ה י ג ו ל ו ט מ ה Hemopoiesis או hematopoiesis .ייצור תאי דם –

בריא תהליך ההמטופוזיה מתקיים במוח העצם של עצמות השלד.adultאצל מונו-קינים ולימפוקינים הם גורמים חיוניים לתפקוד תקין של מוח,מטריקס חוץ תאי, גורמי גדילה תאי סטרומה,

העצם.ח העצם הוא המקור היחידי לתאי דם חדשים.ו בריא מadultאצל

. זהו תא שלא מחויב לאף שורה)תא אב פלוריפוטנטי( pluripotent stem cellהתא שעומד בראש הפירמידה נקרא ועותק שני עובר התמיינות pluripotent stem cellעותק אחד נשאר ,2ל- מתחלק , הוא מקבל גירויכאשר הוא

בהתאם לדרישת הגוף והמצאות פקטור הגדילה המתאים. ,lymphoid stem cell או myeloid stem cellל- steadyח העצם הוא האתר העיקרי ליצור תאים חדשים, כמות התאים נשארת קבועה במוח עצם בריא ב-ולמרות שמ

state. -תאי ה pluripotent stem cell נדרשתמסוגלים להגיב לפקטורי גידול המטופוייטים בהגדלת ייצורה של שורה. תאי דם בשלים. 106, מייצר כ- pluripotent stem cell תא : כלבמערכת קיים מנגנון הגברה משמעותי

מיאלואידי: למסלול יצירהדוגמהPluripotent stem cell

Myeloid stem cell

CFU-GEMM

Progenitor cell )CFU-_(

Precursor )blast( ← AML

RBC/WBCלוחיות/גרנולוציטים/. באיכות התאים. ה בעיאועודף , נובעות מחוסרות המטולוגימחלות

: תדוגמה לכמות תקינה של כדוריות דם לבנות ע"פ בדיקת דם פריפריאלי ת בוגר

Total leukocytes 4000- 11000/ulNeutrophils 2500- 7500/ulמגנים מחיידקים ופטריות – Eosinophils 40 - 400/ul Monocytes 20 - 800/ulBasophils 10 - 100/ulLymphocytes 1500 - 3500/ul .מגנים מפרזיטים -

Hemoglobin female 12.5-17.5gm/dLPlatelets 130,000-450,000/ul

( משטח לשד עצםbone marrow aspiration– )לוקמיה, ביופסיה של מוח העצם כדי לבדוק האם יש אנמיה,היא גידולים במוח העצם. אוחוסר ברזל

הפרעות כמותיות במערכת הדםישנן הפרעות שמקורן במוח העצם וישנן הפרעות שמקורן בדם הפריפרי.

:ההפרעות הכמותיות נחלקות להפרעות עודף או הפרעות חוסר : הפרעות חוסר

ירידה בשורה האדומה – אנמיה. ירידה בשורה הלבנה – לויקופניה.

חוסר כמותי נובע בגלל בעיהירידה בטרומבוציטים – טרומבוציטופניה. בפריפריה.או במוח העצם הפרעות עודף :

עלייה בשורה האדומה – פוליצטמיה , למשל כפיצוי אצל אדם שמעשן. זיהום בגוף. במצב תקין מסמל עלעלייה בשורה הלבנה- לויקוציטוזיס.

עלייה בתרומבוציטים – תרומבוציטוזיס. ה י מ נ א

. בנשים11.5g/dl- או נמוך מ בגברים 13.5g/dl מ- נמוךהמוגלובין בדם ה הגדרה לאנמיה: מצב בו ריכוז: סיבות 4אנמיה יכולה לנבוע מ-

וחומצה פולית.B12 ברזל ,: הנחוצים ליצירת המוגלובין בכדורית הדם האדומה במרכיבים חוסר. 1

1

בגלל אי ספיקת כליות או אי נרכשפגם או )אנמיה חרמשית( הכדורית האדומה בגלל פגם מולדפגיעה בממברנת.2 א אובדן גמישותי ימים. האינדיקציה להשמדתה ה120באופן תקין, כדורית דם אדומה מושמדת לאחר ספיקת כבד.

הרס הכדורית וסילוקה ממחזור הדם- יביאו להשמדתהRBC של ניתן להבין שבעיות בממברנה,הממברנה. לכןמתבצע בטחול ובכבד.

או עקב מחלה המערבת ופוגעת במוח העצם.חוסר באריטרופוייטיןבגלל RBC . הפרעה בייצור 3.אוטואימוני. 4

כאבים בחזה וחולשה. סחרחורות, דופק מואץ, – קוצר נשימה,RBCהקליניקה בחוסר – נטייה לקרישות יתר ודימומים. RBCהקליניקה בעודף

לויקופניה / תרומבוציטופניה :בעקבות

הפרעה בייצור עקב הסננת מוח עצם..1הרס מוגבר בפריפריה..2

כדוריות לבנות / טסיות -במצב של לויקופניה הגוף פגיע בפני זיהומים ובמצב של לויקוציטוזיס יש סכנה לLeukostasis.לקרישי דם רבים תחילהתרומבוציטופניה חושפת את האדם לסכנת דימום בעוד תרומבוציטוזיס עלולה לגרום

לדימומים. ואח"כ ן ט ר ס

ן ההמוטציות משום שסרטן אינו עובר בתורשה . בגניםות קבועיותבסרטן יש מוטצ משום שסרטן זו מחלה גנטית פגיעהל אשר גורמות של תא בריאDNAב- מוטציות מצטברות כאשר סרטן פורץבכרומוזומי תאי הגידול בלבד.

