Кризис воспроизводимости (и/или согласованности)

результатов в биомедицине, его истоки и пути преодоления

Никита Николаевич Хромов-Борисов

Кафедра физики, математики и информатики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

8-952-204-89-49 (Теле2); 8-921-449-29-05 (МегаФон)

Nikita.KhromovBorisov@gmail.com

http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov

1

• Доклад на

• Двадцать четвёртой годичной конференции

• Санкт-Петербургского союза ученых

• 5-6 апреля 2014 года

2

Вместо эпиграфа: Политики обсуждают глобальное потепление (Берлин)

3

4

Плохая воспроизводимотсь результатов экспериментов и

наблюдений – бич современной биомедицины

5

Из истории эпидемиологических исследований: факторы риска для возникновения рака (Jenks S., Nancy Volkers N. Razors and refrigerators and reindeer — Oh My! //J. Natl. Cancer Inst., 1992. – Vol. 84. – No. 24. – P.1863)

• Электробритвы • Холодильники • Флуоресцентные

светильники • ЛЭП – линии

электропередач • Аллергия • Содержание певчих птиц

• Хот-доги • Разведение северных

оленей • Профессия – официант • Высокий рост • Малый рост • И, конечно, мобильные

телефоны!

6

Обширный перечень зачастую курьезных медицинских заблуждений о разнообразных факторах риска, оказавшихся несостоятельными, приведен в работе: Buchanan A.V., Weiss K.M., Fullerton S.M. Dissecting complex disease: the quest for the Philosopher’s Stone? International Journal of Epidemiology 2006. – Vol. 35. – P. 562–571.

Перечень спорных невоспроизводимых результатов

• Гормонозаместительная терапия и заболевания сердца

• Гормонозаместительная терапия и рак

• Стресс и язва желудка

• Ежегодные физические обследования и предотвращение болезней

• Нарушения поведения и их причины

• Маммография и предупреждение рака

• Самообследование молочных желез и предупреждение рака

• Эхинацея и простуда

• Витамин С и простуда

• Детский аспирин и предупреждение болезней

• Поваренная соль и гипертензия

• Потребление жира и заболевания сердца

• Пищевой кальций и прочность костей

• Ожирение и болезни

• Пищевые волокна и колоректальный рак

• Пищевая пирамида и рекомендуемые суточные нормы потребления

• Холестерин и сердечнососудистые заболевания

• Гомоцистеин и сердечнососудистые заболевания

• Воспаления и сердечнососудистые заболевания

• Оливковое масло и рак молочной железы

7

Перечень спорных невоспроизводимых результатов (продолжение)

• Беспокойство и ожирение

• Солнце и рак

• Ртуть и аутизм

• Родовспоможение и шизофрения

• Материнская забота и шизофрения

• Что-то еще и шизофрения

• Красное вино (но не белое и не виноградный сок) и заболевания сердца

• Сифилис и гены

• Материнская забота и аутизим

• Грудное вскармливание и астма

• Искусственное вскармливание и астма

• Бог знает, что и астма

• Силовые трансформаторы и лейкемия

• Атомные электростанции и лейкемия

• Мобильные телефоны и опухоли мозга

• Витаминные антиоксиданты и рак или старение

• Организация медицинского обеспечения и удешевление медицинский услуг

• Организация медицинского обеспечения и оздоровления населения

• Гены – и вы можете сами назвать, что еще!

8

Мифы об AB0

• Классическим примером неподтвержденных связей с различными состояниями человека может служить система группы крови AB0.

• Сообщались самые невероятные явления.

• Якобы у субъектов с А более тяжелое похмелье;

• у субъектов с 0 более здоровые зубы;

• военные с 0 слабохарактерны, а с B более импульсивны;

• субъекты с B более склонны к преступлениям; между AB0 и пищеварением – сильная связь: для каждой группы своя диета; аллель 0 якобы более древняя и поэтому ее носители – охотники и плотоядны, а аллель A моложе и поэтому ее носители – фермеры и вегетарианцы;

• у субъектов с А2 более высокий IQ;

• люди с группой В чаще испражняются.

• Все эти связи не воспроизводятся и практически забыты.

9

• Статистически «доказанными» до сих пор остаются лишь связи между группами крови AB0 и злокачественными новообразованиями, тромбозами, пептическими язвами, кровотечениями, бактериальными и вирусными инфекциями.

• Увы, клинической (практической) ценности эти связи не имеют, поскольку такой показатель статистической связи как отношение шансов («оддов») (OR) для них не превышает значения OR = 1,5.

