HIPERGLUCEMIA POR ESTRÉS EN PACIENTE CRÍTICO

OBJETIVOS

• DEFINICIÓN E IMPORTANCIA

• CAUSAS Y CONSECUENCIAS

• REPASO DE LOS PRINCIPALES ESTUDIOS

• EVIDENCIA Y RECOMENDACIÓN ACTUAL

• Es la elevación de glucosa en la sangre (126 mg/dl en ayuno o superior a 200 mg/dl medido en cualquier momento) en presencia de enfermedad aguda y sin antecedentes de DM.

• Es frecuente en pacientes críticos.

• Se ha demostrado que es un factor de riesgo asociado a una mayor morbi-mortalidad.

• A partir de 2001 el control de la glucosa en sangre se convirtió en un objetivo terapéutico importante después de que el estudio Leuven mostrara una disminución de la mortalidad en pacientes con control estricto de la glucosa.

• La literatura actual muestra resultados contradictorios sobre los efectos de un control más intensivo de la glucosa en comparación con el control de la glucosa convencional en pacientes críticos.

HIPERGLUCEMIA POR ESTRES

Hormonas contrarreguladoras de la insulina:

- Cortisol- Glucagón- Catecolaminas- H. del crecimiento

Respuesta Inflamatoria sistémica:

Aumento de mediadores dela inflamación

Fármacos:

- Glucocorticoides- Catecolaminas

Dextrosa iv:

- Nutrición parenteral- ATB

- Gluconeogénesis hepática- Glucogenolisis hepática

- Resistencia periférica a la acción de la insulina por inhibición del trasportador GLUT 4

HIPERGLUCEMIA

Liberación de insulina por disfunción de las células B

FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA HIPERGLUCEMIA

CONSECUENCIAS DE LA HIPERGLUCEMIA

CIRCULACIÓN Y ELECTROLITOS:

- Deplección volumen- Hipoperfusión

- Pérdida de electrolitos- Alteración eq. Ac-base

EFECTOS CELULARES

- Daño mitocondrial- Disfunción inmune

- Disfunción endotelial

EFECTOS MOLECULARES

- Daño oxidativo- Inhibición complemento

- Glicosilación de proteinas

ALTERACIÓN EN LOS TEJIDOS

- CICATRIZACIÓN LENTA DE LAS HERIDAS- NEUROMIOPATÍA

- INFECCIÓN SEPSIS

EVIDENCIA SOBRE LAS COMPLICACIONES

Es un predictor PRONÓSTICO que actúa como marcador de

MORBIMORTALIDAD durante la enfermedad crítica.

Existe evidencia creciente que asocia el GRADO de hiperglucemia

y la DURACIÓN de ésta al pronóstico de la enfermedad crítica.

EVIDENCIA SEGÚN PATOLOGÍA DE BASE

PACIENTESPOLITRAUMATIZADOS

COMPLICACIONES INFECCIOSAS ESTANCIA EN UCI Y HOSPITALARIA

MORTALIDAD

Van den Berghe G.How does blood glucosecontrol with insulin save lives in

intensive care?J J clin invest. 2004.Ellger B, Debaveye Y,VanhorebeekI.Survival

benefits of intensive insulin therapy in critical illness:Diabetes.2006

PACIENTESCON IAM

INSUFICIENCIA CARDIACASHOCK CARDIOGENICO

MORTALIDAD HOSPITALARIA

PACIENTES CON ACVA

RECUPERACION FUNCIONAL

MORTALIDAD

PACIENTES CON TCE

MAL CONTROL HEMODINAMICA INTRACRANEALMAL PRONOSTICO FUNCIONAL

ESTANCIA HOSPITALARIAMORTALIDAD

Devos P,Chiolero R,Van den Berghe G,Preiser JC.Glucose, insulin and myocardial ischemia.Curr Opin

Clin Nutr Metab Care. 2006

Rovilas A,Kotsou S.The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury. Neurosurgery.2000

Oddo M, Schmidt JM, Mayer S.Glucose control after severe brain

injury. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008

REPASO DE LOS ESTUDIOS MÁS IMPORTANTES EN LOS ULTIMOS 10 AÑOS

• Antes de 2001, en ausencia de evidencia de que el control estricto de la glucosa pudiera influir en el riesgo de enfermedad o de muerte, se prestó poca atención a su control.