בלתי הגורמים להתחלקות והתרבות ,ייצור יתר של גנים פגיעה במנגנונים הנ"ל מביאה ל .במנגנונים המבקרים גדילה מבוקרת של התא ונוצר גידול.

לתא סרטני.←תא יהפוך מתא בריא יותר ממוטציה אחת כדי שדרושה ,סרטן היא מחלה רב-שלבית כלומרהיווצרות ממאירות המטולוגית

לוקמיות, לימפומות ומיאלומות מקורן בשינוי גנטי בתא יחיד במוח העצם או ברקמה לימפתית פריפרית. חלוקה מיטוטית מוצלחת שמקורה בתא אבנורמלי יחיד מובילה ליצירת אוכלוסיה קלונלית, שכאשר היא מספיק

באותו שבטהתהליך הסרטני כרוך בהצטברות מס' שינויים כרומוזומליים לכן ניתן לומר ש. גדולה, גורמת למחלה.תאים

שתביא לסרטן.עלולים לגרום למוטציה בכרומוזומיםונטייה תורשתית וירוסים ,קרינה, כימותרפיהמכניזם

או הקרואים פרוטואונקוגנים בריאיםטרנספורמציות ממאירות ידועות כקשורות לשינויים בתפקודם של גנים תאייםTumour suppressor genes )TSG( בשגשוג תאיםנורמלי מקודדים חלבונים אשר מעורבים באופן ,אלובריאים . גנים

.ובהתמיינותם שזהו גן סרטני.אונקוגן לךפוההוא מוטציה אך אם כהוא עוברפרוטואונקוגן הוא גן "טוב"

גורמת ל: proto-oncogenפגיעה ב-החלוקת התא.ל מופרזעידוד.1דיכוי אפופטוזיס..2דיכוי גנים מדכאי גידול..3

ת לקטגוריות : ו נחלקהמטולוגיותממאירות שורה המיאלואידיתשל המיאלודית – סרטן ממאירות שורה הלימפואידית של הלימפואידית – סרטן ממאירות

בממאירות המטולוגית אנו בודקים איזה תא/שורה נפגעו.בעזרת השיטות הבאות : על פני שטחהקיימיםאנטיגנים ל נצמדיםשפלורצנטיים נוגדנים )שימוש בimmunohistochemistryמורפולוגיה + א.

.סרטניים(התאים ה – זיהוי חלבונים על מעטפת התא.Immunophenotypeב..אנליזה ציטוגנטית - FISH/PCR ע"י מתגליםשינויים כרומוזומליים – ג. האופייניים לכל סוג ממאירות המטולוגית.ביטויים קלינייםד.

ממאירויות המטולוגיות.פגיעה בתא האב בלשד העצם – מוצא

)לבנה, אדומה ו-מגה-קריוציטית(. השורות ההמטופואטיות3הפרעה בפרוליפרציה ובדיפרנציאציה של – תוצאהלימפה. לשד, כבד, טחול, בלוטות – מערכת המטופואטית

הפרעות מיאלואידיות קטגוריות :3הפרעות מיאלואידיות נחלקות ל-

2

Myeloproliferative Diseases Myelodysplastic Syndrome Myelo :השורה הלבנה שכוללת = RBC,גרנולוציטים,מונוציטים ,

לוחיות. Acute M yelo id Leukemia

Acute Myeloid Leukemia ( AML ) myeloid precursor cells יש התרבות של AML ב-(,משום שהם לא מתים ולא ממשיכים להתמיין. מונוציטים אאוזינופילים, בזופילים, נויטרופילים, )

. G0תאי הלוקמיה אינם עוצרים ב- ובפריפריה יהיה לויקוציטוזיס של תאי בלאסט. מוח העצםלכן, בAMLים של השורה הלבנהבלסט 20% מעל ל-ל ש במוח העצם- מוגדרת כהצטברות.

בלסטים(. 5%מכיל מוח עצם בריא לשם השוואה: ) אחרים. לכן, זה מוביליםככל שהתאים הלא בוגרים מתרבים במוח העצם, הם דוחקים ומחליפים תאים נורמאלי

לחוסר תפקוד של מוח העצם, ולכן לאנמיה, דימומים וזיהומים. מוח העצם נטול שומן מכיוון שכולו תפוס לצורך התרבות פתולוגית ומוגברת של תאי השורה מיאלואידית.AMLב-

חודשים. 6מחלה קטלנית מאוד – הורגת תוך היא AML. 60 עולה עם הגיל, בעיקר בגיל AMLההמצאות של AML( ואז תקרא יכולה להיות ראשונית de novoכלומר לא נמצא גורם שעורר אותה ) או משנית כלומר AML

כימותרפיה ומחלות שונות. כמו קרינה,leukomogenicשהתפתחה בעקבות גירוי (.MDS, MPDתורשה)תסמונת דאון( כימיקלים )בנזן(, קרינה, מחלות המטולוגיות ) : AMLגורמי סיכון ל-

קליניקה : גורמת לכאבים שהתרחבות מוח העצם. אנמיה – בגלל ירידה בשורה, גורמת ללויקופניה←זיהומים , תרומבוציטופניה←לדימומיםשאי ספיקת מוח עצם

הלבנה והאדומה. בצורה גושית.גרורות בחניכייםגרורות גושיות בעור ובמוח המכילות תאי מוח עצם. ייתכן ואף יהיו Leukostasis ע"י – חסימה של כלי דם קטנים WBC-פוגעת במוח ובריאות. ה. החסימ50,000כאשר יש יותר מ נטייה לקרישיות ובהמשך נטייה לדימומים בעקבות הפעלה מוגברת של ייצור טרומבוציטים וניצול כל חומרי

הבניין.Hyperuricemia– : עודף חומצה אורית בדם )חומצה אורית באה ממטבוליזם של פורינים( רמה תקינה בדם