10

Словесная интерпретация (вербальная шкала) градаций для отношения шансов OR

OR Интерпретация силы статистической связи

1 – 1,5 Практически ничтожная

1,5 – 3,5 Очень слабая

3,5 – 9,0 Слабая

9,0 – 32 Умеренная

32 – 360 Сильная

> 360 Чрезвычайно сильная

11

По: Hopkins W.G. A Scale of Magnitudes for Effect Statistics http://www.sportsci.org/resource/stats/

Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических

тестов // Экологическая Генетика, 2013. – Т. 11. – С. 77-90.

• Наше теоретическое исследование показывает, что при OR < 2,2 маркер обладает заведомо низкой прогностической эффективностью во всех смыслах и при любых частотах встречаемости заболевания и маркера.

• Маркер может быть хорошим классификатором, если OR > 5,4, да и то при условии, что его популяционная частота достаточно высока (pM > 0,3).

• Не следует забывать, что указанным неравенствам должны удовлетворять нижние границы доверительного интервала для оцениваемого значения ORL.

• Ранее близкие значения критических уровней наблюдаемых эффектов в генетике предрасположенностей предлагались для относительных рисков (RR < 2 и RR > 5).

• Ioannidis J.A.P. Commentary: Grading the credibility of molecular evidence for complex diseases //International Journal of Epidemiology, 2006. Vol. 35. P. 572–577.

12

Begley C.G., Ellis L.M. Raise standards for preclinical cancer research // Nature, 2012. – Vol. 483. – P. 531-533.

• Гленн Бегли (C. Glenn Begley), бывший вице-президент известной биотехнологической компании Amgen, и его коллега Ли Эллис (Lee M. Ellis) недавно сообщили, что ученые этой компании не смогли подтвердить (воспроизвести) результаты 47 из 53 статей, которые казались очень плодотворными для запуска программ по производству новых лекарств.

13

• В одном исследовании, которое за короткий период цитировалось более 1900 раз, даже сами авторы впоследствии не смогли воспроизвести собственные результаты.

• Бегли и Эллис считают, что плохая воспроизводимость результатов становится системной проблемой современной науки.

14

Ioannidis J.P.A. Why most published research findings are false // PLoS Med., 2005. – Vol. 2. – No. 8. – Paper: e124.

Почему результаты большинства опубликованных исследований оказываются ложными?

15

Сэр Карл Раймунд Поп́пер (Karl Raimund Popper; 28.07.1902 — 17.09.1994) — австрийский и британский философ и социолог.

Один из самых влиятельных философов науки XX столетия

16

Золотое правило

• Возможность поставить эксперимент является главным критерием отличия научной теории от псевдонаучной (Поппер).

• Золотое правило экспериментальной науки:

• Многократно повторять эксперименты или наблюдения и изучать, насколько их результаты согласуются друг с другом, т.е. насколько они воспроизводятся.

17

• Воспроизводимость является Золотым стандартом науки.

• В идеале, результаты исследования заслуживают внимания, опубликования и цитирования, только после того как независимые исследователи подтвердят их, используя описанные авторами материалы и методы.

18

19

Научный метод • Ни один уважающий себя ученый не ограничится в своих

исследованиях одним-единственным экспериментом, хотя бы ради того, чтобы исключить неизбежные ошибки наблюдения, измерений, подсчетов и т. д.

• Законы Менделя стали законами только после того, как их справедливость была продемонстрирована для всех диплоидных организмов, размножающихся половым путем – от дрожжей до человека.

• Смешно было бы, если Мйкельсон и Морли провели бы всего лишь одно измерение скорости света и на основании такого этого единственного измерения утверждали бы, что скорость света постоянна (в пределах точности измерения, которую и оценить-то невозможно, если измерение одно).

19

Albert Abraham Michelson (19.12.1852 — 09.05.1931)

Edward Williams Morley (29.01.1839 — 24.02.1923)

20

Грегор Иоганн Мендель (Gregor Johann Mendel; 20.07.1822 — 06.01.1884)

Портрет 1884 года Памятник-бюст Г. Менделю в Колтушах. Фото 2011 г.

21

Мендель и его последователи

Автор Желтые Зеленые Pval BF01 95%-й ДИ

Mendel 6022 2001 0,90 82,0 0,740,750,76

Correns 2631 867 0,77 52,4 0,740,740,77

Tschermak 6580 2149 0,41 61,7 0,740,750,76

Hurst 1310 445 0,73 36,2 0,730,750,77

Bateson 11903 3903 0,37 78,1 0,7460,7530,760

Lock 6920 2372 0,24 44,4 0,7360,7450,753

White 1647 543 0,82 42,2 0,730,750,77

Darbishire 115811 38396 0,36 238,1 0,7490,7510,753

22

23

Культ одиночного изолированного исследования

• Чрезмерное «увлечение» анализом одиночных наборов данных пронизывает почти всю биомедицинскую литературу и является серьезной болезнью статистического образования.

