阿司匹林两步滴定法的含量测定

—— 分析 1111 班 舒婷婷 伍惠平

两步滴定法的作用• 第一步滴定是为了中和所有的酸，含量以第二步样品水解时消耗的氢氧化钠量计算。阿司匹林的两步滴定法是为了消除片剂中加入的少量稳定剂和水解产物，中国药典采用两步滴定法测定含量，第一步为中和所有的酸性物质，包括阿司匹林结构中的羧基，第二步在溶液中加定量过量的氢氧化钠使阿司匹林水解，再用硫酸滴定液滴定剩余的氢氧化钠，供试品中阿司匹林的含量由水解时消耗的碱量计算。

阿司匹林的方法及优缺点• 两步滴定法 用于阿司匹林片和阿司匹林肠溶片的含量测定。片

剂中除了加入少量酒石酸或枸橼酸稳定剂外，制剂工艺过程中又可能有水解产物（水杨酸、醋酸）产生，因此不能采用直接滴定法，而采用先中和与供试品共存的酸，再将阿司匹林在碱性条件下水解后测定的两步滴定法。中和 精密称取片粉适量（约相当于阿司匹林 0.3g ），加入中性乙醇溶解后，以酚酞为指示剂，滴加氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ）至溶液显粉红色。此时中和了存在的游离酸，阿司匹林也同时成为钠盐。水解与测定 在中和后的供试品溶液中，加入定量过量的氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ） 40 ml ，置水浴上加热使酯结构水解，迅速放冷至室温，再用硫酸滴定液 (0.05mol/L ）滴定剩余的碱，并将滴定的结果用空白试验校正。含量计算 ASA 的标示量百分含量＝ 式中： V0 为空白试验消耗硫酸量（ ml ）； V 为剩余滴定时消耗硫酸量（ ml ）； M 为硫酸滴定液的浓度（ mol/L ）；W 为供试品片粉量（ g ）；为平均片重（ g ）。

试剂及仪器• 试剂： 1. 中性乙醇（对酚酞指示液显中

性）• 2. 氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ）• 3. 硫酸滴定液（ 0.05mol/L ）• 4. 酚酞指示液• 5. 甲基红 - 溴甲酚绿混合指示液• 6. 基准邻苯二甲酸氢钾• 7. 基准无水碳酸钠

• 试样制备： 1. 氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ）• 配制：取氢氧化钠适量，加水振摇使溶解成饱和溶液，冷

却后，置聚乙烯塑料瓶中，静置数日，澄清后备用。取澄清的氢氧化钠饱和溶液 5.6mL ，加新沸过的冷水使成 1000mL ，摇匀。

• 标定：取在 105℃ 干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约 0.6g ，精密称定，加新沸过的冷水 50mL ，振摇，使其尽量溶解，加酚酞指示液 2 滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每1mL 氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ）相当于 20.42mg 的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。

• 贮藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有 2 孔，孔内各插入玻璃管 1 支， 1 管与钠石灰管相连， 1 管供吸出本液使用。

• 2. 硫酸滴定液（ 0.05mol/L ）• 配制：取硫酸 3mL ，缓缓注入适量水中，冷却至

室温，加水稀释至 1000mL ，摇匀。• 标定：取在 270~300℃ 干燥至恒重的基准无水碳

酸钠约 0.15g ，精密称定，加水 50mL 使溶解，加甲基红 - 溴甲酚绿混合指示液 10 滴，用本液滴定至溶液由绿色转变为紫红色时，煮沸 2 分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每 1mL 硫酸滴定液（ 0.05mol/L ）相当于 5.30mg 的无水碳酸钠。根据本液的消耗量与无水碳酸钠的取用量，算出本液的浓度。

• 3. 酚酞指示液• 取酚酞 1g ，加乙醇 100mL 使溶解。• 3.5 甲基红 - 溴甲酚绿混合指示液• 取 0.1% 甲基红的乙醇溶液 20mL ，加 0.2% 溴甲酚绿的

乙醇溶液 30mL ，摇匀。• 操作步骤： 取供试品 10 片，精密称定，研细，精密称取

适量（约相当于阿司匹林 0.3g ），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性） 20mL ，振摇使阿司匹林溶解后，加酚酞指示液 3 滴，滴加氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ） 40mL ，置水浴上加热 15 分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液 (0.05mol/L) 滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每 1mL 氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ）相当于 18.02mg 的 C9H8O4 。

阿司匹林片的注意事项• 1 ）交叉过敏反应。对本品过敏时也可能对另一种非甾体抗炎药过敏。但非绝对，必须警惕交叉过敏的可能性。

• （ 2 ）对诊断的干扰：①长期每日用量超过 2.4g 时，硫酸铜尿糖试验可出现假阳性，葡萄糖酶尿糖试验可出现假阴性；②可干扰尿酮体试验；③当血药浓度超过 130?g∕ml 时，用比色法测定血尿酸可得假性高值，但用尿酸酶法则不受影响；④用荧光法测定尿 5-羟吲哚醋酸（ 5-HIAA ）时可受本品干扰；⑤尿香草基杏仁酸（ VMA ）的测定，由于所用方法不同，结果可高可低；⑥由于本品抑制血小板聚集，可使出血时间延长。剂量小到 40mg/ 日也会影响血小板功能，但是临床上尚未见小剂量 ( 日 )引起出血的报道；⑦肝功能试验，当血药浓度 >250?g/ml 时，丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶及血清碱性磷酸酶可有异常改变，剂量减小时可恢复正常。⑧大剂量应用，尤其是血药浓度 >300?g/ml 时凝血酶原时间可延长；⑨每天用量超过 5g 时血清胆固醇可降低；⑩由于本品作用于肾小管，使钾排泄增多，可导致血钾降低； ?大剂量应用本品时，用放射免疫法测定血清甲状腺素（ T4 ）及三碘甲腺原氨酸（ T3 ）可得较低结果； ? 由于本品与酚磺酞在肾小管竞争性排泄，而使酚磺酞排泄减少（即 PSP排泄试验）。

• （ 3 ）下列情况应慎用：①有哮喘及其他过敏性反应时：②葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶缺陷者（本品偶见引起溶血性贫血）；③痛风（本品可影响排尿酸药的作用，小剂量时可能引起尿酸滞留）；④肝功能减退时可加重肝脏毒性反应，加重出血倾向，肝功能不全和肝硬变患者易出现肾脏不良反应；⑤心功能不全或高血压。大量用药时可能引起心力衰竭或肺水肿；⑥肾功不全时有加重肾脏毒性的危险；⑦血小板减少者。

• （ 4 ）长期大量用药时应定期检查红细胞压积、肝功能及血清水杨酸含量。

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