. mg/dL 6.6–2.0 , אישהmg/dL 8.5–2.1גבר: בלסט הם בעלי גרעין גדול והתאים צפופים. התאי מיקרוסקופ:

סוג הטיפול.קובעים את ולפי הסוגהמיון לסוגים הוא על פי אנליזה ציטוגנטית.auer rods אף הבלסטים מתחברים ויוצרים צברים הנקראיםלעיתים פרוגנוזה

הפרוגנוזה טובה למדי. , AMLכרומוזומליים המתרחשים ב-השינויים הבזכות האנליזה הציטוגנטית ו עמידים – אנשים מבוגרים מתקשים לעמוד בטיפול האגרסיבי ובנוסף התאים הסרטניים אצל אנשים מבוגרים גיל

(.50%) יש פרוגנוזה טובה60 מ-נמוך לכימותרפיה משום שהמוטציות בהם חמורות יותר.לכן לאנשים שגילם יותר.ואם נמוכה הפרוגנוזה טובה. – אם הספירה גבוהה הפרוגנוזה גרועה WBCספירת . secondaryיש סיכוי הישרדות משופרים יותר מאשר DE NOVOלחולי טיפול

תפקודי קרישה.ועלייה של ח.אורית בדם תפקוד כליות, לוקחים ספירת דם,חשוב לספק טיפול תומך :

הידרציה כדי לשטוף את החומצה האורית דרך הכליות. מתןallopurinol.תרופה שמעכבת את האנזים שאחראי לייצור חומצה אורית – דם מהבלסטים הגדולים כדי למנוע האפרזיס – סינוןLeukostasis.

AML הסובלים מ- בצעירים טיפול מוח העצם התקין לאחר חודש,ו (chemotherapy induction )כימותרפיה אגרסיבית הטיפול בצעירים מתחיל עם

: הדרכים הבאות 3מתאושש ואז עוברים לפעול באחת מ-.המשך כימותרפיה.1 תמותה עקב דחיית שתל או זיהומים.20% – לצערנו יש תורםהשתלת מוח עצם מ.2 : השלבים הבאים פי – לעצמיתהשתלת מוח עצם .3

המחסלתמנה שנייה של כימותרפיה <את הכימותרפיה הבריאים ששרדו stem cellsהוצאת כל ה- מתן כימותרפיה<. בחזרה לגוף שהוצאו stem cellsהחזרת ה- את מוח העצם<

של הסרטן. חזרה ל יש סכנההשתלה עצמיתמדחייה וב מוות יש סכנתהשתלה מתורם זר ב

3

Myeloproliferative Disorders ( MPD ) . ( blood producing cells )הנקראים גם precursor : התרבות של הגדרה .שגשוג לא מבוקר והתמיינות לא תקינה של אחת השורות קיים ן בההפרעותקבוצת

ההפרעה יכולה להיות בענף אחד או בכולם, תלוי במקום הפגיעה.MPD היא הפרעה בשבט stem cell בדםעלייה המאופיינת בהמטופויזה "יעילה" ומוגברת שתוצאותיה הן

להפוך ללויקמיה אקוטית. MPD עובדה שמגדילה את הנטייה של , מהשורות המיאלואידיות1-2הפריפריאלי של .כרוני יש מהלך MPDל-

: MPD ל-השייכותלהלן מחלות 1.Polycythemia Vera (שגשוג השורה האדומה)

יש להבין מהי פוליציטמיה. פוליציטמיה מוגדרת כאשר ההמטוקריט ]הנפח באחוזים הנתפס ע"יPVבכדי להבין מהי RBC כלומר עודף תקין מתוך נפח הדם המלא)פלזמה+תאי דם([ גבוה עם נפח דם -RBC .בדם

: 3המטוקריט נמוך יכול להצביע על אנמיה. פוליציטמיה נחלקת ל- זהו תהליך סרטני עליו נרחיב.– polycytemia vera (PV)פוליציטמיה ראשונית הנקראת א( , מחלותCOPD בגלל מצב פיזיולוגי כמו)חוסר חמצן בשל ירידה בהמוגלובין, עלייה לגובה, –פוליציטמיה משנית ב(

לב, עישון כבד ובעיה משפחתית( שמביא להפרשת כמויות ענקיות של אריטרופוייטין שגורם לגוף לייצר הרבה. RBCמאוד

פוליציטמיה מזויפת כלומר, עקב אובדן נפח פלזמה)התייבשות, כוויות( ההמטוקריט– Relative polycythemiaג( אך העודף למעשה נובע, לא בגלל ייצור עודף, אלא בגלל אובדן נפחRBCעולה ולכן נראה כאילו יש עודף

פלזמה.

PV – היא מחלה ראשונית כשהמקור לבעיה הוא neoplastic (clonal) stem cell disorder בעוד רמות האריטרופוייטין נמוכות. RBCמוח העצם פרוליפרטיבי, לכן מייצר כמויות אדירות של

.↑ + נפח דם ↓ תנאים: אריטרופוייטין 2 דורשת קיום PVמסקנה : אבחנת קליניקה

בעור)בגלל בזופילים(, טחול מוגדל, איבוד גרד )גורמת לשיגדון(,↑ ומעלה, צמיגות יתר בדם, חומצה אורית בדם 50גיל )התרחבות כלי דם תת עוריים הגורמת לאודם וכאבים(,Erythromelalgiaמשקל, כאבי ראש, טשטוש ראייה,

plethora.)עודף דם הגורם אודם בפנים(סיבוכים

.AML יהפכו ל-myelofibrosis, 10% יהפכו ל-30%)קריש דם(, thrombosisדימום או טיפול

טיפול פליאטיבי בלבד, בשני שלבים עוקבים: .45% מ-נמוך כדי לשמור על המטוקריט ( phlebotomy)הקזת דםא( השורות(.3 )מורידה את כל Hydroxyurea בעזרתכימותרפיהב(