• Конечно же, не всегда возможно собрать больше данных, и некоторые научные эксперименты столь дорогостоящи, что правомочно извлекать из данных как только возможно больше информации.

• Однако, во многих других ситуациях можно и нужно собирать как можно больше данных, и это представляется благоразумным.

• Наука не дается малой кровью.

23

Вавилонское столпотворение в статистике

• Статистики говорят на разных языках и зачастую не слышат и/или не понимают друг друга.

• Существуют две основные идеологии статистических рассуждений:

• Частотническая (Фреквентисткая) и

• Бейзовская (Бейзианская).

• В частотнической идеологии выделяются две основные идеологии:

• Фишера и

• Неймана-Пирсона

• Пользователи их редко различают, и отсюда проистекают серьезные недоразумения.

24

Вавилонское столпотворение

25

Синдром статистической снисходительности и доверчивости

или значение и назначение P-значения

26

• Процедура проверки значимости нулевой гипотезы, основанная на значении Pval, – квинтэссенция традиционной (ортодоксальной) статистической практики

• и одновременно – ее величайшее недоразумение и заблуждение.

27

28

Что же такое значение P

• Значение P есть условная вероятность, а именно:

• Вероятность получить наблюдаемое абсолютное значение

• t’obs = |tobs| статистики критерия T* и все остальные значения, еще более отклоняющиеся от значения 0, ожидаемого ПРИ УСЛОВИИ, что верна нулевая гипотеза H0:

• Pval = Pr(T* ≥ t’obs|H0).

• Значение Pval принято интерпретировать как свидетельство против нулевой гипотезы.

28

• Основная логика использования наблюдаемого значения величины Pval состоит в том, что если оно малó, то считается, что малоправдоподобно получить имеющиеся данные при условии, что справедлива нулевая гипотеза.

• Как следствие делается вывод, что в таком случае малоправдоподобна и сама нулевая гипотеза.

• Это считается достаточным аргументом для того, чтобы отклонить Н0 и принять альтернативную гипотезу Н1.

29

n1 = 5, n2 = 7, df = 10, t = 1,5 P = 0,16 – различие статистически незначимо

30

n1 = 5, n2 = 7, df = 10, t = 3,0 P = 0,013 – различие статистически значимо

на уровне значимости α = 0,05, но не 0,01

31

Статистическая снисходительность

• Преодоление порогового (критического) уровня Pval < 0,05 всего лишь в одной выборке часто считается достаточным для вывода о статистической значимости наблюдаемого различия (или любого иного эффекта).

• В последнем случае в отечественных научных публикациях часто употребляется даже более сильное утверждение: «различие достоверно» («эффект достоверен»).

32

Не «достоверный», но всего лишь «статистически значимый»

• В статистике надо стараться избегать слова «достоверность», ибо в русском языке оно означает подлинный, несомненно верный, не вызывающий сомнения.

• В теории вероятностей достоверное событие – событие с вероятностью, равной 1.

• Всестороннее обсуждение этого вопроса см. в:

• Зорин Н.А. О неправильном употреблении термина «достоверность» в российских научных психиатрических и общемедицинских статьях. 2000. http://www.biometrica.tomsk.ru/let1.htm

33

Выбор порога для значения Pval,

и можно ли его обосновать?

34

Андрей Николаевич Колмогоров

12 (25) апреля 1903 – 20 октября 1987

• Пророк в своем отечестве

35

Колмогоров, статья «Вероятность» в отечественных энциклопедиях

http://www.encyclopediaofmath.org/index.php/Probability

• В статистике рекомендованный уровень значимости варьирует от 0,05 – для предварительных ориентировочных экспериментов до 0,001 – для важных окончательных выводов, но достижимая надежность вероятностных выводов часто бывает гораздо более высокой.

• Так, принципиальные выводы в статистической физике основываются на пренебрежении вероятностями менее 10−10.

• БСЭ, 1969-1978. http://bse.chemport.ru/veroyatnost.shtml;

• БРЭ

• Вероятность и математическая статистика. Энциклопедия. — М.: Изд-во «Большая Российская Энциклопедия», 1999. – c. 97, 874.

36

37

«Фильтруйте базар»: Sterne J.A.C., Davey Smith G. Sifting the evidence – what’s wrong with

significance tests? // BMJ, 2001. – Vol. 322. – P. 227-231.

• Значение Pval близкое к 0,05 не является сильным свидетельством против нулевой гипотезы.

• Сильными свидетельствами против Н0 следует признавать значения Pval < 0,001.

• В публикациях надо представлять точные значения Pval без соотнесения их с какими-либо пороговыми (критическими) значениями (типа Pval < 0,05).