• Sin embargo en los últimos 10 años a raíz de los múltiples estudios publicados ha sido uno de los aspectos más estudiados y controvertidos en medicina intensiva con dos principales cuestiones a resolver:

- Niveles óptimos de glucemia

- Pauta insulínica más adecuada para su manejo

1) Van den Berghe et all ( 2001)

• Se comparó el control estricto de la glucemia (80-110 mg/dl) frente al convencional (180-200 mg/dl) en 1.548 pacientes QUIRÚRGICOS críticos:

• Resultados:

• Críticas:

• Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359-67.

El control estricto se asoció a:

Reducción de la mortalidad del 43% (del 8% al 4,6% p 0,04) siendo este beneficio más notable en los pacientes que requerían estancia en UCI superior a 5 días.

Reducción de la incidencia de bacteriemia del 46%

Reducción de IRA con necesidad de HF del 41%

Reducción de polineuropatía del paciente crítico del 44%

Reducción de necesidad de trasfusión de CH del 50%.

La incidencia de hipoglucemia grave (glucemia < 40 mg/dl) fue 5 veces mayor en el grupo de tratamiento intensivo (5,2 vs. 0,85%) y, en particular, en pacientes que no sobrevivieron a la enfermedad crítica.

La administración de una importante carga de glucosa parenteral (8–12 g/h, 200–300 g/día)el día uno de ingreso en la UCI es una práctica inhabitual, que no está indicada y que perse es capaz de agravar la hiperglucemia.

La mortalidad en el grupo de control fue alta en relación a la de otroscentros de cirugía cardíaca.

2) Krinsley et al (2004)

• Se revisaron los datos retrospectivos de 1.826 pacientes críticos médicos y quirúrgicos con implantación de un protocolo de control estricto (glucemia <140 mg/dl) en la mitad de ellos.

• Resultados:

• Krinsley JS.Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc. 2004;79:992–1000.

29,3% de la mortalidad hospitalaria

10,8% estancia en UCI

75% IRA

18,7% trasfusiones sanguíneas

3) Van den Berghe (estudio Leuven 2) 2006

• Estudio prospectivo, aleatorio y controlado de 1200 pacientes en UCI MÉDICA con el protocolo de tratamiento del estudio Leuven 1.

• Resultados de la terapia intensiva:

• Greet Van den Berghe, M.D., Ph.D., Alexander Wilmer Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU.N Engl J Med 2006; 354:449-461

No redujo significativamente la mortalidad hospitalaria en el total de pacientes (n 1200) (40% en el grupo de tratamiento convencional vs 37,3% en el grupo de tratamiento intensivo, P = 0.33).

Pero sí lo hizo en el subgrupo de pacientes con estancia en UCI prolongada 3 o más días (n = 767; p = 0,02)

Si que redujo significativamente la incidencia de IRA, tiempo de ventilación mecánica y tiempo de estancia en UCI.

• Estudio más importante sobre control de la hiperglucemia en UCI.• En 42 hospitales de Australia, Nueva Zelanda y Norteamérica, que

incluyó a 6.104 pacientes adultos, médicos y quirúrgicos.

• Aleatorizados en 2 grupos:

• Resultados:

• The NICE-SUGAR Study Investigators.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N

Engl J Med 2009;360:1283-97.

EVIDENCIA RECIENTE QUE SE CONTRAPONE:4) NICESUGAR 2009

El efecto no difirió entre los pacientes médicos y quirúrgicos. Tampoco hubo Diferencias en cuanto a estancia en UCI, VM ni IRA. El

1. Tratamiento intensivo: glucemia entre 81 y 108 mg/dl2. Tratamiento convencional: glucemia por debajo de 180 mg/dl

La mortalidad fue mayor en el grupo de tratamiento intensivo (27,5% frente a 24,9%; OR 1,14; IC 95% 1,02-1,28; NNT para provocar una muerte: 38; p = 0,02 ).