2.CML (שגשוג השורה הלבנה) ההפרעה היא בתאי האב ההמטופואטיים, מחלה כרונית המאופיינת ע"י שגשוג קלונלי של השורה המיאלואידית

עם לויקוציטוזיס, בזופיליה והגדלת הטחול.55גיל חציון באבחנה –

בפאזה הכרונית. כשהם מאובחנים85% תרמוגש )22 ;9 ( כרומוזומים( בין הכרומוזומים 2 מתרחשת טרנסלוקציה)החלפת חלקים הדדית בין CMLב-

מוגברת מאוד.דד לחלבון לא תקין בעל פעילות טירוזין קינאז ומקש bcr/ablליצירת גן פתולוגי הנקרא CML-פאזות: 3 מתחלקת ל

4

שנים.5 פרוגנוזה עד –פאזה כרונית א( פרוגנוזה עד שנה. אין טיפול יעיל. ¯PLT, WBC, Hb בלסטים, 15% מעל –פאזה מואצת ב(

תהפוך ל-blastסכנה שפאזת אקסטרהמדולרית מחלה בלסטים, 30% מעל – blast crisis ג( פאזת AML.

קליניקהאנמיה, אובדן משקל, הזעות לילה, דימום, דם צמיג, הגדלת טחול, לויקוציטוזיס, טרומבוציטוזיס, שיגדון ופגיעה

כלייתית. מעבדה

לויקוציטוזיסטרומבוציטוזיסאנמיהLAP – Leukocyte Alkaline Phosphatase ¯LDHאורית וחומצה טרנסקובלאמין טיפול

נותנת שיפור בהישרדות.hydroxyurea לשלב הכרוני, Gleevec, a-Interferoneהשתלת מוח עצם, תרופת Myelofibrosis. 3(שגשוג של תאים מרקמת חיבור)

מחלה בה מוח העצם התעייף,הפך פיברוטי ויצא מכלל שימוש. כתוצאה מכך, ההמטופויזה הופכת אקסטרה-מדולרית שתגרום להפטומגלי וספלנומגלי

קליניקהאנמיה, כאבי בטן בשל טחול וכבד מוגדלים, ירידה במשקל, חום והזיות.

מעבדה אנמיה, לויקוציטוזיס, טרומבוציטופניה ובמשך הזמן כל השורות יורדות, לא ניתן לקחת מוח עצם משום שכולו

פיברוטי.המחלה הזו נוטה להפוך ממאירה באחוזים גבוהים.

טיפולהשתלת מוח עצם מתורם, אחרת הטיפול פליאטיבי בלבד ללא אפשרות להקרנת טחול.

Essential Thrombocytosis .4 (שגשוג השורה המגה-קריוציטית, הגורם לעודף טסיות דם) neoplastic (clonal) stem cell disorder

(. 600,000סרטן שגורם לעודף טסיות )מעל רמה גבוה של טסיות יכולה מחד לגרום לטרומבוזיס ומאידך לגרום לדימומים.

קליניקהשינויים וזו-מוטוריים, טרומבוזיס, דימומים, הפלות.

פרוגנוזה באחוזים נמוכים.myelofibrosis או AMLסיכוי להפוך ל-

טיפול ללא גורמי סיכון)גיל, אירועים קודמים( לא צריך טיפול אלא רק מעקב. אחרת, מתן תרופות:ילחולה א-סימפטומאט

Hydroxyurea-(, 600,000)להוריד טסיות לפחות מanagrelide-(, אינטרפרון אלפא400,000)להוריד טסיות לפחות מ לנשים בהריון.

הערה: מגהקריוציט אחד מתפרק למספר רב של לוחיות. ◄Myelodysplastic Syndrome (MDS)

מספיק תאי דם תקינים.יצר מוח העצם לא מתפקד בצורה תקינה ולכן לא מיו בסינדרוםMDSשבט/שבטים המטופוייטים כגון: שבט אריטרוציטים, שבט מיאלואידי, שבט מגה-קריוציטי.התרבות מאופיינת ב מוח העצם הוא היפר-צלולרי, בלתי יעיל, ולכן נוצרת פנציטופניה שהעיקרית היא אנמיה. ההפרעה לאMDSבמצב

, התאים המיוצרים הינם בעלי מורפולוגיה פתולוגית. ייתכן ותהיה גםאיכות התאיםקשורה רק בכמות אלא גם ב המטופויזה אקסטרה-מדולרית שתגרום להפטומגלי וספלנומגלי. כבר באבחנה או זמן מה לאחר האבחנה, מוח העצם

. AML אינו יציב ולכן נוטה להפוך ל-MDSהופך פיברוטי. שבט ה-MDS היא הפרעה בשבט pluripotent stem cell" בכמות ירידה" שתוצאותיה הןלא יעילההמאופיינת בהמטופויזה

תאי הדם בפריפריה. כשההמטופויזה "לא יעילה" המשמעות היא התפתחות תאים מוגברת שנהרסים כבר בתוך מוחהעצם - המוליזה אינטרה-מדולרית.

תאים צעירים במוח העצם.)התאים לא מבשילים אלא מתים(. 30% –יש מעל MDS ב-MDS-גורמת ל Pancytopeniaאנמיה, לויקופניה, טרומבוציטופניה – .MDS נקראה בהתחלה Pre-Leukemia ל בגלל נטייתה להפוך-AML .