37

38

Традиционная интерпретация значений Pval (и их «звездность» по шкале Michelin)

38

Значение Pval Статистическая значимость Шкала Мишлена

> 0,05 Незначимо

0,05 – 0,01 Умеренно значимо *

0,01 – 0,001 Значимо **

0,001 – 0,0001 Высоко значимо ***

< 0,0001 Очень высоко значимо ****

4-х звездочное критическое (пороговое) значение 0,0001 добавлено относительно недавно Мотульским: http://www.graphpad.com/guides/prism/6/statistics/index.htm?interpreting_a_small_p_value_from_an_unpaired_t_test.htm

39

[0,05; 0,01] – «серая зона» Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н.

Биометрия, Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. – 264 с.

• Выбор уровня значимости определяется важностью биологических выводов, которые должен сделать экспериментатор.

• В настоящее время многие биометрики склоняются к следующему правилу:

• а) если Pval > 0,05, то принимается нулевая гипотеза;

• б) если Pval < 0,01, то нулевая гипотеза отклоняется и принимается конкурирующая;

• в) если 0,01 < Pval < 0,05, то результат считается неопределенным.

39

Привычка свыше нам дана

• Многие исследователи (авторы) имеют дурную привычку обращать внимание исключительно на значение Pval,

• игнорируя клиническую (практическую) ценность (важность) полученных ими данных.

40

Положительные эмоции

• Когда они получают малые значения Pval, которые указывают на статистически значимое различие, например, между новым и стандартным способами лечения,

• они дико радуются, ликуют, танцуют на улицах, с шумом открывают бутылки с шампанским и публикуют свои результаты в журналах класса «А» с высоким импакт-фактором.

41

Отрицательные эмоции

• Когда же они получают большие

значения Pval,

• то они рвут на себе волосы, посыпают голову пеплом, срывают с себя одежды, стенают и рыдают и публикуют свои результаты в малоавторитетных журналах класса «С».

42

43

Акт интеллектуальной смелости

• Когда P-значение очень мало, мы берем на себя смелость отклонить нулевую гипотезу (и принять альтернативную).

• Всякий раз, принимая решение отклонить или принять нулевую гипотезу, мы совершаем акт интеллектуальной смелости.

• И этот акт является внестатистическим.

43

44

Наираспространеннейший соблазн

• Квинтэссенцию традиционных (частотнических) заключений при проверке статистических гипотез принято интерпретировать так:

• чем меньше P-значение, тем весомее доводы против нулевой гипотезы H0, которые предоставляют нам имеющиеся данные; тем больше у нас оснований сомневаться в H0.

• Отсюда невольно (и вроде бы естественно) возникает соблазн интерпретировать P-значение как вероятность нулевой гипотезы.

44

45

Распространенное заблуждение

• P-значение не есть вероятность нулевой гипотезы !

• Поскольку P-значение вычисляется

при условии,

• что справедлива нулевая гипотеза H0:

• Pval = Pr{T ≥ tнабл.|H0},

• то оно никак не может быть вероятностью нулевой гипотезы:

• P{t|H0} ≠ P{H0|t}

45

P(L|D) ≠ P(D|L)

• Если у субъекта смертельная неизлечимая болезнь, допустим, прионная губчатая энцефалопатия Болезнь Кройтцфельдта-Якоба (D), то вероятность летального исхода (L) очень велика, практически 100%:

• P(L|D) = 100%

• Но если перед нами труп, то вероятность того, что причиной смерти является именно эта болезнь очень мала:

• P(D|L) = 10-6 = 0,0001%

46

Заблуждения относительно интерпретации значения Pval

• Подробнее о том, чем не является значение Pval, см. энциклопедическую статью:

• http://en.wikipedia.org/wiki/P-value

• и недавнюю работу С. Гудмана, в которой перечислена «грязная дюжина» ошибочных интерпрертаций значения Pval:

• Goodman S. A dirty dozen: Twelve P-value misconceptions // Semin. Hematol., 2008. - Vol. 45. – P. 135-140.

47

48

Визуализация результатов проверки статистических гипотез

с помощью доверительных интервалов (ДИ) для размера

эффекта

ДИ наряду со значением Pval или вместо него

48

49

Использование доверительных интервалов (ДИ) для проверки нулевых гипотез

• Для проверки нулевой гипотезы о равенстве двух средних:

• H0: μ1 = μ2

• или, что то же самое:

• δ0 = μ1 - μ2 = 0

следует построить ДИ для разности средних δ = μ1 - μ2.

• Тогда, если вычисленный 100(1 – α)%-й ДИ не накрывает постулируемое этой гипотезой значение δ0 = 0, то отличие оцениваемой эти интервалом неизвестной нам разности δunkn от δ0 = 0 можно признать статистически значимым на уровне значимости α, который выбирается

исследователем заранее.

ДИ и статистическая значимость

Неизвестное, оцениваемое данным интервалом значение δunkn статистически не отличается от ожидаемого.

