ры Минеральная

плотность

костной массы

Холестерин –

Липопротеиды

низкой

плотности

:

- менопауза и дефицит

эстрогенов;

- особенности питания;

- масса тела;

- малоподвижный образ

жизни;

- курение;

- гипергомоцистеинемия;

- окислительный стресс;

- злоупотребление

алкоголем;

- эндокринные расстрой-

ства (сахарный диабет,

гипотиреоз, др.)

Остеопороз (ОП) - это системное заболевание

скелета, характеризующееся снижением

массы костей и нарушениями

микроархитектоники костной ткани, которое

приводит к значительному увеличению

хрупкости костей и возможности их

переломов и.... приводящее к повышению

кардиоваскулярной летальности

Решение о назначении стронция ранелата должно базироваться на оценке индивидуального риска пациентов

Установленная (перенесенный инфаркт миокарда), настоящая или в анамнезе ИБС, периферических артерий и/или цереброваскулярная болезнь

Неконтролированная лечением гипертензия

Лечение стронцием ранелатом должно быть остановлено в случае развития ИБС, заболеваний периферических артерий, цереброваскулярных заболеваний или же неконтролированнойартериальной гипертензии.

EMA Press Relies – 25 April 2013 (EMA/258/2013)EMA Press Relies – 25 April 2013 (EMA/258/2013)

Комитет Европейского медицинского агентства по

лекарственным препаратам для человека (CHMP)

рекомендовал, чтобы лекарственные средства,

содержащие кальцитонин, использовались только для

кратковременного лечения, поскольку получены

доказательства, что длительное применение этих

препаратов ассоциируется с повышенным риском

развития рака.

Врачи больше не должны назначать кальцитонин как

назальный спрей для лечения остеопороза

Кальцитонин будет доступен только в виде раствора

для инъекций и инфузий, курс лечения не должен

превышать 4-х недель.

EMA Press Relies – 20 July 2012 (EMA/CHMP/483874/2012

Увеличение МПК поясничного отдела позвоночника между двумя

группами не различалось при сравнении исходных уровней 25(OH)D

выше/ниже (рисунок слева)

Уровень (62,5 нмоль/л) 25(OH)D является минимальным

необходимым для достижения адекватного ответа на алендронат

(рисунок справа)

Из Ishijima et al. Calcif Tissue Int (2009) 85:398–404

Lancet 2007

0.90 [0.80-1.00]

0.87 [0.77-0.97]

JCEM 2007

ПЕРЕЛОМЫ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

Витамин D Кальций + Витамин D

+Все исследования, в которых изучалась

эффективность бисфосфонатов, селективных

модуляторов эстрогенных рецепторов, ЗГT, PTH,

стронция ранелата и деносумабу, выполнялись у

пациентов с адекватным поступлением кальция

и витамина D

Не получены доказательства эффективности

этих действующих веществ против переломов

без сопутствующего поступление кальция и

витамина D

IOF online available from. http://www.iofbonehealth.org/health-professionals/about-

osteoporosis/treatment/calcium-vitamin-d.html [ Accessed September 5]

0

20

40

60

80

100

120

Контроль Кальций-D3 Никомед

Сн

иж

ен

ие

ри

ска

пер

ел

ом

ов

, %

Larsen et al. J Bone Miner Res. 2004, 19(3);370-378.

22%

Снижение риска переломов (%) через 3 года лечения препаратом

“Кальций-D3 Никомед” в сравнении с контрольной группой без каких-либо

вмешательств, n=2983, женщина, средний возраст 66 лет

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Вертлюг Межвертлюговая зона

Шейка бедра В общем

%

ув

ел

ич

ен

ия

МП

КТ

Deroisy et al. Curr Ther Res Clin Exp. 1998, 59(12):850-862.

% увеличения МПКТ в сравнении с исходными данными

через 1 год применения препарата “Кальций-D3 Никомед”,

n=119, женщины, средний возраст 83 года

1.5

1.55

1.6

1.65

1.7

1.75

1.8

1.85

1.9

1.95

% у

вел

ич

ен

иеМПКТ

Повышение МПКТ через 1 год лечения препаратом

“Кальций-D3 Никомед”, n=1806, женщины в постменопаузе

Shea et al. Endocr Rev. 2002, 23(4):552-559.

Бедро95% ДИ

0,7-2,57

Позвоночник95% ДИ

0,92-2,39

Дистальный отдел

лучевой кости95% ДИ 0,33-3,5

Соль кальция

(1г)

Элементарный

кальций (мг)

Биоусвоение

(%)

Всасывание кальция

(мг/г соли)

Трифосфат

кальция299 25% 73

Цитрат кальция 211 35% 74

Глицерофосфат


Лактат кальция 130 29% 55

Глюконат


Хлорид кальция 270 0,1% 0,3

Шилин Д.Е., Спиричев В.Б., 2006

Соль кальция

Кальция фосфат

Кальция цитрат

Кальция лактат

Кальция глюконат

% Кальция

31-38

21

13-18

9

1. Straub et al. Nut in Clin Practice. 2007, 22:286-296.

1. Gurhan G. C. Annals Int.Med. 1997 v. 272, p. 497-504

2. Levine R.I. and CREP Study Group (NICHD) SPO Abstract, 1997

3. Heller HJ, Stewart A, Haynes S, Pak CY. J Clin Pharmacol. 1999;39(11):1151-4.

В 12-летнем исследовании ( участницы женщины)

выявлено, что содержание кальция в диете

коррелировало с частотой образования

камней в почках. Профилактическое действие

кальция в отношении образования оксалатных

камней значительно выше при 1.

При назначении 2295 женщинам

(ежедневно) выявлено

только 2 случая камней в почках2.

Высокое потребление кальция с пищей снижает

образование камней в почках3.

Потребление кальция

1500-2500 мг/сут

Потребление кальция

850 мг/сут

1. NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. NIH Consensus Development Panel on Optimal

Calcium Intake. JAMA 1994; 272(24):1942-8.

2. Compston J.E. The role of vitamin D and calcium supplementation in the prevention of osteoporotic

fractures in the elderly. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 43(4):393-405.

3.Curhan G.C., Willett W.C., Rimm E.B., Stampfer MJ. A prospective study of dietary calcium and other

nutrients and the risk of symptomatic kidney stones. N Engl J Med 1993;328(12):833-8.

4.Risk factors for kidney stones in older women in the southern United States / W.D. Hall, M. Pettinger, A.

Oberman, et al. // Am. J. Med. Sci. – 2001. – Vol.322, № 1. – P. 12–18.

Назначение антиостеопоротичеких

препаратов на срок не менее 3-х лет

способствует снижению риска

переломов и общей смертности.

Применение кальция и витамина Д в

адекватной дозе повышает

эффективность антиостеопоротических

препаратов.

Длительное применение

бисфосфонатов не приводит к

увеличению побочных эффектов.

Health & Medicine

Лечение остеопороза: от клинических рекомнедаций и клинической практике