המחלות השייכות לקטגוריה זו הן : 5

Refractory anemia )±ringed sideroblasts(Refractory anemia with multilineage dysplasiaRefractory anemia with excess blasts

שאלה : מה ההבדל בין לויקמיה אקוטית ללויקמיה כרונית ? תשובה : לויקמיה אקוטית היא התרבות בלתי נשלטת של לימפוציטים ולכן רואים עלייה בלימפוציטים לא בשלים

לימפוציטים בשלים בגוף.של לימפוציטים. לכן רואים עלייה תבגוף בעוד לויקמיה כרונית היא חוסר בתמותהקדמה

Chronic lymphocytic leukemia (CLL)( במחלה זו מוח העצם מייצר יותר מדי לימפוציטים – B , T ,NKעל ) חשבון שאר תאי הדם החיוניים האחרים. זה פוגע ומפריע לכן גורם לאנמיה ותרומבוציטופניה.

CLL תאי מחלה איטית בה יש ממאירות שלBבשלים .Multiple myeloma במוח העצם.כגידול – הצטברות תאי פלזמה

לכן מוח העצם באי ספיקה.לתפקד ו הגידול מונע ממוח העצם מחלישים את העצם וגורמים לכאבים בעצמות. גםתאי הפלזמה

Multiple myeloma.היא ממאירות של תאי פלזמה שכבר מייצרים נוגדנים Multiple myeloma

נוגדנים אחד שלהשבט הממאיר מייצר סוג . ממאירמתחלק ויוצר שבט אחד הופך ממאיר,B לימפוציט myelomaב-. נטייה לזיהום← ירידה בכמות נוגדנים תקינים היא התוצאהM-proteinהנקראים

תאי הפלזמה הממאירים נראים כביצת עין. מיקרוסקופ: שכיחות

9 100,000 מקרים לכל1%ת מכלל ממאירויו 65גיל חציון באבחנה .גורמים לא ידועים – קרינה, בנזן, ממיסים אורגניים, ריסוסים, קוטלי חרקים

צורות קליניותMultiple myelomaSolitary plasmacytoma .גידול נקודתי גושי המורכב תאי פלזמה מונוקלונלים – Plasma cell leukemia.תאים ממאירים שכבר נמצאים בדם ולא רק במוח העצם – Primary amyloidosisMonoclonal Gammopathy of Unknown Significance )MGUS(-יהפוך ל-20% – רק ב myeloma.

M protein-כאשר רובם יהיו או בשתן/ מהמקרים בדם ו99%נצפה ב IgGבמעבדה רואים היפר-גלובולינמיה ופרוטאינוריה -

)עקב ריבוי תאי פלסמה ( קליניקהנגעים ליטיים בעצמותבגלל פירוק העצם בשלבים המתקדמים של המחלה. – היפרקלצמיהדיכוי מוח עצם - פנציטופניה

עקב ריבוי חלבון יהיו : .צמיגות יתר – חלק מהתופעה דימומיםאשר גורמת פגיעה. לב, מע' עיכול,בכליות שקיעת עמילואיד

קליניקה - סימפטומים( ם(, שברים פתולוגיים, אוסטאופניה )ירידה בצפיפות העצ65%כאבי עצמות).במעבדה רואים היפרקלצמיה -במעבדה רואים אנמיה.– חולשה, עייפות בגלל חוסר בנוגדנים תקינים מכל הסוגים.– זיהומים קריאטינין↑אוריאה במעבדה רואים – אי ספיקת כליות ↑במשטח – נטייה לדמום( במעבדה רואים טרומבוציטופניה rouleaux)

בדיקות מעבדה 100שקיעת דם מוחשת < – תאי פלסמה פתולוגיים10-15%בלשד <

Myeloma: Durie-Salmon Staging על פיו נקבע הפרוטוקול הטיפולי. stagingלכל גידול מבצעים

להלן מאפייני השלבים לצורך השוואה : Stage I

Hemoglobin <10 g/dLNormal calcium

6

No lytic bone lesionsLow M-protein.טיפול מעכב ולא טיפול כימותרפי

IgG >5 g/dLIgA >3 g/dL Bence Jones >4 g/24h

Stage III Hemoglobin >8.5 Calcium <12 )adjusted(>3 lytic bone lesionsHigh M-protein )טיפול כימותרפי )בלעדיו ההישרדות נמוכה

IgG <7 g/dLIgA <5 g/dLBence Jones <12 g/24h

A( Creatinine >2 B( Creatinine <2

ככל שהפרוגנוזה חמורה יותר הטיפול יהיה אגרסיבי יותר( רעים ( גורמים פרוגנוסטייםHbCaSerum creatinineB2 microglobulin.פרוגנוזה גרועה – AlbuminCytogenetics )del13; del11(

בדיקות אבחנתיותאלקטרופורזה של החלבונים בדם ובשתןצילומי עצמות( אימונוגלובולינים כמותיIgG, IgA, IgM)בדיקת מוח עצם – אספירציה וביופסיה ,בדיקות נוספות – ס"ד, ת. כליהCa ,אלבומין ,β2microglobulin לצורך stagingופרוגנוזה

> 65-70 טיפול – מבוגרים ועוד. VAD: מלפלן + פרדניזון, כימותרפיה קונבנציונאלית.1

50-60%שיעור תגובה 5-10%לא משנה את המהלך הטבעי של המחלה, הישרדות לטווח ארוך

velcade : תלידומיד, תלידומיד + דקסקורט, מלפלן+פרדניזון+וניסיוניים טיפולים חדשניים .2 < 65-70 טיפול – צעירים

.– הטיפול אכן משפיע על המהלך הטבעי של המחלהכימותרפיה מינון גבוה והשתלה עצמית (אחת או שתיים) 5-10%תמותה מטיפול 80%שיעור תגובה 40-50%הישרדות לטווח ארוך