Неизвестное, оцениваемое данным интервалом значение δunkn статистически значимо меньше ожидаемого на уровне значимости α.

Неизвестное, оцениваемое данным интервалом значение δunkn статистически значимо превышает ожидаемое на уровне значимости α.

Ожидаемое значение δ 100(1 – α)%-й ДИ для неизвестного значения δunkn:

50

51

Гармонизация статистических доказательств и предсказаний

51

Международные рекомендации

• Редакции многих зарубежных биомедицинских журналов при подготовке к публикации научных статей рекомендуют авторам руководствоваться «Рекомендациями по проведению, представлению, редактированию и публикации научной работы в медицинских журналах».

• Эти рекомендации разрабатывает Международный комитет редакторов медицинских журналов (International Committee of Medical Journal Editors – ICMJE).

• Они регулярно пересматриваются, и последнее обновление датировано декабрем 2013 г.:

• http://www.icmje.org/index.html

• На русский наиболее удачно переведена редакция 2005 г.:

• http://www.mediasphera.ru/mjmp/2005/5/10.pdf

52

Международные рекомендации, раздел «Статистика»

• Описывайте статистические методы настолько детально, чтобы осведомленный читатель, имеющий доступ к исходным данным, мог судить об их пригодности для данного исследования и проверить сообщаемые результаты.

• Когда только возможно, подвергайте полученные данные количественной оценке и представляйте их с соответствующими показателями ошибок измерения и неопределенности (например, с доверительными интервалами).

• Избегайте полагаться исключительно на статистическую проверку гипотез, например, на значения P, которые не в состоянии предоставлять важную информацию о размере эффекта и точности оценок.

• К этому следует добавить анализ мощности, предсказательные вероятности и предсказательные интервалы.

53

Francis Galton, 1901

• "I have begun to think that no one ought to publish biometric results, without lodging a well-arranged and well-bound copy of his data in some place where it should be accessible, under reasonable restrictions, to those who desire to verify his work.”

• «Я начинаю думать, что никто не должен публиковать биометрические результаты без представления хорошо организованной и хорошо переплетенной копии своих данных в некотором месте, где она будет доступна (при разумных ограничениях) тому, кто пожелает проверить его работу».

• Френсис Гальтон

54

Информативность показателей ТГТ - Теста Генерации Тромбина

54 больных ИБС и 40 человек без клинических проявлений ИБС (данные Г.А. Березовской)

55

dC – стандартизированный размер эффекта по Коуэну, Pval – значение Р, BF01 - бейзов фактор для сравнения «оддов» (шансов за/против) в пользу альтернативной гипотезы H1 против нулевой гипотезы H0, ДИ – доверительные интервалы, ПИ – предсказательные интервалы.

56

Случайная величина P* и ее значения Pval

• P-значение есть наблюдаемое значение (реализация) соответствующей случайной величины

• Всякий раз мы наблюдаем одно из ее возможных значений.

• Когда H0 верна, то Pval имеет непрерывное равномерное распределение на отрезке

• [0; 1].

• Его более строгое название: стандартное равномерное распределение

P~

56

57

• Отсюда следует, что, строго говоря, на основе всего лишь одного изолированного исследования нельзя делать определенные выводы.

• Любое научное исследование должно повторяться многократно, и должна исследоваться воспроизводимость результатов.

57

Воспроизводимость доверительных интервалов и значений Pval Cumming, G. (2008). Replication and p intervals: p values predict the future only vaguely,

but confidence intervals do much better // Perspectives on Psychological Science, 2008. – Vol. 3. – No. 4. – P. 286-300. Программа ESCI PPS p intervals http://www.latrobe.edu.au/psy/esci/

лишь в 12 из 25 пар случайных независимых выборок отличия от μdiff = 0 статистически значимы на уровне α = 0,05, но в одной из них оцениваемое μdiff статистически значимо

меньше μdiff = 10

mdiff

.001

.074

.798

.818

.006

.096

.011

.125

.905

.082

.020

.006

.127

.011

.025

.001

.001

.012

.001

.280

.620

.330

.076

.086

.109

***< ?

** ? *

? *

**

* *

***< ***<

* ***<

? ?

H0

27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51

-20 -10 0 10 20 30 40

Su

cce

ssiv

e e

xp

erim

en

ts

Difference in verbal ability

58

80%-е ДИ для значений Pval Cumming G. Replication and p intervals: p values predict the future only

vaguely, but confidence intervals do much better // Perspectives on Psychological Science, 2008. – Vol. 3. – No. 4. – P. 186-300.