Los pacientes que recibieron tratamiento intensivo tuvieron más episodios de hipoglucemia grave (glucemia < 40 mg/dl): 6,8% frente a 0,5% (P < 0,001)

5) GluControl 2009• Se trata de un estudio europeo prospectivo multicéntrico controlado,

que compara una estrategia de control intensivo de la glucemia (80-110 mg/dL) con otra de control “convencional” (140-180 mg/dL) en una población heterogénea de pacientes críticos.

• Se precisaba reclutar hasta 1.750 pacientes por grupo, pero el estudio fue interrumpido prematuramente debido a la alta tasa de violaciones del protocolo.

• Finalmente fueron incluidos 1078 pacientes.

• Resultados:

La incidencia de hipoglucemia grave fue significativamente mayor en el grupo intensivo (8,7% frente a 2,7%; p < 0,001).

No se encontraron diferencias en términos de mortalidad en

UCI (17% frente a 15%, NS), ni tampoco de mortalidad hospitalaria.

Preiser JC, Devos P, Ruiz-Santana, et al. A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: The GluControl study. Intensive CareMed.2009

6) TREGGIARI ET AL 2008

• Realizado en UCI médico y quirúrgica (alta proporcion de politraumatizados). Se incluyeron 10.456 pacientes en un período de 4 años y se compararon los resultados obtenidos durante 3 fases: Fase I (sin protocolo); fase II (objetivo lograr una glucemia entre 80 y 130 mg/dL); y fase III (objetivo lograr una glucemia entre 80 y 110 mg/dL.

• Resultados:

• Treggiari M, Karir V, Yanez D, Weiss N, Daniel S, Deem S. Intensive insulin therapy and mortality in critically ill patients. Crit Care 2008; 12: R29

Los pacientes incluidos en la fase III presentaban una mayor mortalidad hospitalaria que los incluidos en la fase I (OR 1.15,IC 95% de 0.98, 1.35)

La incidencia de hipoglucemia fue 4 veces superior en los pacientes incluidos en la fase III con respecto los incluidos en la I (OR 1.47, IC 95% 1.11- 1.93).

7) ARABI ET AL 2008

• Ensayo cínico controlado y aleatorizado realizado en una UCI polivalente. Se incluyeron 523 pacientes (excluyendo diabéticos tipo 1 entre otros).

• Se aleatorizaron en 2 grupos de tto: PC (protocolo convencional 180-200 mg/dl), o PI (protocolo intensivo 80-110 mg/dl).

• Resultados: NO SE ENCONTRARON DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS EN:

• SI HUBO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS EN:

• Arabi Y, Dabbagh D, Tamiz HN, et al. Intensive versus conventional insulin therapy: A randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients. Crit Care Med 2008

Mortalidad (17,1% PC frente a 13,5% PI; p = 0,3), Estancia en UCI Duración de ventilación mecánica Necesidad de depuración extrarrenal Número de transfusiones Tasa de infecciones nosocomiales.

El riesgo de hipoglucemia fue superior en el grupo PI respecto al control (23% frente a 3% p< 0.001; tasa de 6,8/100 días de tratamiento frente a 0,4/100 días de tratamiento).

8) Metaanálisis CMAJ 2009

• Metaanálisis que incluye 26 ensayos ( incluido NICESUGAR) con un total de 13 567 pacientes.

• Resultados:

Griesdale DEG, De Souza RJ, Van Dam RM, Heyland DK, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: Ameta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ.2009;180:821–7

La terapia con insulina intensiva no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad global.

En UCI médica el tratamiento intensivo con insulina no es capaz de disminuir la mortalidad (RR:1,00;IC95%: 0,78–1,28).

En una UCI quirúrgica el tratamiento intensivo podría ser de utilidad (RR:0,63;IC95%: 0,44–0,91).