השתלה מתורם שנמצא תורם מתאים45-50לחולים בני -40%תמותה מטיפול כ 20-30%הישרדות לטווח ארוך וריפוי

טיפולים חדשנייםNon myeloablative transplantationImids – thalidomid, revimidVelcadeArsenic

טיפול תומך( לנזקי עצמות – ביפוספונטיםAREDIAקלציטונין ,)לאנמיה – אריתרופואטין – מניעת זיהומיםIVIGנוגדנים -

7

לניקוי הנוגדנים שיוצרים סמיכות.צמיגות יתר – פלסמפרזיסהקרנות – לנגעים מאיימים להישבר, כואבים או שברים

CLL הצטברות פרוגרסיבית של לימפוציטים בשלים, לא לשמביאה היא ממאירות המטולוגית מערכתיתCLLהגדרה:

.T אלו לימפוציטים 5% וב-B אלו לימפוציטים 95%ב-. פונקציונאליים יש לה מאפיינים ייחודיים כמו: יש עצירת אפופטוזיס Non Hodgkin's lymphoma , מסווגת כ-B-CLLלמרות ש-

שהוא גן אנטיאפופטוטי. bcl-2וריבוי כללי15-20%מכל הלוקמיות במבוגרים מנשיםיותר גברים 55גיל חציון באבחנה 100,000 ל-20 היארעות 70מעל גיל

גורמי סיכון סיפור משפחתי שלCLL ממאירות אחרת של תאי ,Bאו מחלות אוטואימוניות .

(FISH )עי" אנליזה ציטוגנטית כמו - אבחנה על פני התאים מצויים מרקרים של תאיB : CD19, CD20, CD21, CD23, CD24 אופייני ביטוי CD5מרקר של

Tתאי 17, 13, 12, 11( בכרומוזומים 60%שינויים כרומוזומליים שכיחים )מעל בלבד – פרוגנוזה טובה13 – פרוגנוזה גרועה, בכרומוזום 17 ו-12השינויים בכרומוזומים

קליניקה – מאפיינים אוטואימונייםITP , )נוגדנים נגד תרומבוציטים( Coomb’s positive hemolytic anemiaנוגדנים נגד(

אריטרוציטים(זיהומים חוזרים – עקב ירידה בנוגדנים סימפטומים – חולשה, ירידה במשקל, הזעות לילה, חום ללא זיהום כל אלו נקראים סימפטומים מסוגBוהם סימן

לעלייה במטבוליזם בגוף- זהו סימן פרוגנוסטי נוסף.סימנים – הגדלת בלוטות לימפה, כבד וטחול

מעבדה5000לימפוציטים הנראים בשלים בדם <אנמיה, טרומבוציטופניהבלשד – הסננה ע"י אותם הלימפוציטים, ירידה במרכיבי לשד אחרים – שורה לבנה ואדומה תאים הרוסים(smudged cells)

קריטריונים לאבחנה במספר בדיקות עוקבות5000לימפוציטוזיס < לימפוציטים במוח עצם נורמו או היפרצלולרי30%לפחות הלימפוציטים הינם תאיB מונוקלונליים המבטאים CD5

StagingBinet

Stage A + אזורי לימפה נגועים.2 – לימפוציטוזיס Stage B + אזורי לימפה נגועים.3 – לימפוציטוזיס Stage C.לימפוציטוזיס + אנמיה או תרומבוציטופניה –

Rai Stage 0 לימפוציטוזיס– Stage 1קשריות לימפה– Stage 2כבד או טחול מוגדלים – Stage 3.אנמיה– Stage 4.תרומבוציטופניה –

טיפול נותנים טיפול מיידי.םעושים מעקב ובשלבים מתקדמים/סימפטומאטייבשלבים מוקדמים , מוכיחים שיש התקדמותITP AIHA חדשים, סימפטומים, זיהומים חוזרים, 6הכפלת מספר הלימפוציטים תוך

במחלה.טיפול

ציטוקסן, מישלבים± סטרואידים, פלודרבין ±כימותרפיה – נוגדנים מונוקלונלייםanti-CD20, antiCD52 ±כימותרפיה

8

טיפול כימותרפי אינטנסיבי והשתלה – עצמית, מתורםnon-myeloablative,שיטה בה נותנים כימותרפיה במינון( מופחת לפני השתלת מוח עצם זאת כדי להחליש את מוח העצם הממאיר(.

פרוגנוזה.יש המחזיקים שנים ארוכות ויש המתים תוך שנתיים (, בשלות התאים, מרקרים תוך תאיים –17, 12הגורמים הפרוגנוסטיים – ציטוגנטיקה )כרומוזוםZAP-70 , T-

CLL מחלה קשה( , שלב מתקדם באבחנה, תסמיני(B, LDH↑זמן הכפלה קצר – כל אלו , )זהו מרקר לסרטן( סימנים לפרוגנוזה גרועה.