Pobs 80%-й интервал для Pval

при повторениях

0,05 От 8·10-5 до 0,44

0,01 От 6·10-6 до 0,22

0,001 От 2·10-7 до 0,07

59

60

«Цена» значений P

Значение P

Верхняя граница 80%-го

интервала для Pval

Нижняя граница для вероятности

нулевой гипотезы P(H0)

Верхняя граница для вероятности

воспроизведения Рrepr

0,05 0,44 > 30% < 50%

0,01 0,22 > 10% < 73%

0,001 0,07 > 2% < 90%

Для наглядности значения в таблице округлены до первой значащей цифры. Sellke T., Bayarri M.J., Berger J.O. Calibration of p values for testing precise null hypotheses. The American Statistician, Vol. 55, No. 1. (2001), pp. 62-71. Goodman S.N. A comment on replication, p-values and evidence // Statistics in Medicine, 1992. – Vol. 11. – P. 875-879.

60

«Гибкие» значения Pval

• Таким образом, явно не следует слепо применять инструментарий процедур проверки значимости нулевой гипотезы и основывать свои выводы исключительно на получаемых значениях Pval.

• Осмысленные выводы должны основываться на разумном взвешивании значений Pval и на использовании дополнительной информации о других не менее важных показателях, таких как мощность, размер эффекта, количество наблюдений, о результатах предшествующих работ, предсказаниях действующей теории и т.п.

61

Прямая выгода

• Надо перестать судорожно цепляться за уровень значимости α = 0,05 (да и за α = 0,01 тоже) и некритично объявлять случаи его преодоления (Pval < 0,05) статистически значимыми (и тем более «достоверными») событиями.

• Если мы сконцентрируемся на преодолении уровня α = 0,001, т.е. будем считать статистически значимыми Pval < 0,001, то в итоге сможем сэкономить массу времени и средств и реже выявлять ложные неподтверждающиеся эффекты.

62

Диалог

• - Надо забыть о P < 0,05

(точнее о 0,001 < P < 0,05).

• - Тогда надо закрыть всю нашу науку.

• - Да, такую науку надо закрывать.

63

Значение и назначение P-значения

64

Повторение – мать познания

65

Суета сует

• В статистических руководствах и в научных статьях преобладает «культ изолированного исследования».

• Часто считается, что если получен «статистически значимый» результат, то это исключает необходимость повторить исследование.

• Повторность часто рассматривается как нечто суетное и никчемное.

66

Излечися сам

• Единственный способ излечиться от синдрома статистической снисходительности и доверчивости

• – это многократно повторять эксперименты и изучать воспроизводимость наблюдаемых эффектов, которые при Pval < 0,05 слишком часто могут оказаться ложными.

67

Джон Уайлдер Тьюки (John Wilder Tukey, 16.04.1915 — 26.07.2000)

• Исследования должны быть как минимум двухэтапными.

• Первый этап – разведочное (пилотное) исследование.

• Второй этап – проверочное (порождающее гипотезы) исследование.

• Оно планируется на основе результатов разведочного исследования.

68

69

Гармонизация статистических доказательств и предсказаний

69

70

Статистическая значимость и размер эффекта

• Эффект (различие, связь, корреляция, риск, польза, ассоциация и т. п.) может быть статистически значимым, но его практическая (например, клиническая) ценность может оказаться ничтожной.

• «Статистически значимый» не означает «значительный», «практически важный», «ценный».

• Эффекты могут быть реальными, неслучайными, но практически пренебрежимо малыми.

70

71

Размер эффекта

• Вопрос о клинической (практической) ценности (важности) наблюдаемого

• Размера Эффекта

• является ключевым при интерпретации результатов биомедицинских исследований, таких как диагностические исследования, клинические испытания и т.п.

• Размер эффекта можно выражать в реальных единицах, а можно сделать его безразмерным – Стандартизированным.

71

72

Стандартизированный размер эффекта по Коуэну (Cohen) dC

pooleds

MMd 21

C

72

73

Интерпретация стандартизированного размера эффекта dC http://www.sportsci.org/resource/stats/

Размер эффекта, dC Градация эффекта

0 – 0,2 Ничтожный

0,2 – 0,5 Малый

0,5 – 1,0 Умеренный

1,0 – 2,0 Большой

2,0 – 4,0 Очень большой

4,0 - Исключительно большой

73

Бейзовская статистика: Альтернатива частотнической проверке значимости нулевой

гипотезы

74

75

Бейзов фактор, BF

• Бейзов фактор BF принципиально отличается от значения Рval.

• Бейзов фактор не является вероятностью сам по себе, а является отношением вероятностей, и он может варьироваться от нуля до бесконечности:

• BF01 = P(Dobs|H0) / P(Dobs|H1)

• BF10 = P(Dobs|H1) / P(Dobs|H0)

• Это означает, что с помощью бейзова фактора проводится не однобокая проверка значимости лишь нулевой гипотезы, а сравниваются вероятности получить наблюдаемые данные при обеих гипотезах.