La terapia intensiva de insulina aumentó significativamente el riesgo de hipoglucemia RR 6,0 (IC del 95% 4,5 a 8,0).

Av Diabetol. 2006; 22(3): 216-222

METAANÁLISIS CHEST 2010• Revisión de 7 estudios controlados y aleatorizados que estudiaron

el impacto del control glucémico estricto que incluyen a 11.425 pacientes.

• Resultados del control glucémico estricto:

Marik PE, Preiser JC. Toward understanding tight glycemic control in the ICU: a systematic review and metaanalysis. Chest 2010;137:544-51.

El control glucémico estricto no redujo la mortalidad a los 28 días (odds ratio [OR] 0,95, IC 95%, 0.87 a 1.05), ni la incidencia de infecciones ni de necesidad de tecnicas renales de depuración.

La incidencia de hipoglucemia fue significativamente mayor en los pacientes asignados al azar para el control glucémico estricto (OR 7.7, IC 95%, 6,0-9,9, p <.001 )

Cuando fueron excluidos del metaanálisis los dos estudios de Leuven (Van den Berghe) la mortalidad fue menor en los pacientes de control (OR 0.90, IC 95%, 0,81-0,99, p = 0,04)

EN RESUMEN

• La evidencia proporcionada sugiere que la TERAPIA INTENSIIVA de insulina, en comparación con la terapia estándar:

NO ofrece un beneficio de la supervivencia general

puede aumentar la mortalidad como apuntan algunos de los últimos estudios

se asocia con una mayor incidencia de la HIPOGLUCEMIA

• Otros posibles beneficios de la terapia intensiva (por ejemplo, la función renal, duración de VM y estancia en UCI u en hospital) observados en ambos estudios Leuven (Van den Berghe) no han sido demostrados en los ensayos posteriores.

ACTUALES RECOMENDACIONES de la American Diabetes Association y de la American Association of Endocrinologists:

• Iniciar la infusión de insulina cuando la glucemia sea 180 mg/dl; el nivel optimo de glucemia debe ser de 140–180 mg/dl;

• La insulina intravenosa en perfusión continua es el método de elección para controlar la glucemia;

• Es necesaria la realización e implementación de protocolos de control de la glucemia en cada UCI;

• La monitorización de la glucemia es esencial para minimizar el riesgo de hipoglucemia y optimizar el perfil glucémico.

.

De acuerdo con la evidencia actual el rangoóptimo de glucemia en pacientes críticos debería ser de 140-180 mg/dl.

CONCLUSIONES

La hiperglucemia de estrés y su control en el paciente crítico continua siendo un tema controvertido de la medicina intensiva y que requiere de más estudios.

De acuerdo con el estado actual del conocimiento es posible establecer las siguientes conclusiones:

1. La hiperglucemia es un PREDICTOR

PRONÓSTICO que actúa como un marcador de morbimortalidad durante la enfermedad crítica.

2. La infusión de insulina es el método de elección para control de la glucemia.

3. La infusión de insulina debería iniciarse cuando la glucemia sea superior a 180 mg/dl; la vía intravenosa es de elección en el paciente crítico.

4. El nivel optimo de glucemia recomendado es de 140–180 mg/dl, en tanto que valores más estrechos (80– 110 mg/dl) pueden ser aconsejados en pacientes quirúrgicos, en particular en post-operados cardiacos.

5. En todo caso es necesario evitar la variabilidad de la glucemia puesto que se ha demostrado que ésta se comporta como un predictor independiente de mortalidad en la enfermedad crítica.

6. Es necesaria la realización e implantación de PROTOCOLOS de control en cada UCI, y es esencial la monitorización de la glucemia con el objetivo de minimizar el riesgo de hipoglucemia y optimizar el perfil glucémico.

7. La hipoglucemia (glucemia < 40 mg/dl) es un predictor independiente de mortalidad. Su tratamiento debe evitar la administración excesiva de glucosa parenteral.

8. Se recomienda que el soporte nutricional se realice gradualmente y preferentemente por vía enteral y evitar la infusión de cantidades elevadas de dextrosa por vía intravenosa.