סיבוכיםRichter’s syndrome בעל פרוגנוזה גרועה:

מאופיין במעבר מהיר ללימפומה אגרסיבית עם תסמיניB,קשים LDH ↑ .הגדלת בלוטות ,9% בעור, ריאה ומעי גס.ממאירויות נוספות לפתח .אין קשר בין מידת האגרסיביות לסיכוי לממאירות נוספת

Hodgkin's disease( שמקורה בקשרית לימפה בודדת. המחלה מתפשטת דרך מערכת הלימפה.lymphomaזוהי לימפומה ) ומעלה. 55 ו-15-40ובטווח גילאים 100,000 מתוך 4השכיחות היא

כגורם(.לא הוכח )זהו ווירוס ההרפס, שחשוד אך EBV מהחולים הם גם נשאים של 40%כ- תאים100% בהם הגידול מכיל Non Hodgkin's תאים ממאירים לעומת 4%הגידול מכיל רק Hodgkin's ב-

ממאירים. Reed-Sternberg" נראים תאים סרטניים בשם: "Hodgkin's בנוסף, רק ב-

שעולה השנים.Non Hodgkin's יורדת עם השנים לעומת השכיחות של Hodgkin'sבנוסף, השכיחות של Hodgkin's .נוטה להופיע במדיאסטינום

Staging בו המחלה נמצאת נקבע על פי מספר המקומות הנגועים כלומר:stageה-

Stage I –הסרעפת היא: מעל או מתחת לסרעפת(צד צד אחד של הסרעפת עם קשרית אחת. )הכוונה ב Stage II – קשריות.2 צד אחד של הסרעפת עם stage III – 2.צדדי הסרעפת stage IV –)צד סרעפת נגוע + איבר אקסטרה לימפטי נגוע. )כמו לשד עצם או ריאות

שהם:B-symptoms ייתכן ויהיו Non Hodgkin lymphoma וגם ב-Hodgkin's diseaseב- במשך מספר לילות רצופים.38 חודשים | חום לילי מעל 6 במשקל תוך 10%הזעה לילית | ירידה של יותר מ-

.B-symptoms או יותר, מהווים הוכחה לקיום 3 מתוך 1. Early favorable disease מוגדרת כ- B-symptoms ללא I/IIמחלה בשלב . ככל שמתקדמים בשלב הפרוגנוזהEarly unfavorable B מוגדרת כ-B-symptoms עם I/IIמחלה בשלב

רעה יותר מוגדרת כמחלה מתקדמת. III/IVמחלה בשלב

ולה פרוגנוזה לא טובה.Bulky disease ס"מ מוגדרת כ- 10מחלה במדיאסטינום ורוחבה מעל הקרנות

וטחול.Para-aorticאזורי ההקרנות הם: מפשעה, בית שחי, -בשלב הEarly favorable disease 90%, נותנים קרינה או כימותרפיה במינון נמוך ביותר ומצליחים לרפא

מהחולים. תרופות כימותרפיות( והקרנה נקודתית לאזור המעורב.4)תשלובת של ABVD קורסים של 2-4ניתן בין

בשלבEarly unfavorable קורסים של 6, נותנים ABVD בשלבBulky disease קורסים של 6, נותנים ABVD .קרינה לאחר הכימותרפיה +

אך בעל סיכוי החלמה גבוהים יותר. ABVD והוא יותר אגרסיבי מ-BEACOPPהערה: קיים פרוטוקול אחר שנקרא הן המסוכנות לחזרת המחלה ולאחר מכן סיכויי הבריאות גבוהים ביותר.Hodgkin השנים הראשונות לאחר ריפוי 10

סכנה נוספת לאחר ריפוי היא לפתח גידול משני בעקבות הטיפול. לדוגמה: לפתח סרטן שד משני.40( נמצאת בסיכון פי RAD 4000, שעברה הקרנה בבית החזה)16.בחורה בת 1.הקרנת קיבה מעלה סיכוי לסרטן קיבה משני להקרנה.2 משני מוקדם + אטרוסקלרוזיס בעורקים הקורונרים.CAD.הקרנת בית חזה ולב מעלה סיכוי לפתח 3

בנוסף לסיכונים העתידיים יש לכימותרפיה תופעות לוואי כמו: נוירופתיה , עקרות ועוד. לכן, הקונספט הוא שלא מספיק לרפא את החולה מהמחלה, אלא חשוב גם להבין מהן תופעות הלוואי המיידיות

והסיכונים בעתיד.לכן בחולים עם מחלה מוקדמת ללא גורמי סיכון נותנים מינון מופחת.

Minimal curative therapy with maximal quality of life"" בבית השחי+ בטחול. נמצאת בשלב ? Hodgkin : שאלה

9

. . זאת משום שהטחול נחשב לאביר לימפטי ולא אקסטרה-לימפטיstage III : תשובהאבחנה

בעזרת ביופסיה מגלים מעורבות לשד עצם + גלוקוז מסומן בפלואור)הגלוקוז נקלט רק ברקמה עם גידול( מגלים איזה קשריותPET+חומר ניגוד או CTבעזרת

לימפה מעורבות. לוקחים ספירת דם מלאה מפני שאנו רוצים לדעת מה הספירה הלבנה. stagingמבחינת ה-

שאלה : למה חשובה הספירה הלבנה ? מדדים פרוגנוסטיים רעים. 7 מתוך 1תשובה : ספירה לבנה גבוהה היא

|10.5 | המוגלובין נמוך מ-15,000 מדדים הנחשבים מדדים פרוגנוסטים רעים : ספירה לבנה מעל 7בשלב מתקדם, יש .8% או מתחת ל-600 | לימפו-פניה המוגדרת כירידה בלימפוציטים מתחת ל-stage IV | 45גבר| גיל מעל

סימפטומים ,חום , ירידה במשקל ,הזעה לילית. גרד בעור יכולים להיות : Hodgkin lymphomaהסימפטומים של

? Hodgkinשאלה : איך אנו יודעים שזה מלווה עם מחלת חום חריפה צריכה לעורר בנו חשד! לכן, מבצעיםלא ס"מ והיא 1תשובה : כל בלוטה שהיא מעל

בה מוציאים חתיכה ושולחים לפתולוגיה לבירור. כיום מצליחים לרפא את מרביתTrue cut biopsyביופסיה מסוג החולים בהודגקין.