• Однако для этого надо иметь более полное представление об альтернативной гипотезе.

Интерпретация убедительности Бейзовых факторов, BF10 и BF01

BF01 Свидетельство в пользу гипотезы Н0

против гипотезы Н1

>100 Убедительное

30 – 100 Очень сильное

10 – 30 Сильное

3 – 10 Умеренное (слабое)

1 – 3 Пренебрежимо малое

BF10 Свидетельство в пользу гипотезы Н1

против гипотезы Н0

76

Джон Арбетнот (Арбатнот) - John Arbuthnot 29.04.1667 – 27.02.1735

77

Количество крещенных в Лондоне за 82 года

Год М Д Год М Д

1629 5218 > 4683 1650 2890 > 2722

1630 4858 > 4457 3231 > 2840

4422 > 4102 3220 > 2908

4994 > 4590 3196 > 2959

5158 > 4839 3441 > 3179

5035 > 4820 3655 > 3349

5106 > 4928 3668 > 3382

4917 > 4605 3396 > 3289

4703 > 4457 3157 > 3013

5359 > 4952 3209 > 2781

5366 > 4784 1660 3724 > 3247

1640 5518 > 5332 4748 > 4107

5470 > 5200 5216 > 4803

5460 > 4910 5411 > 4881

4793 > 4617 6041 > 5881

4107 > 3997 5114 > 4858

4047 > 3919 4678 > 4319

3768 > 3395 5616 > 5322

3796 > 3536 6073 > 5560

3363 > 3181 1669 6506 > 5829

1649 3079 > 2746

Год М Д Год М Д

1670 6278 > 5719 1691 7662 > 7392

6449 > 6061 7602 > 7316

6443 > 6120 7676 > 7483

6073 > 5822 6985 > 6647

6113 > 5738 7263 > 6713

6058 > 5717 7632 > 7229

6552 > 5847 8062 > 7767

6423 > 6203 8426 > 7626

6568 > 6033 7911 > 7452

6247 > 6041 1700 7578 > 7061

1680 6548 > 6299 8102 > 7514

6822 > 6533 8031 > 7656

6909 > 6744 7765 > 7683

7577 > 7158 6113 > 5738

7575 > 7127 8366 > 7779

7484 > 7246 7952 > 7417

7575 > 7119 8379 > 7687

7737 > 7214 8239 > 7623

7487 > 7101 7840 > 7380

7604 > 7167 1710 7640 > 7288

1690 7909 > 7302

• Всего 484 382 > 454 041

• Общая сумма 938 423

78

Сравнение частотнических и бейзовских результатов

• Проверка однородности (независимости) данных Арбетнота:

• Pval ≈ 10-8

• BF01 = 8·10117

• C точки зрения частотнического подхода данные Арбетнота статистически высоко значимо неоднородны.

• С точки зрения бейзовского подхода вывод диаметрально противоположный:

• в 8·10117 раз более правдоподобно получить эти данные при условии их однородности (H0) , чем при условии их неоднородности (H1) .

• Или:

• апостериорные шансы (одды) в пользу нулевой гипотезы против альтернативной в 8·10117 выше их апостериорных шансов (оддов).

79

80

Статистические предсказания и воспроизводимость

80

Определение угла наклона вертлужного компонента

81

Короб с усами. Сравнение групп операций с направителем и без него (И.И. Шубняков и др.). Программа Instat+

http://www.reading.ac.uk/ssc/n/n_instat.htm

82

n1 = 390; n2 = 300, t = 3,56; Pval = 0,00083; ES = 0,351,532,72; dC = 0,110,260,40

Программа Bayes Factor Calculator http://pcl.missouri.edu/bayesfactor

• BF01 = 0,065

• BF10 = 1/BF01 = 15,3

• Примерно в 15 раз более правдоподобно получить наблюдаемое различие при условии, что верна альтернативная гипотеза H1, чем при условии, что справедлива нулевая гипотеза H0

• Такое свидетельство в пользу H1 против H0 можно интерпретировать как сильное.

83

Информативность показателей ТГТ - Теста Генерации Тромбина

54 больных ИБС и 40 человек без клинических проявлений ИБС (данные Г.А. Березовской)

84

dC – стандартизированный размер эффекта по Коуэну, Pval – значение Р, BF01 - бейзов фактор для сравнения «оддов» (шансов за/против) в пользу альтернативной гипотезы H1 против нулевой гипотезы H0, ДИ – доверительные интервалы, ПИ – предсказательные интервалы.

• Бейзовский и частотнический (ортодоксальный, классический) подходы носят взаимодополнительный (комплементарный) характер и совместно обеспечивают значительно лучшее понимание статистических проблем, чем каждый из них в отдельности (Линдли).