אפידמיולוגיה העלייה בלימפומות היא ביטוי לחשיפה סביבתית.

השילוב בין הגנטיקה לחשיפה סביבתית הוא קטלני.החלוקה ההיסטולוגית היא בין :

לימפומה פולקולרית .1לימפומה דיפוזיונית. .23.

Non Hodgkin's lymphomas ( NHL ) סוגים :3החלוקה היא ל-

1.Low grade lymphoma )indolent( ולא ניתן להבריא ממנה יכולה להיכנס להפוגה או להתלקח באיטיות - גדלה. יהיו בשלב מחלה מתקדמת בעוד מיעוט מהחולים יהיוlow grade lymphoma. רוב החולים ב- 65מופיעה בגיל

שנים. אם מגיע חולה עם לימפומה במפשעה, מקרינים את10-15 ו"יזכו" לחיות רק stage II או stage Iב- הסובלים מסימפטומים מקבלים כימותרפיה שנותנתIV ו- IIIהמפשעה ללא כימותרפיה. לחולים בשלב מתקדם

שנים לחיות. 5-12רק ואזaggressive עושה מעבר ל-low gradeחלק מהחולים ימותו מתופעה הנקראת טרנספורמציה , כלומר

השרידות יורדת. 2.Intermediate grade lymphoma נקראת גם aggressive lymphoma זו מחלה שבתוך הבלוטהבמהירות - גדלה .

יש תאים גדולים. המיוצר ע"י הגידול בלימפה, והוא מדד פרוגנוסטי רע.LDH מחפשים אחר האנזים Non Hodgkin'sבלימפומות

50%וניתן לרפא יותר מ- מהמטופלים. 70%טיפול אגרסיבי ללימפומה אגרסיבית יכניס את המחלה להפוגה ב-. מהחולים

. B cell lymphoma הן 2 ו-1שתי הלימפומות לימפומה אגרסיבית

הם לימפומהNHL מ-40% . מחלה שכיחה , diffuse large B cell lymphomaהסוג השכיח בקבוצה זו נקרא יש עלייה באפידמיה של לימפומה אגרסיבית.HIVאגרסיבית. עם העלייה באפידמיה של

וכך להתאים פרוטוקול תרופתיstage, כדי לקבוע את ה-PET ומיפוי CT, ספירת דם, LDHבקליניקה לוקחים: כימיה, מתאים.

המכיל )ציקלופוספמיד ,אדריאמיצין , אונקוויל , פרדיזול(. CHOPהטיפול בחולים אלו הוא בפרוטוקול הנקרא ביצועיס, מספר אזורים אקסטרה לימפטיים המעורבים, סטאטוstage III/IV לעומת stage I /II, 60הגורמים : גיל מעל

מצב גרוע מבחינה תפקודית. ככל שיש לאדם פחות מהגורמים הנ"ל כך סיכויו לחיות יהיו גבוהים יותר4 מצב טוב ו-0כלומר הם יגיבו לטיפול וירפאו. נותנים ניקוד לסה"כ גורמים.

lymphoblastic lymphoma נקראת גם highly aggressiveלימפומה מסוג .3 .T cell lymphomaסוג זה הוא

Burkitt's lymphoma – היא סוג של NHL הפוגעת בלימפוציטים אגרסיביתBפוגעת בעיקר בילדים וצעירים. לאחוז . מערכת בתוך הגידול. לימפומה מסוג זה פוגעת באנשים שיש להם EBVגבוה מהחולים בסוג הזה יש את וירוס ה-

)חולי איידס, מושתלים ונוטלי תרופות מדכאות מערכת חיסון(. חיסון חלשה כל הלימפומות אינן מדבקות, חוץ מלימפומה אחת הנקראתt cell lymphoma. 5% מהאנשים שנדבקו בווירוס HTL

V1 יפתחו t cell lymphoma.כשנותנים מנת דם בודקים אחר הווירוס הזה .

10

חיפוש בלוטות נפוחות, שקיעת דם, כימיה בדם, בדיקה גופנית לחולי לימפומה :LDH ,ביופסיה ללשד עצם ,PET-ו CT .

: Hodgkin's שונה מאשר ב-stagingה-Stage I – מעורבות קשרית לימפה אחת או איבר אקסטרה לימפטי אחד

Stage II –צד אחד של הסרעפת בו יש יותר מקשרית לימפה אחת או קשרית לימפה אחת ואיבר אקסטרה לימפטי אחד.

Stage III –-איברים אקסטרה לימפטיים. 2 שני צדדי הסרעפת נגועים בקשריות לימפה או ב Stage IV –.מעורבות של יותר מאיבר אקסטרה לימפטי אחד

זהו אינדקס שלIPI , כמות הבלוטות המעורבת ו-B-symptomsהגורמים הפרוגנוסטים השליליים הם : גיל מתקדם , .NHLמחלות

כימותרפיה מטופלים המקבליםfludarabine שייכת למשפחת( Purine analogהם כמו חולי איידס במובן שהתרופה פוגעת)

. אפילו עישון סיגריה יכול לגרום דלקת ריאות. לכן נותנים טיפול מניעתי ברספרין. סכנה נוספת היאTבלימפוציטים במתן מוצרי דם המכילים לימפוציטים שעלולים ליצור מחלת שתל כנגד המאכסן ולהרוג את אותו אדם שקיבל את

. Fludarabine מהמטופל ולוודא שאין הוא מקבל ההמנה. לכן חשוב לקחת אנמנז -תרופת נוגדן הנקשרת לCD-20 )anti CD-20(הנמצא על תאי הלימפומה, וכך עוזר לגוף להשמיד את תאי

שקל(.60,000 זריקות עולות 6הלימפומה. )תרופה יקרה כל

11