• Правильная оценка положения дел в статистической науке может быть получена только в результате сопоставления классического и бейзовского подходов к разнообразным статистическим проблемам, выяснения того, что делает каждый из подходов и насколько хорошо он это делает (Анскомб).

85

86

Lesaffre E., Lawson A. Bayesian

Biostatistics. Bayesian

Biostatistics. 2012. Wiley. 534 p.

Broemeling L.D. Bayesian

Biostatistics and Diagnostic

Medicine. 2007. CRC Press, 216 p.

87

Kruschke J. Doing Bayesian Data Analysis. 2010. Academic Press, 672 p.

88

Downey A.B. Think Bayes: Bayesian

Statistics Made Simple. Version 1.0.1,

2012. Green Tea Press: Needham,

Massachusetts, 195 p.

Albert J. Bayesian Computation

with R. Series: Use R! 2nd ed.

2009, Springer, 299 p.

Что делать

• 1. Не знаю как, но надо добиться, чтобы биостатистика входила в Образовательные стандарты (ФГОС) для медвузов.

• 2. Надо организовывать курсы по подготовке специалистов по биостатистике.

• 3. Хорошо бы организовать издание двух журналов:

• «Статистическое образование» и

• «Журнал научных дискуссий и критики».

89

Что же делать

• 4. Надо настоятельно рекомендовать редакторам биомедицинских журналов ввести требования к описанию статистики в Инструкции для авторов.

• 5. Надо обязать рецензентов перепроверять результаты статистического анализа в статьях, представляемых к публикации.

• 6. Надо обязать авторов передавать исходные данные в электронные архивы журналов, либо предоставлять их по запросу.

90

• Один из самых обычных и ведущих к самым большим бедствиям соблазнов есть соблазн словами: «Все так делают». Л.Н.Толстой

91

Михаил Ефимович Лобашев (11.11.1907 – 04.01.1971)

• Можете заниматься в науке чем угодно, только не забывайте о последствиях и об ответственности.

92

Литература http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov

• Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н. Биометрия, Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. – 264 с.

• Хромов-Борисов Н.Н. Биометрические аспекты популяционнной генетики. Новые генетические механизмы и их роль в генетико-популяционных процессах. Список рекомендуемой литературы. / Л.З. Кайданов, Генетика популяций, Высшая школа, М., 1996, с. 251-308.

• Хромов-Борисов Н.Н. Синдром статистической снисходительности или значение и назначение P-значения // 16.02.2011 г.

• http://tele-conf.ru/aktualnyie-problemyi-tehnologicheskih-izyiskaniy/

93

• Хромов-Борисов Н.Н. Современное общедоступное программное обеспечение статистического анализа в молекулярной медицине и генетике. Мастер-класс // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование». 26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ. 2013. – С. 298-307.

• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Воспроизводимость и предсказательная ценность результатов в генетике предрасположенностей // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование». 26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ. 2013. – С. 307-314.

94

• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Эволюционная медицинская геномика // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование». 26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ, 2013. – С. 315-324.

• Обеснюк В.Ф., Хромов-Борисов Н.Н. Интервальные оценки показателей сравнительного медико-биологического исследования // Актуальные проблемы современной науки, 2013. – Т. 2. – № 1. – С. 154-156.

• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов. Экол. генетика, 2013. – Т. 11. – С. 77-90.

95

• Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др. Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. – 20 с.

• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Статистические аспекты генетики предрасположенностей // Иммунофизиология: Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва, 1-3 Октября, 2012. – C. 305-314.

• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Генетика предрасположенностей – разбитые мечты и утраченные грёзы // Иммунофизиология: Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва, 1-3 Октября, 2012. – C. 315-323.

96

• Сельков С.А., Королева Л.И., Тишков А.В., Аникин В.Б., Хромов-Борисов Н.Н. Применение современных статистических методов для оценки взаимосвязи интерферонового статуса здорового новорожденного и его матери // Инфекция и иммунитет, 2012. – Т. 1. – № 4. – С. 331–340.

• Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др. Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. - 20 с.

• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов // Экол. генетика, 2013. – Т. 11. – С. 77-90.

97

Компьютерная программа:

• Хромов-Борисов Н.Н., Тишков А.В., Комашня А.В., Марченкова Ф.Ю., Семенова Е.М.

• Статистический анализ клинических исследований: таблица 2х2. Версия 1.0.

• Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2012616821 31 июля 2012 г.

98

Спасибо за внимание! Слайды доступны для всех

Никита Николаевич Хромов-Борисов Кафедра физики, математики и информатики ПСПбГМУ им.

акад. И.П. Павлова

Nikita.KhromovBorisov@gmail.com

8-952-204-89-49 (Теле2); 8-921-449-29-05 (Мегафон)

http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov

99